Антиоксидантные и антигипоксические и свойства актовегина у кардиологических больных
Е.А. Ушкалова
РУДН, Москва
В развитых странах сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности населения. Социально-экономические изменения, произошедшие в России в конце 80-х и 90-е гг., вызвали значительный рост частоты и распространенности кардиоваскулярных болезней. По показателю сердечно-сосудистой смертности Россия вышла на одно из первых мест среди развитых стран [1]. В период с 1990 по 2002 г. она увеличилась в стране с 617,4 до 900,2 на 100 тыс. населения, причем значительное увеличение смертности отмечено среди лиц репродуктивного и трудоспособного возраста.
Наряду с усилением нервно-эмоционального напряжения росту сердечно-сосудистой патологии способствуют несбалансированное питание, гипоксия и гиперлипидемия [1, 2]. Общим в патогенезе всех этих состояний является активация свободно-радикального окисления (СРО) – процесса непосредственного переноса кислорода на субстрат с образованием перекисей, кетонов, альдегидов, индуцирующих реакции перекисного окисления с участием так называемых активных форм кислорода – супероксидного аниона (О2), перекиси водорода (Н2О2) и гидроксильного радикала (ОН) [3].
В физиологических условиях СРО необходимо для нормального протекания саногенетических процессов, фагоцитоза, синтеза простагландинов и тромбоксана. Оно принимает участие в регуляции проницаемости клеточных мембран и деления клетки, в биосинтезе и окислении катехоламинов и других важных для организма процессах [2]. В случае возникновения нарушений СРО происходит генерация избыточного количества активных форм кислорода, которые прямо или опосредованно повреждают клетки, разобщают процессы окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания, ингибируют ферментативные системы, деполяризуют ДНК и вызывают другие повреждения.
В настоящее время доказано значение СРО липидов в ишемическом повреждении миокарда. Одним из наиболее важных негативных последствий действия свободных радикалов является повреждение структуры клеточных мембран, которые проявляются снижением содержания фосфолипидов, нарушением проницаемости, потерей эластических свойств. Возможны разрывы мембран.
Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе кардиомиопатии, атеросклероза, ИБС, клапанных поражений, застойной сердечной недостаточности, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения [3-5]. Кроме того, ему придают большое значение и в процессе старения организма. Предполагают, что у лиц пожилого возраста снижается уровень антиоксидантной защиты (АОЗ), что ведет к накоплению продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [3]. C возрастом также увеличивается содержание в крови липопротеидов низкой плотности, что в сочетании с повышением концентрации липидных перекисей способствует развитию атеросклероза, являющегося фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Показано, что у больных ИБС уровень малонового диальдегида (показатель активности перекисного окисления) существенно выше, чем у лиц, не страдающим данным заболеванием. У пациентов со стенокардией напряжения выявлено уменьшение активности антиоксидантного фермента глутатион-пероксидазы, свидетельствующее о снижении АОЗ [3]. Степень нарушений ПОЛ и АОЗ коррелирует с тяжестью заболевания. Так, среди больных с разными формами ИБС эти нарушения максимально выражены у пациентов с острым крупноочаговым инфарктом миокарда [3]. Более тяжелые изменения ПОЛ и АОЗ также наблюдаются при ИБС, осложненной нарушениями сердечного ритма или недостаточностью кровообращения.
Пусковым фактором нарушений СРО и АОЗ часто является гипоксия. Это обусловлено тем, что жирные кислоты, обеспечивающие на 75-80 % энергетические потребности миокарда, усваиваются только при его достаточном обеспечении кислородом путем окислительного фосфорилирования [3]. Таким образом, гипоксия и увеличение энергетических затрат миокарда стимулируют активность симпатоадреналовой системы и липолиз с избыточной мобилизацией жирных кислот. Увеличение в крови концентрации неутилизированных свободных жирных кислот приводит к активации СРО.
Для поддержания постоянства концентрации перекисей липидов в биологических мембранах необходимо сбалансированное взаимодействие реакций образования этих продуктов (реакции оксидации) и механизмов контроля, ведущих к торможению их образования (реакций антиоксидации) [3]. В этом отношении большое внимание привлекает к себе относительно новая группа лекарственных средств – антиоксиданты. Антиоксидантыми свойствами, т. е. способностью обрывать цепь реакций СРО или непосредственно разрушать молекулы перекисей, обладает ряд соединений различной химической структуры. По механизму действия их можно разделить на две группы – прямого и непрямого действия [6]. Первые непосредственно связывают свободные радикалы, вторые – стимулируют антиоксидантную систему тканей.
