А.Б.Земляной, И.А.Юсупов, В.А.Кисляков
Астраханская государственная медицинская академия, Астрахань

Исследовано состояние цитокиновой системы на основе динамики уровня цитокинов: ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-a, ИНФ у пациентов с впервые возникшими и рецидивирующими гнойно-некротическими поражениями. Включение в комплексное хирургическое лечение препарата Полиоксидоний позволяет оказывает иммуномоделирующее влияние на цитокиновую систему, корригирует дисбаланс цитокинов.
Ключевые слова: синдром диабетической стопы, цитокиновая система, терапия, Полиоксидоний.

Cytokine system in purulo-necrotic and recurrent purulo-necrotic complications of diabetic foot syndrome: possibility of immunomodulation
A.B. Zemlyanoi, I.A. Yusupov, V.A. Kislyakov
Astrakhan State Medical Academy, Astrakhan

State of cytokine system according to dynamic of IL-1b, IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, TNF-α in diabetic patients with fist manifestation or recurrent purulo-necrotic complications was investigated. Use of Polyoxidonium® in complex surgical treatment was able to correct disbalance of cytokines.
Key words: diabetic foot syndrome, cytokine system, treatment, Polyoxidonium.

Сведения об авторах:
Земляной Александр Борисович – д.м.н., в.н.с. отделения гнойной хирургии Института хирургии им. А.В.Вишневского Росмедтехнологий, Москва.
Юсупов Ильдар Абдурахманович – д.м.н., профессор кафедры общей хирургии ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и Социального Развития
Кисляков Валерий Александрович – к.м.н., докторант кафедры общей хирургии ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и Социального Развития

Сахарный диабет (СД) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание. При возникновении гнойно-некротических поражений синдрома диабетической стопы (СДС) происходит воспалительная реакция, проявляющаяся в виде местной реакции, которая может привести и к системному ответу. В результате бактериального воздействия, под влиянием гуморальных факторов, происходит активация основных фагоцитирующих клеток – нейтрофилов (полиморфноядерных лейкоцитов), моноцитов (макрофагов) и тромбоцитов. Активированные клетки начинают вырабатывать медиаторы воспаления (цитокины), которые участвуют в регуляции сосудистого тонуса, процессе гемостаза, пролиферации клеток крови [1-3, 9, 12]. Атеросклероз сосудов у больных СД возникает на 8-10 лет раньше, чем в общей популяции. Поэтому воспалительная реакция происходит на фоне измененного метаболизма и нарушенного кровообращения [8, 13]. Механизм патогенеза СД сложен, но данные последних исследований большую роль отводят участию цитокинов [4, 5]. По биологическому действию цитокины условно разделяют на провоспалительные: регуляторы естественного иммунитета (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-a), которые участвуют в формировании воспалительной реакции, а также угнетающее действуют на продукцию инсулина b-клетками поджелудочной железы, и противовоспалительные: регуляторы воспалительной реакции, развивающиеся в результате специфического иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13;
INF-g), оказывающие защитное и антидиабетическое действие [22, 23]. Кроме того, есть цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (IL-2 и IL-4, трансформирующий фактор роста (TGF-бетта) и др.). Эти белки участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов. Ряд цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-a, эритропоэтин) могут оказывать влияние и дистантно, т. е. как обычные гормоны [10, 13, 15, 16, 20, 21]. Кроме того, одна и та же клетка может секретировать несколько разных цитокинов, и в то же время один и тот же цитокин может продуцироваться разными видами клеток [3, 14, 17, 18]. Поэтому информация о состоянии цитокиновой системы у пациентов с СДС интересна, с одной стороны, значение цитокинов в формировании сахарного диабета, с другой – в формировании воспалительного ответа [6, 7, 11, 19]. Совершенно не ясно состояние цитокиновой системы при рецидивах гнойно-некротических поражений у пациентов с СДС.
Учитывая отсутствие научно-исследовательских работ о состоянии цитокиновой системы у пациентов с гнойно-некротическими поражениями и рецидивами гнойно-некротических поражений СДС, было решено исследовать динамику уровня цитокинов. Нас заинтересовали корреляционные взаимодействия между провоспалительными цитокинами – интерлейкинами ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактором некроза опухолей – ФНО-a, а также гамма-интерфероном (ИФН-g) и противовоспалительными интерлейкинами ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови больных. По нашему мнению, вероятный дисбаланс цитокинов позволит прогнозировать течение гнойно-некротического процесса и определять тактику хирургического лечения. Кроме того, интерес представляет состояние цитокинового баланса у больных с рецидивами гнойно-некротических осложнений СДС. Управление цитокиновым балансом, в настоящее время, рассматривается в качестве нового направления иммунотерапевтических воздействий при лечении больных с гнойно-некротическими поражениями СДС.
Цель работы – изучить состояние цитокиновой системы путем исследования динамики уровня про- – противовоспалительных цитокинов: ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-a, ИНФ – у пациентов с впервые возникшими и рецидивирующими гнойно-некротическими поражениями СДС, необходимость и возможность иммунокоррекции.

