О.Л. Романова, Н.В. Стуров
Российский университет дружбы народов, Москва

Бемипарин – низкомолекулярный гепарин (НМГ) второго поколения со средней молекулярной массой 3600 Да. Анти-Xa-активность бемипарина превышает его анти-IIа-активность в 8 раз. В клинических исследованиях бемипарин продемонстрировал высокую эффективность в профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов общехирургического и ортопедического профиля.
Ключевые слова: бемипарин, эндопротезирование крупных суставов, общая хирургия, эффективность.

Bemiparin – a new low-molecular weight heparin for prevention of thromboembolism
O.L. Romanova, N.V. Sturov
Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

Bemiparin is a second-generation low-molecular weight heparin with mean molecular weight about 3,600 Da. Anti-Xa activity of Bemiparin 8 times higher than its anti-IIa activity. Efficacy of Bemiparin in prevention venous thrombosis and embolism among surgical and orthopedic patients has been shown in number of clinical trials.
Key words: bemiparin, knee replacement, hip replacement, general surgery, efficacy.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
Романова Ольга Леонидовна – ассистент кафедры общей врачебной практики РУДН

Антикоагулянты прямого действия (препараты гепарины) широко используют в разных областях клинической медицины (хирургия, травматология, ортопедия, акушерство, гинекология и пр.), для профилактики и лечения различных состояний, в этиологии которых ведущее место отводится тромбозу.
До конца 90-х годов прошлого столетия для этих целей в основном использовали «обычный», нефракционированный гепарин (НФГ), однако высокая частота осложнений (геморрагии, тромбоцитопении, остеопороз и др.) и неудобство использования (контроль коагулограммы при подборе дозы) послужили причиной поиска новых средств с высокой противотромботической активностью [1]. На сегодняшний день в качестве альтернативы НФГ применяются низкомолекулярные гепарины (НМГ).
НМГ получают из НФГ путем деполимеризации, условия которой для разных препаратов значительно отличаются, поэтому каждый НМГ уникален по химическому составу, фармакокинетике и динамике. Строго говоря, показания, особенности применения и дозы, рекомендуемые для одного НМГ, нельзя автоматически переносить на других представителей этой группы [2, 3].

Фармакологические свойства НМГ
Обычный гепарин при попадании в системный кровоток соединяется с антитромбином (АТ), увеличивая активность последнего примерно в 1000 раз. Факторы свертывания крови (IIа, Ха, IХа и ХIа) перестают участвовать в процессе коагуляции, количество молекул тромбина снижается.
НМГ имеют в своем составе короткие полисахаридные цепи, что значительно увеличивает биодоступность и время действия. Особенностью НМГ является то, что эти препараты преимущественно инактивируют фактор Ха, а непосредственно на фактор IIа (тромбин) влияют значительно меньше. Тем не менее, инактивация одной молекулы фактора Ха может в дальнейшем предотвратить синтез примерно 50 новых молекул фактора IIа. Кроме того, НМГ угнетают высвобождение фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена, что расширяет комплексное антитромботическое действие [4-6].
В отличие от НФГ, НМГ в меньшей степени связываются с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV, а поэтому значительно снижается вероятность развития аутоиммунной тромбоцитопении. НМГ практически не активируют остеокласты, поэтому риск развития остеопороза также минимален [7].
Основным показанием к применению НМГ как в общетерапевтической, так и в хирургической практике является профилактика и лечение глубоких венозных тромбозов и эмболий [8]. Анализ сравнительных испытаний эффективности и безопасности НМГ и НФГ за период с 1980 до 2004 гг. подтвердил, что назначение именно НМГ оказывает положительный эффект после операций на органах брюшной полости и ассоциируется с наименьшим числом осложнений фармакотерапии, в первую очередь, кровотечений [9].
Накопленные данные свидетельствуют в пользу применения НМГ с целью профилактики тромбоэмболий у онкологических больных, а также у хирургических пациентов любого профиля с избыточной массой тела, поскольку эти состояния достоверно повышают риск развития венозных тромбозов [6, 10].