Благоприятный эффект антиоксидантов при сердечно-сосудистых заболеваниях показан во многих экспериментальных и клинических исследованиях. Целесообразность их включения в комплексную терапию больных с высоким уровнем показателей ПОЛ и низким АОЗ не вызывает сомнения. В тех случаях, когда у врачей нет возможности лабораторного исследования показателей ПОЛ и АОЗ, можно ориентироваться на клинические признаки, позволяющие предположить их нарушения. В частности, у больных ИБС критериями включения в терапию антиоксидантов являются [3]:
• отсутствие эффекта от традиционного лечения;
• возникновение осложнений (нарушения ритма, сердечная недостаточность);
• развитие ИБС по неблагоприятному варианту (переход стенокардии в более высокий функциональный класс и дестабилизация стенокардии);
• сочетание ИБС с гипертонической болезнью, сахарным диабетом, обструктивными заболеваниями легких, хроническими заболеваниями печени.
В настоящее время получены данные, показывающие, что антиоксиданты полезны больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями не только для поддерживающей терапии, но и в ургентных ситуациях. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях показано, что реканализация ветвей коронарных артерий с помощью тромболитических средств и хирургических вмешательств более чем в 30 % случаев осложняется синдромом реперфузии, приводящим к дополнительным повреждениям миокарда вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать увеличивавшееся количество кислорода [3]. Это, в свою очередь, приводит к увеличению образования свободнорадикальных, активных форм кислорода, активизации ПОЛ, нарушениям в цитохромной дыхательной цепи и в структурных элементах кардиомиоцитов [7]. Таким образом, применение антиоксидантов в ургентных ситуациях имеет патогенетическое обоснование.
Как уже указывалось выше, первопричиной нарушений, обусловленных повышением активности ПОЛ, при многих сердечно-сосудистых заболеваниях является гипоксия, поэтому, наряду с антиоксидантными препаратами, в комплексную терапию рекомендуется вводить и антигипоксанты – препараты, способствующие улучшению утилизации органами и тканями кислорода и приводящие к снижению потребности в кислороде [6]. Естественно, что наибольший интерес исследователей привлекают препараты с комплексными антиоксидантными и антигипоксическими свойствами. Примером такого препарата является Актовегин (Nycomed).
Актовегин представляет собой депротеинизированный гемодериват из крови молодых телят, содержащий низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Наряду с неорганическими электролитами и другими микроэлементами, в его состав входят до 30 % органических веществ (липиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты обмена жиров и углеводов, липиды, олигосахариды), а также четыре основных микроэлемента (натрий, кальций, фосфор, магний) и микроэлементы (кремний, медь). Особенно следует выделить наличие в составе препарата магния. Магний является компонентом 13 металлопротеинов и более 300 ферментов в организме и необходим для синтеза клеточных пептидов [6]. Микроэлементы имеют большое значение для активности супероксиддисмутазы – одного из ключевых ферментов АОЗ, который способствует превращению супероксидного радикала в его электронейтральную форму Н2О2. Кроме того, магний входит в состав глутатионпероксидазы, принимающей участие в дальнейшем метаболизме Н2О2, приводящем к образованию глутатиона [8].
Актовегин обладает комплексным механизмом действия (см. таблицу), обусловливающим многообразие его фармакологических свойств и широкий круг показаний к применению в различных областях медицины.
Таблица Механизмы действия Актовегина [9]
|
Компонент Актовегина
|
Направленность действия
|
Механизм действия
|
|
Аланин, лейцин
|
Активация пластического и энергетического обмена
|
Ресинтез глюкозы, регуляция обмена кальция
|
|
Холин, глутамат
|
Активация обмена нейромедиаторов
|
Активация нейротрансмиссии
|
|
Аденозин
|
Активация пластических свойств пуриновых и пиримидиновых оснований
|
Синтез нуклеиновых кислот,
захват свободных радикалов
|
|
Гипоксантин трансфераза
|
Активация ферментативной активности
|
Увеличение продукции АТФ
|
Особое значение в механизме действия Актовегина придают его активирующему влиянию на энергетический метаболизм клеток различных органов. Это связано, прежде всего, со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, приводя к улучшению аэробной продукции энергии в клетке. Актовегин обладает инсулиноподобным действием. Он стимулирует транспорт глюкозы внутрь клетки, не влияя при этом на рецепторы инсулина [7]. Предполагают, что он принимает участие в заключительном этапе активации имеющихся в мембране носителей глюкозы [8]. По активности в отношении внутриклеточного транспорта глюкозы Актвовегин лишь в два раза уступает инсулину. При этом его действие сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом и способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии у данной категории больных [9].
Актвовегин стимулирует (до 5 раз) биосинтез липидов. Этот эффект также является инсулинонезависимым и не изменяется под влиянием антител к инсулину. Препарат оказывает выраженное угнетающее действие на липолитический эффект, обусловленный стимуляцией адренергической системы.
Под влиянием Актовегина значительно повышается диффузия и утилизация кислорода клетками различных органов и тканей, в том числе и альвеолами легких. Это приводит к улучшению оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с мощными вазодилататирующими свойствами – простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия органов и снижается периферическое сопротивления [10].