Материал и методы
Концентрацию цитокинов в сыворотке крови определяли на иммунологическом комплексе Stat-Fax 2100 с помощью иммуноферментных тест-систем (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Математическую обработку полученных результатов проводили методами описательной и непараметрической статистики на персональном компьютере с использованием программы «Statistica 6.0». Для контроля использовали показатели нормы цитокинов производителя – референтные показатели нормы, полученные в результате обследования доноров в различных регионах РФ, полученные от производителя ООО «Цитокин», Санкт-Петербург (табл. 1).
Забор плазмы и исследование уровня цитокинов выполнялось в первые сутки до операции, затем на 3, 5, 7, 11-е сутки, 21-25-й день. Исследование выполнялось в три этапа и соответственно больные были разделены на три исследуемые группы.
Первый этап: исследование цитокиновой системы при первичных гнойно-некротических поражениях СДС для выявления вероятного дисбаланса. В первую группу вошли 40 пациентов (методом случайной выборки) с впервые возникшими гнойно-некротическими поражениями СДС, находившиеся на лечении в отделении гнойной хирургии в 2006-2007 гг. в возрасте от 48 до 60 лет. С нейропатической формой СДС – 15 человек (СД 1 типа – 1 больной, СД 2 типа – 14): 6 мужчин и 9 женщин и нейроишемической формой СДС – 25 пациентов (у всех СД 2 типа): 8 мужчин и 17 женщин. Характеристика выполненных операций в этой группе пациентов представлена в табл. 2.
В первой группе придерживались органосохраняюшей тактики. Количество операций больше, чем количество больных, так как в ряде случаев, у одного и того пациента выполнялись различные по объему операции. В основном производились ампутации на уровне стопы – 40%, на уровне пальцев – 30%,
некрэктомии – 17,5%, секвестрэктомии – до 50%. Высокие ампутации выполнялись как в первичном варианте, так и в результате безуспешности органосохраняющего подхода: на уровне бедра – 22,5% случаев, на уровне голени – 5%.
Результаты и обсуждение в первой группе
Динамика уровня цитокинов в первой группе представлена в табл. 3.
При анализе показателей уровней цитокинов выявлено включение цитокиновой системы с ростом как провоспалительных: ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a, так и противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-g.
ИЛ-1b: отмечаются колебания в пределах от 7,25±0,24 до 2,9±0,1 пг/мл, однако все изменения в пределах допустимой нормы. Считается, что ИЛ-1b одним из первых должен включаться при действии каких-либо патогенных факторов или при аутоиммунном ответе при СД 1 типа. Вероятно, при первичном гнойно-септическом поражении СДС нивелируется биологическая активность этого цитоки-
на – нет достаточной активности макрофагов, моноцитов, лимфоцитов, а также реакции со стороны эндотелия и снижена функциональная активность фибробластов.
ИЛ-2: отмечаются колебания в пределах от 6,97±0,13 до 1,09±0,48 пг/мл, что в 3-2 выше нормальных показателей и позволяет расценивать его активизацию, как включение иммунной системы, в частности лимфоцитов. Уровень цитокина снижается в послеоперационном периоде, но еще выше нормы при выписке, что позволяет расценивать снижение, как остаточную реакцию иммунной системы при клинической положительной динамике.
