Н.М. Чихладзе

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии РКНПК, Москва

В статье приводится обзор клинико-фармакологических свойств небиволола, относящегося к группе кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Обсуждаются клинические исследования, показавшие эффективность препарата у пациентов при артериальной гипертензии, в т.ч. с сопутствующей стенокардией и хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: небиволол, артериальная гипертензия, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность.

Сведения об авторе:

Чихладзе Н.М. – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Отдел гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» Минздрава России, Москва

Nebivolol – third generation beta-blocker – for the treatment of arterial hypertension

N.M. Chikhladze

Systemic Hypertension Dep., Institute for Clinical Cardiology of RCSPC, Moscow

The paper reviews clinical pharmacology of nebivolol – beta-blocker of 3d generation. Clinical trials that showed effectiveness of nebivolol in patients with hypertension, including those with co-existing angina pectoris or chronic heart failure have been discussed.

Keywords: nebivolol, hypertension, angina pectoris, chronic heart failure.

===

Бета-адреноблокаторы (ББ) входят в состав основных пяти классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ). ББ – неоднородная по своим фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов, которые различаются по липофильности, наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего, мембраностабилизирующего и антиагрегантного эффектов.

В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению ББ у больных АГ, что было связано с наличием у многих ББ ряда побочных эффектов, ухудшающих переносимость этих препаратов [1].

Кроме того, были представлены результаты мета-анализов, свидетельствующих о том, что ББ уступают другим антигипертензивным препаратам в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В предпринятом в 2006 г. мета-анализе приведены данные, согласно которым ББ менее эффективны в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с некоторыми другими классами препаратов. Они были менее эффективны по сравнению с антагонистами кальция (АК), но не с диуретиками и блокаторами ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) по прогнозу общих смертельных исходов и частоты сердечно-сосудистых осложнений. Менее эффективны по сравнению с АК и блокаторами РААС по предотвращению нарушений мозгового кровообращения и проявляли такую же эффективность как АК, блокаторы РААС и диуретики в отношении ишемической болезни сердца [2]. Важно подчеркнуть, что в анализируемых исследованиях применялись разные ББ, отличающиеся по своим фармакологическим свойствам, достаточно часто использовался атенолол. В дальнейших публикациях высказывалось сомнение по поводу возможности распространения выводов по одному препарату (в частности по атенололу) на группу в целом, тем более такую гетерогенную как ББ. [3, 4]. В дальнейшем в другом мета-анализе было показано, что терапия ББ также эффективна как и терапия другими основными классами антигипертензивных препаратов по предотвращению коронарных осложнений и особенно эффективна в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с хронической сердечной недостаточностью [5].

Эффективность ББ в значительной мере определяется выраженностью селективности к b1-рецепторам и наличием дополнительных вазодилатирущих способностей.

Степень b1- селективности (кардиоселективности) ББ имеет важное клиническое значение: чем более она выражена, тем незначительнее влияние ББ на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2-адренорецепторами (вазодилатация, бронходилатация). b1-селективные ББ в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидного спектра крови, чем неселективные ББ.

Наиболее выраженная b1-селективность у ББ третьего поколения небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Небиволол – наиболее селективный из имеющихся в настоящее время ББ: его селективность к b1-адренорецепторам в 321 раз выше в сопоставлении с b2-адренорецепторами [6]. При экспериментальном исследовании индекса b1-селективности ряда ББ установлено, что у небиволола этот показатель составил 1:360, у целипролола – 1:72, у метопролола – 1:25–20 и у атенолола 1:15–35 [7].

За последние годы был создан ряд высокоселективных ББ третьего поколения с наличием дополнительных вазодилатирующих свойств, которые были опосредованы через различные механизмы действия.

Небиволол является высокоселективным липофильным ББ, без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), с наличием очень важных дополнительных свойств – а именно – сосудорасширяющим действием, которое связано с влиянием на систему L-аргинин-оксид азота в эндотелии сосудов. Показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелиальных клеток [8]. В активации небивололом системы L-аргинин-оксид азота участвуют несколько механизмов: через стимуляцию b2- или b3-адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов и через взаимодействие с процессами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [9,10].

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров D и L с разным механизмом действия: D-небиволол обеспечивает высокую b1-селективность и длительность действия ББ, а влиянием L-небиволола на синтез и высвобождение NO обуславливается сосудорасширяющее действие препарата.