Особенности бемипарина
Бемипарин натрия (Цибор®) представляет собой современный НМГ второго поколения. Его средняя молекулярная масса составляет приблизительно 3600 Да. После подкожного введения бемипарин быстро всасывается, его биодоступность составляет 96%. Максимальная анти-Ха активность наблюдается в среднем через 2-3 ч после введения препарата. Анти-IIa-активность обнаруживается при введении препарата в дозах выше 7500 МЕ. Период полувыведения бемипарина составляет 5-6 ч, препарат назначают 1 раз в сутки [11].
Антикоагулянтные свойства бемипарина обусловлены наличием специфической последовательности пентасахаридов, имеющей высокое сродство к антитромбину и потенцирующей его анти-Ха-факторную активность. Препарат демонстрирует самое высокое среди НМГ соотношение анти-Xa/IIa-факторных активностей (8:1), что объясняет высокую противотромботическую активность и низкий риск развития кровотечений (не воздействует на тромбин). Сравнение основных характеристик бемипарина и других НМГ представлены в табл. 1.
Бемипарин используют при общехирургических вмешательствах, ортопедических операциях и проведении гемодиализа.
Для профилактики тромбоэмболий после общехирургических операций в день хирургического вмешательства вводят 2500 МЕ препарата путем подкожной инъекции за 2 ч до начала или через 6 ч после окончания операции, а затем продолжают профилактику препаратом в дозе 2500 МЕ каждые 24 ч. Профилактику проводят на протяжении всего периода повышенного риска развития тромбоэмболии или до полного восстановления двигательной активности пациента. Обычно длительность лечения бемипарином составляет как минимум 7-10 дней после операции. Аналогичный режим используется при проведении больших ортопедических вмешательств с использованием дозы 3500 МЕ. Препарат вводят в переднебоковую область живота или в заднебоковую поясничную область, попеременно с правой и левой стороны. Иглу вводят в складку кожи строго перпендикулярно [11].
Бемипарин также применяют в целях профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. У больных, которым проводят многократный гемодиализ продолжительностью не более 4 ч, при условии отсутствия риска кровотечений, показана профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения. Это достигается путем однократного введения дозы препарата путем болюсной инъекции в артериальное русло в начале сеанса гемодиализа. В этом случае для пациентов с массой тела ≤60 кг доза бемипарина составляет 2500 МЕ, а с массой тела выше 60 кг – 3500 МЕ.