ИЛ-6: отмечаются колебания в пределах от 90,1±0,76 до 12,59±1,9 пг/мл. Высокий уровень цитокина в первые сутки, со снижением до нормы к 7-м суткам, указывает на высокую активность белков острой фазы со снижением после клинического купирования воспалительного процесса, а также опосредованную невыраженную реакцию эндотелиальной системы в гнойно-некротическом очаге.
ИЛ-8: отмечаются колебания в пределах от 129±0,13 до 579±0,11 пг/мл к 7-м суткам со снижением до 51,8±0,11 пг/мл, что указывает на наличие острого гнойно-некротического процесса и вероятность хронизации, так как при клиническом выздоровлении уровень цитокина сохраняется выше нормы.
ФНО-a: отмечаются колебания в пределах от 56±0,14 пг/мл к 5-м суткам и снижением до 2,2±0,52 пг/мл при выписке. Это показывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действие цитокина, вызванное активацией макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и эндотелиальных клеток, а также указывает на метаболические нарушения, связанные с гипергликемией.
ИЛ-4: отмечаются колебания в пределах от 235±0,13 пг/мл с ростом до 280±0,12 пг/мл к 5-м суткам и снижением до 45±0,2 пг/мл при выписке. Подобная динамика может объясняться ростом и активностью макрофагов, лимфоцитов, соответственно высоким уровнем провоспалительных цитокинов – при этом ИЛ-4 выполняет регулирующую функцию.
ИЛ-10: отмечаются колебания в пределах от 59,08±0,72 до 6,65±1,33 пг/мл. Является антагонистом противовоспалительных цитокинов и выполняет регулирующую функцию, снижение уровня при клиническом улучшении показывает на благоприятное течение процесса.
ИФН-g: отмечаются колебания в пределах от 105,1±0,14 пг/мл на третьи сутки со снижением уровня до 10,4±0,14 пг/мл при клиническом выздоровлении. Такая динамика может объясняться тем, что обладая широким спектром иммунномодулирующей активности ИФН-g регулирует и защищает активность фибробластов, устанавливая баланс активности с макрофагами и моноцитами.
Общая динамика уровня цитокинов представлена на рис. 1.
Причем в первые сутки отмечаются высокие уровни как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов, с незначительным подъемом к пятым суткам и снижением при клинически благоприятном течении. Высокий уровень ИЛ-8 указывает на включение в ответ на острое воспаление и вероятный переход процесса в хроническую форму.
Данный этап исследования позволил изучить состояние цитокиновой системы при первичных гнойно-некротических поражениях СДС.
Второй этап: исследование цитокиновой системы при рецидивах гнойно-некротических поражений.
Материал и методы второго этапа –
группа сравнения
Во вторую группу исследования вошли 35 пациентов (мужчины и женщины в возрасте от 45 до 74 лет) с рецидивами гнойно-некротических поражений СДС, находившихся в 2008-2009 гг. на лечении в отделении гнойной хирургии МУЗ ГКБ№3:
с нейропатической формой СДС – 15 человек: 5 мужчин и 10 женщин и нейроишемической формой СДС – 20 пациентов: 7 мужчин и 13 женщин. Характеристика выполненных операций в этой группе пациентов представлена в табл. 4.
Количество операций больше, чем число пациентов. Это объясняется тем, что у одного и того же пациента выполнялись органосохраняющие операции: некрэктомии – 20%, ампутации на уровне пальцев – 22,9%, ампутации на уровне стопы – 2,9%. Однако, когда органосохраняющая тактика была неэффективна или при первичном осмотре определялась бесперспективность сохранения стопы, выполнялись высокие ампутации – 65,7%.