Небиволол воздействует на NO путем опосредуемой эндотелием экспрессии NO, а также путем влияния на оксидативный стресс, что ведет к снижению деградации NO. Дисфункция эндотелия играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии и развития сосудистых осложнений. В клинической практике способность небиволола улучшать функцию эндотелия создает предпосылки для обеспечения дополнительного эффекта вазопротекции.

Двойной механизм действия небиволола продемонстрирован в исследовании Tzemos и соавт. при сопоставлении эффектов небиволола и атенолола у больных АГ [11]. При равной степени снижения АД на фоне лечения обоими препаратами, терапия небивололом сопровождалась эффектом стимуляции эндотелиального NO и вазодилатацией, тогда как при терапии атенололом подобного действия не было выявлено. В другом исследовании у больных АГ изучалась способность небиволола функционировать в качестве антиоксиданта и воздействовать на маркеры оксидативного стресса, которые исследовались исходно и через 4 недели лечения небивололом (5 мг в день) или атенололом (100 мг в день) [12]. Параметры оксидативного стресса достоверно снижались в группе небиволола по сравнению с группой атенолола. Продемонстрирована способность небиволола, благодаря коррекции образования NO, тормозить агрегацию тромбоцитов [13], пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [14] и повышать чувствительность клеток к инсулину [15]. Эти свойства небиволола не связаны с его b-блокирующим действием и отличают его от других представителей этого класса препаратов.

В ряде клинических исследований показана способность небиволола эффективно контролировать АД на протяжении суток. При приеме 1 раз в день небиволол равномерно снижает АД на протяжении суток, не изменяя физиологического суточного ритма АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [16,17]. Среднее значение отношения остаточного – конечного эффекта (через 24 часа приема препарата 1 раз в сутки) к наибольшему эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата) для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут составило 84–89% [18]. Эти показания означают, что через 24 ч после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности.

Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола оценивалась у больных АГ 1-й и 2-й степени при сопоставлении с плацебо, с другими ББ, а также с препаратами из других основных классов антигипертензивных препаратов.

У больных с мягкой АГ небиволол в дозе 5мг 1 раз в сутки приводил к нормализации АД уже в течение первого месяца монотерапии, а у больных с умеренной АГ – через 8 недель монотерапии [19]. При нарушении суточного ритма АД прием небиволола приводил к улучшению его показателей.

Антигипертензивная эффективность небиволола в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами у больных с мягкой и умеренной АГ продемонстрирована в ряде исследований [20, 21].

В отличие от ББ первого и второго поколения, терапия небивололом не только достоверно снижала уровень систолического и диастолического АД, но приводила также к снижению в крови уровней холестерина, триглицеридов и глюкозы [22].

Представлены результаты сравнительного анализа эффективности терапии небивололом и другими ББ у больных АГ. В этих исследованиях показано, что при сопоставимом с другими ББ антигипертензивном эффекте, небиволол, в силу особенностей своей гемодинамики, оказывает дополнительное благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Так, в двойном слепом исследовании у больных с нелеченой АГ небиволол (5 мг/сут) и атенолол (100 мг/сут) достоверно снижали АД. Вместе с тем, только небиволол, помимо снижения АД, статистически достоверно уменьшал ЧСС, периферическое сосудистое сопротивление и повышал ударный объем, приводя к небольшому увеличению сердечного выброса, тогда как на фоне терапии атенололом сердечный выброс уменьшался, а периферическое сосудистое сопротивление нарастало [23].

Сопоставление антигипертензивной эффективности небиволола и атенолола представлено в исследовании и других авторов, при этом отмечено отсутствие ортостатических колебаний АД при приеме небиволола [24].

В равной мере выраженный антигипертензивный эффект небиволола (5 мг) в сопоставлении с препаратами других классов (с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 10 мг, дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином (5–10 мг), блокатором АТ1 рецепторов лозартаном (50 мг) представлен в ряде исследований у больных с мягкой и умеренной АГ [16, 25, 26].

Определенный интерес вызывают исследования эффективности небиволола в зависимости от пола и возраста больных АГ. У 430 больных мягкой и умеренной АГ обоего пола на протяжении 6 недель проводилась терапия небивололом (5 мг 1 р/сутки), среднее снижение систолического и диастолического АД составило 22,3 и 22,6% соответственно. Существенных различий в выраженности антигипертензивного эффекта у мужчин и женщин не было выявлено [27].