Клинические исследования с участием бемипарина
Эффективность и безопасность бемипарина в профилактике венозных тромбозов и эмболий после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава оценивалась в проспективном многоцентровом исследовании с участием 1009 пациентов [12]. Средняя длительность госпитализации составила 9 дней; у 92,5% пациентов терапия бемипарином была продолжена после выписки из больницы и по продолжительности составила в среднем 30 дней.
Тромбоз наблюдался у 3 пациентов из 1009 (0,3%): в 2 случаях проксимальный ТГВ, в 1 случае дистальный ТГВ. Не было отмечено ни одного случая подтвержденного тромбоза легочной артерии. В ходе исследования не было выявлено ни одного случая кровоизлияний в спинной мозг, кровоизлияний в жизненно важные органы или кровотечений со смертельным исходом. Кровотечения были отмечены в 14 случаях (1,39%), при этом отмена препарата потребовалась лишь в 1 случае (кровотечение в ЖКТ).
В ходе данного исследования был также проведен экономический анализ. Было показано, что назначение первой дозы бемипарина уже после операции (а не за день до ее проведения) позволяет уменьшить пребывание пациентов в стационаре на 1 койко-день, что в пересчете на 1000 госпитализаций дает выгоду в 89 000 евро.
Сходные результаты были получены в другом крупном исследовании (347 пациентов из 19 клинических центров; средний возраст 69 лет, продолжительность – 6 мес) с участием пациентов, прошедших операцию эндопротезирования коленного (49,3%) или тазобедренного (50,4%) суставов [13]. В 38,9% случаев хирургическое вмешательство проводилось под общим наркозом, в 61,1% случаев применялась эпидуральная анестезия.
В итоге тромбозы глубоких вен нижних конечностей (верификация с помощью ультразвукового исследования) были отмечены только у 5 пациентов (1,4%). Не было выявлено ни одного случая легочных тромбоэмболий. Кровотечения в течение первых 48 ч после операции наблюдались у 17 (5,2%) пациентов; в 2 (0,6%) случаях они носили серьезный характер.
В двойном слепом рандомизированном исследовании (n=298) с участием пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, пациенты были распределены в группы терапии бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут однократно или НФГ в дозе 5000 МЕ дважды в сутки [14]. Результаты исследования приведены в табл. 2.
В рамках крупного открытого нерандомизированного исследования с участием 7959 пациентов была изучена эффективность бемипарина у пациентов, перенесших различные виды операций на колене и бедре (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, операции по поводу перелома бедра и пр.), позвоночнике, а также другие вмешательства, требующие последующей иммобилизации [15]. Средняя длительность терапии бемипарином составила 28 дней. Факт тромбоэмболии подтверждался при помощи ультразвуковых исследований, венографии, артериографии легких.
Итоговые данные о числе тромбоэмболических осложнений при терапии бемипарином представлены в табл. 3.
Венозные тромбозы в результате лечения бемипарином наблюдались только у 80 пациентов. Отмена препарата в связи с геморрагическими осложнениями потребовалась у 17 пациентов. Кровоизлияний в спинной мозг и жизненно важные органы, а также кровотечений со смертельным исходом отмечено не было.
Эффективность и безопасность наиболее часто применяемых НМГ для профилактики тромбозов после ортопедических операций была оценена при проведении метаанализа 21 исследования (n=4605) [16, 17], результаты которого приведены в табл. 4. Бемипарин показал сравнительно высокую эффективность и сравнимую с другими препаратами хорошую переносимость.
Есть работы, в которых показана эффективность бемипарина в профилактике тромботических осложнений после операций на брюшной стенке по поводу грыж [18]. В частности, в одной из них (n=203) бемипарин назначался в дозе 2500 МЕ в случае умеренной угрозы тромбоэмболических осложнений и 3500 МЕ в случае высокого риска подобных осложнений. Первая инъекция бемипарина делалась за 2 ч до оперативного вмешательства, курс лечения продолжался в среднем 3 дня. В итоге тромбоэмболические осложнения были отмечены только в 2 случаях (ТГВ и эмболия легочной артерии). Смертельных исходов не отмечалось.
В одном из исследований было проведено экономическое сравнение эффективности использования бемипарина (первая доза через 6 ч после операции) и эноксапарина (первая доза за 12 ч до операции) при проведении больших ортопедических вмешательств (эндопротезирование крупных суставов) [19]. В ходе анализа учитывались затраты на лечение в стационаре и после выписки (учитывался весь период тромбопрофилактики).
Общая стоимость лечения бемипарином (весь курс тромбопрофилактики и лечение осложнений терапии в течение 6 нед) оказалась дешевле на 144,48 евро на пациента, чем лечение эноксапарином (4675,01 против 4819,49 евро). Применение бемипарина позволило избежать развития 42 новых случаев венозных тромбозов на 1000 больных. Применение бемипарина в качестве средства тромбопрофилактики было признано у изучаемой категории больных клинически эффективным и экономически более обоснованным.