Результаты и обсуждение во второй группе
Динамика состояния цитокиновой системы у этой группы пациентов представлена в табл. 5. Необходимо отметить, что выявляется рост уровня только ИЛ-8 до 182,7 пг/мл в 1-е сутки до операции с подъемом до 245,5 пг/мл к 5-му дню, со снижением до 60,9 пг/мл к 21-22-му дню. Считается, что активность и уровень ИЛ-8 обусловлены активностью ИЛ-1, ИЛ-3 и ФНО, а также влиянием бактериальных эндотоксинов грамотрицательных микрорганизмов. Кроме того, клетками-продуцентами ИЛ-8 являются моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы, фибробласты, кератиноциты, гепатоциты, клетки эндотелия, клетки эпителия, хондроциты.
ИЛ-8 как медиатор стимулирует хемотаксис нейтрофилов, субпопуляций Т-лимфоцитов и базофилов; активирует нейтрофилы к выбросу ферментов лизосом, «дыхательному взрыву» и дегрануляции; повышает сродство нейтрофилов к эндотелиальным клеткам; повышает сродство моноцитов к клеткам эндотелия.
Помимо этого, он обладает способностью вызывать появление в клетках эндотелия специфических рецепторов, которые реагируют с моноцитами и нейтрофилами, и останавливают эти клетки в капиллярах, расположенных в районе воспаления. Такой высокий уровень ИЛ-8 показывает то, что воспалительный процесс на стопе переходит в хроническую форму при положительной местной картине заболевания. Более наглядно динамика уровня цитокинов представлена на рис. 2. В то же время регистрировались колебания уровней цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-a, ИНФ-g, но в пределах нормы. Местно же, в 2 случаях, отмечались варианты гнойно-некротических поражений с захватом не только двух анатомических областей стопы, но и с распространением процесса до границы верхней и средней трети голени и в 3 случаях – гангрена дистальных отделов стопы.
В результате перехода гетерогенного процесса при СДС в хроническую форму и вторичного иммунодефицита у больных с рецидивами гнойно-некротических поражений неадекватно включается система цитокиновой регуляции воспалительного ответа, что приводит к дефициту факторов роста, замедлению заживления. Вероятно, данную ситуацию можно расценивать как слабый пролиферативный ответ. Соответственно нарушается функциональное состояние мононуклеарных фагоцитов, тромбоцитов, макрофагов, фибробластов, кератоцитов, эндотелиоцитов и других клеток. Такой нескоординированный клеточный ответ определяет риск «вялого» течения как местного процесса с медленным рассасыванием инфильтрата, формированием некрозов.