Возрастные аспекты лечения больных АГ – предмет особого интереса и внимания. Возраст мужчин ≥55 лет и женщин ≥65 лет – фактор, определяющий прогноз сердечно-сосудистого риска [28]. С возрастом увеличивается распространенность АГ, и следовательно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У лиц пожилого возраста по сравнению с молодым в 3–4 раза выше риск развития последних. АГ в старших возрастных группах – ведущий фактор развития нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, коронарной патологии, хронической почечной недостаточности [29]. Учитывая, что дисфункция эндотелия – важный патогенетический механизм, приводящий к развитию АГ у пожилых, интерес представляет возможность применения небиволола, как препарата, обладающего NO-опосредованными вазодилатирующими свойствами, у этой категории больных. Mazza и соавт. представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования у 168 больных мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше [25]. В двух параллельных группах оценивали результаты лечения небивололом (2,5–5 мг/день) и амлодипином (5–10 мг/день). Через 12 недель лечения по степени снижения диастолического АД в положении сидя различий в обеих группах не было. Степень снижения систолического АД через 4 и 8 недель лечения была более выражена в группе амлодипина. В ортостазе существенных различий между группами не было, но систолическое АД в большей мере снижалось через 8 недель в группе лечения амлодипином.

Проведены исследования эффективности небиволола у категории больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний.

В рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставляли эффекты небиволола (5 мг/день) и другого кардиоселективного ББ – метопролола сукцината (50–100 мг/день), длительность лечения составляла 1 год [30]. Оба препарата достоверно уменьшали ЧСС и АД. Однако только в группе лечения небивололом наблюдалось снижение центрального систолического АД, центрального пульсового АД и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Установлена корреляционная зависимость между показателями изменения ТЗСЛЖ и величинами центрального систолического и пульсового АД.

Небиволол эффективен у больных ИБС, – антиангинальный и антиишемический эффект препарата представлен в ряде работ [31]. Ангиопротективная и кардиопротективная активность небиволола представлена и в других экспериментальных и клинических исследованиях [32, 33, 34].

Высокая кардиоселективность небиволола и наличие вазодилатирующей способности, связанной с модуляцией синтеза NO эндотелием и последующим снижением периферического сосудистого сопротивления, послужила основанием для анализа его влияния на клинические исходы у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – исследование SENIORS [35]. Это крупное международное (с участием 11 стран) рандомизированное двойное слепое исследование сравнения небиволола и плацебо у лиц пожилого возраста (n=2128, возраст ≥70 лет). В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом ХСН или документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ)≤35% в течение предшествующих 6 месяцев. Небиволол назначали в дозе 1,25–10 мг (средняя доза 7,7 мг) на фоне стандартной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Длительность наблюдения составила в среднем 21 месяц. Состав исследования включал 50% лиц в возрасте ≥75 лет, 37% женщин; у одной трети пациентов ФВ была более 35%. Первичная конечная точка – общая смертность или госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составила 31,1% в группе приема небиволола и 35,3% (р=0,039) в группе плацебо. Достоверного влияния возраста, пола или фракции выброса на конечные исходы не было выявлено. Отмечена хорошая переносимость и редкость возникновения побочных эффектов при приеме небиволола пожилыми пациентами. Это исследование впервые продемонстрировало благоприятное влияние небиволола на клинические исходы у наименее изученной категории пациентов старше 70 лет. Эта категория больных высокого риска заслуживает особого внимания, так как именно в старших возрастных группах значительно возрастает распространенность ХСН.

В связи с отсутствием убедительных сведений об эффективности ББ у пожилых больных с ХСН с сохраненной ФВ в рамках исследования SENIORS был предпринят более детальный анализ влияния небиволола на конечные исходы у пациентов со сниженной ФВ (≤35%) и сохраненной ФВ (>35%) [36].

В группе пациентов с сохраненной ФВ по сравнению с группой с нарушенной ФВ больше было лиц женского пола, имелся более низкий функциональный класс ХСН, чаще отмечалась АГ и реже – патология коронарных артерий. В результате исследования было установлено, что эффект небиволола на упомянутую первичную точку был сходным в обеих группах.

В исследовании SENIORS у четвертой части пациентов (в 26,1%) был выявлен сахарный диабет (СД). При детальном анализе конечных исходов установлено, что у пациентов с ХСН в возрасте 70 лет и старше наличие СД ассоциировалось с ухудшением прогноза. По влиянию на отдаленный прогноз небиволол был менее эффективен у пациентов с СД и ХСН, чем в группе ХСН без СД в возрасте ≥ 70 лет [37].