Заключение
НМГ являются современными средствами профилактики венозных тромбозов и эмболий. Уникальными свойствами бемипарина, отличающими его от других НМГ, являются наименьшая молекулярная масса (3600 Да), наиболее высокий период полувыведения (5-6 ч) и самая высокая активность в отношении фактора Xa, которая в 8 раз превышает активность препарата в отношении тромбина. К дополнительным достоинствам бемипарина может быть отнесена простота выбора оптимальной профилактической дозы (2500 МЕ при низком и умеренном риске тромбоэмболий, 3500 МЕ при высоком риске). Бемипарин обладает убедительной доказательной базой по эффективности использования в ортопедии и общей хирургии, что должно обеспечить препарату достойное место в современной клинической практике.

Литература
1. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общей редакцией Е.И.Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литера, 2004; 972.
2. Богачев В.Ю. Бемипарин (Цибор®) – низкомолекулярный гепарин нового поколения. Приложение consilium medicum. Хирургия; 2011; 1: 3-6.
3. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2007; 15 (5): 2-10.
4. Shafiq N., Malhotra S., Pandhi P. et al. A Randomized Controlled Clinical Trial to Evaluate the Efficacy, Safety, Cost-Effectiveness and Effect on PAI-1 Levels of the Three Low-Molecular-Weight Heparins – Enoxaparin, Nadroparin and Dalteparin. The ESCAPe-END Study. Pharmacology. 2006 Oct 20; 78 (3): 136-143.
5. Frydman A. Low-molecular-weight heparins: an overview of their pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism in humans. Haemostasis. 1996; 26: Suppl 2: 24-38.
6. Моисеев В.С. Низкомолекулярные гепарины. Клин. фармакол. тер. 2000,9(1):72-79.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство Бином – СПб.: Невский Диалект, 2002; 926.
8. Zidane M., van Hulsteijn L.H., Brenninkmeijer B.J., Huisman M.V. Out of hospital treatment with subcutaneous low molecular weight heparin in patients with acute deep-vein thrombosis: a prospective study in daily practice. Haematologica. 2006 Aug; 91 (8): 1052-8.
9. Bergqvist D. Low-molecular-weight heparin for the prevention of postoperative venous thromboembolism after abdominal surgery: a review. Curr Opin Pulm Med. 2005 Sep; 11 (5): 392-7.
10. Hiller E. Cancer and thrombosis: managing the risks and approaches to thromboprophylaxis. Onkologie. 2006 Oct; 29 (10): 474-8.
11. Planes A. Review of bemiparin sodium – a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin.Pharmacother. 2003; 4 (9): 1551-61.
12. Abad J., Gomez -Dutes A., Martinez-Gonzalez J.et al. Observational study of bemiparin, first doze administrated 6 hours after surgery in hip or knee replacement surgery Bemiparin proceeding book, 18th congress of thrombosis, June 2004; 20-24.
13. Fenollosa J., Seminario P. Efficacy and safety of bemiparin in the prophylaxis of venous thromboembolism in orthopaedic surgery Revista
de ort opedia y traumatologia. Journal of orthopaedics and thraumatology. 2001; 45: 460-465.
14. Kakkar V., Howes J., Sharma V. et al. A Comperative, Double blind, Randomized Trial of a new Second Generation LMWH as UFH in the prevrntion of post operative Venous Thromboembolism Thromb Haemos. 2000; 83: 523-9.
15. Otero-Fernanez R., Gomez-Outes A., Martinez-Gonzalez J. Evaluation of the effectiveness and safety of bemiparin, a second-generation low-molecular-weigh heparin, in several orthopaedic settings Bemiparin proceeding book. 18th International Congress on Thrombosis; June 2004; 20-24.
16. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F. Effectiveness and safety of bemiparin versus low-molecular weigh heparins in orthopaedic surgery. Pharm World Sci. 2002; 24 (3): 87-94.
17. Chapman T., Goa K. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357-2377.
18. Hidalgo M. et al. Prophylaxis of venous thromboembolism in abdominal wall surgery. Herina. 2000; 4: 242-47.
19. Gomez-Outez A., Berto P., Prandoni P. Cost-effectiveness of bemiparin in the prevention and treatment of venous thromboembolism. Expert Rev. Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2006; 6 (3): 249-59.