Материал и методы третьего этапа – исследуемая группа
Учитывая, полученные данные по состоянию цитокиновой системы у пациентов с рецидивами гнойно-некротических поражений СДС, было решено исследовать иммунотропное действие препарата Полиоксидоний. В группу исследования вошли 35 человек. С нейропатической формой СДС – 16 человек: 4 мужчины и 12 женщин и нейроишемической формой СДС – 19 пациентов: 6 мужчин и 13 женщин, в возрасте от 50 до 75 лет. В анамнезе были неоднократные рецидивы (от 2 до 4 раз) гнойно-некротических осложнений. Длительность сахарного диабета от 3 до 20 лет. Алгоритм оперативного и консервативного лечения был направлен на сохранение опорной функции стопы или снижения уровня ампутации. Для исследования иммуномоделирующего действия препарата в комплексном лечении Полиоксидоний применялся с первых суток госпитализации до операции по 6 мг №10 по схеме: внутривенно через день №3 и затем внутримышечно через день №7. Забор плазмы и исследование уровня цитокинов выполнялись в первые сутки – после операции, затем на 3, 5, 7, 11-е сутки, 21-25-й день.

Результаты и обсуждение в третьей группе
Характеристика оперативного лечения представлена в табл. 6.
Увеличилось количество операций, позволяющих сохранить стопу: некрэктомий – 42,9%, секвестрэктомий до 31,3%, ампутаций на уровне пальцев – 28,6%, ампутаций на уровне стопы – 34,3%. Причем количество высоких ампутаций составило: на уровне бедра – 54,3%, на уровне голени – 2,9%. При сравнении со второй группой число высоких ампутаций снизилось на 8,5%.
Кроме того, выявился иммумодулирующий эффект Полиоксидония, проявляющийся в индуцированнии как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Уровень цитокинов у пациентов исследуемой группы представлен в табл. 7.
ИЛ-1b: отмечался высокий уровень цитокина в первые сутки после операции до 64,59±3,3 пг/мл с ростом до 95,27±2,2 к пятым суткам и снижением до нормы – 20±1,8 пг/мл ко дню выписки. Источником ИЛ-1b у являются моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эндотелий, гладкомышечные клетки, фибробласты, кератиноциты, Т- и В-лимфоциты. Вместе с другими цитокинами ИЛ-1b способствует пролиферации В- и Т-клеток; увеличивает экспрессию рецепторов к IL-2; активирует клетки эндотелия; вызывает острофазовый ответ.
ИЛ-2: отмечался уровень цитокина выше нормы в первые сутки после операции до 1,2±0,3 пг/мл, с ростом к третьим суткам 1,7±0,13 пг/мл и снижением до нормы – до 0 ко дню выписки. Рост ИЛ-2 после операции указывает на активную реализацию иммунного ответа и активацию Т-клеток.
ИЛ-4: отмечались колебания в пределах нормы и лишь в одном случае отмечалось повышение до
76 пг/мл у пациента, имевшего аллергический фон, с развившимся в послеоперационном периоде
посттравматическим дерматитом на оперированной конечности. Вероятно, Полиоксидоний индуцирует выработку данного цитокина мононуклеарами периферической крови у пациентов с аллергическим фоном. Но в результате иммуномодуляции цитокин находится в равновесии с противовоспалительной группой цитокинов, и поэтому имеются его колебания, но лишь в пределах нормы.
ИЛ-6: отмечался высокий уровень цитокина в первые сутки после операции до 228,92±5,1 пг/мл с последующим плавным снижением до нормы ко дню выписки. ИЛ-6 вырабатывается Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, клетками эндотелия. Индуцирует дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников; стимулирует созревание мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов; способствует росту и дифференцировке Т- и В-лимфоцитов; стимулирует продукцию острофазовых белков.
ИЛ-8: отмечался высокий уровень цитокина в первые сутки после операции до 181,14±4,1 пг/мл с ростом к пятым суткам до 245,47±5,9 пг/мл и снижением ко дню выписки до 53±1,1 пг/мл. Как было выявлено при исследовании двух предыдущих групп, рост этого цитокина характеризует переход процесса в хроническую форму.
ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином, вырабатывается T-лимфоцитами, макрофагами, кератиноцитами, В-лимфоцитами. Подавляет функциональную активность макрофагов; ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами; повышает пролиферацию В-лимфоцитов и секрецию иммуноглобулинов. Одновременно ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE. Вероятно, данный цитокин при иммуномодуляции также как ИЛ-4 находится в сбалансированном состоянии с провоспалительными цитокинами, и колебания его не выходят за пределы границ нормы.
ИЛ-10: препятствуя системному ответу на деструктивный процесс, обеспечивает сбалансированный уровень про- и противовоспалительных цитокинов, контролируя иммунный ответ, что при рецидивах гнойно-некротических поражений имеет положительное значение.
ФНО-a: вырабатывается макрофагами, моноцитами, кератиноцитами, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, нейтрофилами, клетками эндотелия. ФНО-a оказывает множественное действие на разные типы клеток благодаря модуляции экспрессии генов ростовых факторов, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов клеточной поверхности и острофазовых белков и играет важную роль в защите против инфекции. Рост этого цитокина к третьим суткам после операции до 150,6±5,3 пг/мл показывает высокую активность и включение самого цитокина в процесс иммномодуляции.
ИНФ-g: отмечался высокий уровень в первые сутки до 194±3,4 пг/мл, ростом к третьим суткам до 205,9±6,5 пг/мл и снижением до 5,39±0,3 пг/мл, что показывает его иммуномодулирующее значение и участие в регуляции противовоспалительного ответа. Динамика изменений в цитокиновой системе при использовании препарата Полиоксидоний представлена на рис. 3.
При анализе корреляции с местным процессом на стопе отмечается скоординированнный иммунный ответ, но необходимо отметить, что воспалительный процесс имеет тенденцию к переходу в хроническую форму.
Корреляции уровня цитокинов с лейкоцитозом, лейкоцитарные индексы интоксикации (ЛИИ) установить не удалось. Только у одной больной отмечался лейкоцитоз со сдвигом формулы влево с нормализацией на 5-е сутки после операции. Корреляции с биохимическими показателями не выявлено. Колебания глюкозы также не соответствовали динамике уровня цитокинов.