Возможность применения небиволола у больных сахарным диабетом требует особого внимания и отдельного рассмотрения.  АГ наблюдается у большинства больных СД 2 типа, эти пациенты составляют категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и цель их лечения не только достижение оптимального контроля АД, но и предотвращение развития тяжелых осложнений со стороны почек, сосудов и сердца. Длительное время применение ББ у больных СД было ограничено вследствие их неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен. Высокоселективные ББ третьего поколения, к числу которых относится небиволол, способны блокировать только b1-адренорецепторы и не проявлять антагонизма в отношении b2-адренорецепторов в поджелудочной железе, блокада этих рецепторов приводила ранее при использовании недостаточно селективных ББ к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. При изучении патогенеза АГ у больных СД установлена важная роль дисфункции эндотелия в нарушении тонуса сосудов и развитии последующих атеросклеротических сосудистых изменений и связанных с ними осложнений. Наличие у небиволола дополнительных уникальных вазодилатирующих свойств и его ангиопротективная активность обосновывают возможность применения препарата у больных АГ, имеющих СД. Кроме того, небиволол проявляет метаболическую нейтральность и не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмены. [38, 39].

Некоторые, недостаточно селективные ББ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития СД у предрасположенных к нему больных [40]. Поэтому не все препараты из класса ББ рекомендуется использовать для антигипертензивной терапии у больных с предрасположенностью к развитию СД.

Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность небиволола у больных СД 2 типа в средней дозе 5 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [39, 41]. Примечательно, что применение небиволола позволило адекватно контролировать АД даже в случаях рефрактерности к предшествующей антигипертензивной терапии [41]. Терапия небивололом улучшила профиль глюкозы, а также достоверно уменьшила уровень общего холестерина в крови. И пациентами, и врачами отмечена хорошая переносимость препарата, что повышало приверженность к лечению [41].

Небиволол, как сверхселективный b1-адреноблокатор, оказывает минимальное влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее селективными препаратами, и по этой причине значительно лучше переносится при длительном применении, что было продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [38, 42, 43]. Эти свойства небиволола расширяют возможности его применения, особенно у пожилых пациентов.

В старших возрастных группах нередко бывает трудно подобрать адекватную антигипертензивную терапию с учетом сопутствующей патологии, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

У больных АГ и ХОБЛ прием небиволола эффективно контролировал АГ, наблюдалось увеличение степени эндотелийзависимой вазодилатации и достоверное снижение систолического АД в легочной артерии [44].

В двойном слепом рандомизированном исследовании сопоставили эффективность небиволола и метопролола у больных АГ с перемежающейся хромотой [45]. В обеих группах отмечено в равной мере выраженное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов на протяжении всего периода лечения – 1 год. Увеличение дистанции ходьбы достоверно возрастало на 33,9% у больных, принимавших небиволол и только на 16,6% в группе сравнения.

Переносимость небиволола значительно лучше, чем других ББ. Такие наиболее частые побочные эффекты ББ как слабость, сонливость, брадикардия, одышка наблюдаются значительно реже у больных, получающих небиволол по сравнению с другими ББ, что объясняется как его высокой b1-селективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием.

Среди побочных эффектов многих ББ при длительном их применении отмечено негативное влияние на сексуальную функцию у мужчин. В отличие от других ББ, терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на эректильную функцию у больных АГ. Подобное преимущество небиволола вероятно связано с его вазодилатирующим эффектом, что способствует релаксации гладкомышечных элементов кавернозной ткани.

Хорошая переносимость небиволола способствует повышению приверженности к проводимой терапии, что было продемонстрировано в ретроспективном сравнительном анализе переносимости небиволола и других ББ (атенолола, метопролола, карведилола и некоторых других). Показано, что наибольшей приверженностью отличалась терапия небивололом [46].

Завершая обзор эффективности применения высокоселективного ББ небиволола при АГ, следует отметить, что этот препарат имеет ряд принципиальных отличий от других кардиоселективных ББ. Независимо от бета-блокирующей активности, уникальные свойства небиволола индуцировать синтез оксида азота в эндотелии сосудов, улучшать функцию эндотелия, делая его препаратом, способным оказывать вазопротективное действие, определяющее благоприятный прогноз сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ.

Небиволол в виде моно- или комбинированной терапии эффективно контролирует артериальное давления и может успешно применяться у больных АГ разного возраста с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных и сопутствующих заболеваний.

Особо следует отметить обоснованность применения небиволола в старших возрастных группах у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких. Антигипертензивная эффективность, хорошо изученный профиль безопасности, низкая частота возникновения побочных реакций и хорошая переносимость небиволола при длительном применении позволяет не только молодым, но и пациентам старше 50–60 лет избежать тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни.

Литература

1. Ubel P.A., Jepson C., Asch D.A. Misperceptions about beta-blockers and diuretics: a national survey of primary care physicians. J Gen Intern Med. 2003 Dec;18 (12): 977–83.
2. Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A., Mayosi B.M., Opie L.H. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2006 Nov; 24 (11): 2131–41.
3. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2005 Feb 19; 365 (9460): 656.
4. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Lyle P.A., Zhang Z., Edelman J.M. Atenolol as a comparator in outcome trials in hypertension: a correct choice in the past, but not for the future? Blood Press. 2007; 16 (1): 6–12.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
6. Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS. 2000; 21: 249–252.
7. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on β-1-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998; 2: 2–25.
8. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W.,  Johnson C. P-121: Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human myocardium. Am J Hypertens. 2005; 18 (S4): 51A–52A.
9. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc. Drug. Rev. 2004; 22: 3: 155–168.
10. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating bв1-blocker. J. Clin. Pharmacol. 2008: 478: 225–239.
11. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. Circulation. 2001; 104: 511–514.
12. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens. 2005; 23: 589–596.
13. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (6): 922–929.
14. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001 Feb l; 49 (2): 430–439.
15. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19 (8): 1429–1435.
16. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 813–819.
17. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового b-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). Кардиология. 2000; 9: 27–32.
18. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 139–144.
19. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.. Результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости небиволола у больных с артериальной гипертонией. Международный журнал медицинской практики. 2000; 7: 37–42.
20. Cleophas T.J., Grabowsky I., Niemeyer M.G. et al. Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension. Curr Ther Res. 2001; 62: 451–61.
21. Cleophas T.J., Agrawal R., Lichtenthal A. et al. Nationwide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients. Am J Ther. 2006; 13: 192–7.
22. Fallois J.V., Faulhaber H-D. Nebivolol, a third generation beta-blocker:the current treatment of arterial hypertension. Praxis. 2001; 90: 435–41.
23. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol. 2003; 92: 344–8.
24. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1998;12: 135–40.
25. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002; 11: 182–8.
26. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005; 18: 1060–6.
27. Despotović N., Matić-Cvetković D., Ivanović B. Prospective follow-up of nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Srp Arh Celok Lek. 2012 Jul-Aug; 140 (7–8): 425–30.
28. РМОАГ, ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М.: 2010.
29. Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation.J Clin Hypertens (Greenwich). 2002 Mar-Apr; 4 (2): 108–12: 119.
30. В.И.Маколкин. Небиволол – представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2000; 1: 69–71.
31. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
32. Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013 Jun; 14 (2): 146–55.
33. Radhika Soanker, M.U.R Naidu, Sree Bhushan Raju et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension.Indian J Pharmacol. 2012 May–Jun; 44 (3): 407–411.
34. Ca lar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci. 2011; 15 (12): 1359–68.
35. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS).Eur Heart J. 2005 Feb; 26 (3): 215–25.
36. van Veldhuisen D.J., Cohen–Solal A., Böhm M. D.et al. Beta-Blockade With Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients With Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;9: 2150–2158.
37. de Boer R.A., Doehner W., van der Horst I.C., et al. SENIORS Investigators Influence of diabetes mellitus and hyperglycemia on prognosis in patients > or =70 years old with heart failure and effects of nebivolol (data from the Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure [SENIORS]). Am J Cardiol. 2010 Jul 1;106 (1): 78–86.
38. Agabiti Rosey E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097–1107.
39. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig 2007; 27: 841–849.
40. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 905–912.
41. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
42. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. Europ. Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
43. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta-analysis. High Blood Press. 2002; 12 (1): 27–35.
44. Martiniuc C., Branishte T. The use of b-blocker Nebivolol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012; 116 (1): 218–21.
45. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. b-Blockers in patients with intermittent claudication and arterial hypertension: results from the nebivolol or metoprolol in arterial occlusive disease trial. Hypertension. 2011; 58 (2): 148–54.
46. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.