Заключение
В случаях первичных гнойно-некротических поражений при СДС отмечается адекватное включение цитокиновой системы на острое воспаление, однако, с тенденцией перехода процесса в хроническую форму.
При рецидивах гнойно-некротических воспалений имеется хронизация процесса и вторичный иммунодефицит, не позволяющий цитокиновой системе адекватно включаться в противовоспалительный процесс и это соответственно характеризуется вялым течением местного процесса.
Включение в комплексное хирургическое лечение Полиоксидония позволяет считать его физиологически активным соединением, обладающим выраженной иммунотропной активностью. Полиоксидоний оказывает иммуномоделирующее влияние на цитокиновую систему, корригирует дисбалланс цитокинов. Он может стимулировать как про- так и противовоспалительные цитокины, интерфероны.
Полиоскидоний эффективен в условиях вторичного иммунодефицита при рецидивах гнойно-некротических поражений СДС, поэтому является необходимым препаратом в комплексе базовой терапии.

Литература
1. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы. Цитокины и воспаление. 2007; 6: 2: 26-34.
2. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Варианты развития острого системного воспаления. Цитокины и воспаление. 2008; 2: 15-23.
3. Хирургический сепсис / М.В.Гринев, М.И.Громов, В.Е.Комраков. СПб.: Питер, 2001; 315.
4. Иммунный ответ, воспаление: учебное пособие по общей патологии / А.А.Майборода, Е.Г.Кирдей, И.Ж.Семинский, Б.Н.Цибель. М.: Медпрессин форм, 2006; 112.
5. Бояджян А.С., Аракелова Э.А., Айвазян В.А. Интерлейкины и хемокины при остром ишемическом инсульте, отягощенном и не отягощенном диабетом. Цитокины и воспаление. 2008; 1: 41-44.
6. Варюшина Е.А., Москаленко В.В., Лебедева Т.П. и др. Использование интерлейкина-10 для местного лечения гнойно-некротических поражений нижних конечностей. Медицинская иммунология. 2008; 10: 4-5: 439-448.
7. Старикова Э.А., Амчиславский Е.И., Соколов Д.И. и др. Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Медицинская иммунология. 2003; 5: 1-2: 39-48.
8. Коненков В.И., Ракова И.Г., Авдошина В.В. и др. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека. Цитокины и воспаление. 2005; 2: 33-37.
9. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: возможности диагностики. Цитокины и воспаление. 2006; 2: 13-18.
10. Брискин Б.С., Прошин А.В., Кузнецов Е.В. и др. Основные направления в комплексной терапии больных с осложненными формами стопы диабетика. Международный медицинский журнал. 2001; 8: 49-52.
11. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. 2002; 1: 9-17.
12. Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойной хирургической патологией. Цитокины и воспаление. 2002; 1: 38-45.
13. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология. 1997; 5: 7-14.
14. Chada S., Sutton R.B., Ekmekcioglu S. et al. MDA-7/IL-24 is a unique cytokine-tumor suppressor in the IL-10 family. Int. Immunopharmacol. 2004; 4: 5: 649-667.
15. Distler J.H., Jungel A., Huber L.C. et al. The induction of matrix metalloproteinase and cytokine expression in synovial fibroblasts stimulated with immune cell microparticles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 8: 2892-2897.
16. Eijnden S.V., Goriely S., De Wit D. et al. IL-23 up-regulates IL-10 and induces IL-17 synthesis by polyclonally activated naive T cells in human. Eur. J. Immunol. 2005; 35: 2: 469-475.
17. Ernest H.S., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 2001; 344: 12: 907-916.
18. Fort M.M., Cheung J., Yen D. et al. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo. Immunity. 2001; 15: 6: 985-995.
19. George Cr. From Fahrenheit to cytokines: fever, inflammation and the kidney. J. Nephrol. 2006; 19: Suppl 10: 88-97.
20. Hor S., Pirzer H., Dumoutier L. et al. The T-cell lymphokine interleukin-26 targets epithelial cells through the interleukin-20 receptor 1 and interleukin-10 receptor 2 chains. J. Biol. Chem. 2004; 279: 32: 33343-33351.
21. Lum H., Roebuck K.A. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction. Am. J. Physiol. Cell. 2001; 280: 719-741.
22. Ozaki K., Spolski R., Ettinger R. et al. Regulation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Blimp-1 and Bcl-6. J. Immunol. 2004; 173: 9: 5361-5371.
23. Sheikh F., Baurin V.V., Lewis-Antes A. et al. Cutting edge: IL-26 signals through a novel receptor complex composed of IL-20 receptor 1 and IL-10 receptor 2. J. Immunol. 2004; 172: 4: 2006-2010.