Активации кислородного энергообмена практически во всех органах, находящихся в состоянии метаболической недостаточности, способствует усиление обмена высокоэнергетических фосфатов в клетке, активация ферментов окислительного фосфорилирования и ускорение синтеза углеводов и белков и распада продуктов анаэробного гликолиза [11].
Увеличение потребления кислорода различными тканями под влиянием гемодиализата было продемонстрировано в опытах in vitro, на животных моделях и у людей [12-16]. В экспериментах на собаках профилактическое введение Актовегина предотвращало или уменьшало морфологические и биохимические нарушения, обусловленные гипоксией миокарда (периодическое пережатие аорто-коронарного шунта) [17]. Аналогичные результаты были получены и у наркотизированных собак по данным ЭКГ [18]. Актовегин угнетал процессы возбуждения в миокарде и предупреждал увеличение частоты сердечных сокращений и повышение артериального давления.
Исследования на здоровых добровольцах показали, что в условиях гипоксии Актовегин не только увеличивает потребление кислорода, но и способствует его накоплению [16], т. е. максимальный эффект препарата проявляется именно в условиях кислородной недостаточности.
Для лечения ИБС Актовегин можно назначать перорально по 200 мг три раза в день.
Таким образом, в механизме антигипоксического действия Актовегина имеет значение улучшение утилизации глюкозы и усвоения кислорода клетками, а также снижение потребления кислорода миокардом в результате уменьшения периферического сопротивления. Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием у препарата высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией [6].
Антигипоксические и антиоксидантные свойства Актовегина были наиболее тщательно изучены в неврологии. Результаты многочисленных исследований послужили основанием для применения препарата в неврологии по широкому кругу показаний, включая нарушения мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу, последствия черепно-мозговой травмы, сосудисто-мозговую недостаточность у больных, страдающих гипертонией, гипертоническую энцефалопатию и др. [19].
В настоящее время накоплен клинический опыт применения Актовегина при ургентных состояниях сердечно-сосудистой системы, который позволяет рекомендовать внутривенное введение препарата в следующих ситуациях [6]:
-
для профилактики синдрома реперфузии у больных острым инфарктом миокарда, после проведения тромболитической терапии или баллонной ангиопластики;
-
для лечения различных видов шока;
-
при остановке кровообращения и асфиксии;
-
при тяжелой сердечной недостаточности;
-
больным с метаболическим синдромом Х.
Опыт отделений интенсивной терапии свидетельствует, что препарат наиболее эффективен в высоких дозах – от 800 мг до 4 г [6].
К достоинствам Актовегина относятся его низкая токсичность и хорошая переносимость. Единственным противопоказанием к применению препарата является гиперчувствительность. В большинстве исследований переносимость препарата оценивалась как «очень хорошая» и «хорошая». В редких случаях развивались реакции гиперчувствительности. Отмена препарата из-за плохой переносимости в клинических исследованиях наблюдалась крайне редко.
В настоящее время антиоксиданты активно изучаются в качестве средств профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [20, 21]. Возможно, что последующие исследования позволят рекомендовать Актовегин для применения и по данному показанию.
Литература:
1. Оганов Р. Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиология. 1994. № 3-4. С. 83-84.
2. Деримедведь Л. В. Антиоксиданты в кардиологии: характеристика наиболее применяемых средств // Провизор. 1998. № 13.
3. Неверов И. В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС // РМЖ. 2001. Т. 9. № 18.
4. Cheraskin E. Antioxidants in health and disease. J Am Optom Assoc 1996 ;67(1):50-57.
5. Bagchi D., Sen C.K., Ray S.D., Das D.K., Bagchi M., Preuss H.G., Vinson J.A. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract. Mutat Res 2003; 523-524:87-97.
6. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // РМЖ. 2004. Т. 12. № 2.
7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция // Патофизиология. 1992. № 2. С. 5-15.
8. Obermaier-Kuser B., Muchibacher Ch., Mushack J. et al. Further evidence for a fwo-step model of glucose transport regulation. Biochem J 1989; 261:699-705.
9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002. С. 18-24.
10. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002. С. 10-14.
11. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Актовегин в неврологии / Под ред. С.А. Румянцевой. Сборник научно-практических статей. Москва. 2002. С. 74-84.
12. Jaeger К.H. et al. Die Forderung der Zeilatmung durch einen Blutextrakt. Arzneim. Forsch. 15 (1965) 750.
13. Breuer H. et al. Uber die Wirkung eines Blutextraktes auf die Atmung menschlicher Leberschnitte und die Aktivitat der Serumcholinesterase bei Leberkrankheiten. Klin. Wschr. (Berlin) 39 (1961) 1189.
14. Mori N. et al. Biochemical studies on Solcoseryl (2nd report) – Effect of Solcoseryl^ on counteracting respiratory inhibition and on dehydrogenase system. Kiso to Rinsho/Clin. Rep. 8 (1974) 4019.
15. Reichel H. et al. Die Wirkung eines Blutextraktes auf die Sauerstoffaufnahnie isolicrter kunstlich perfundierter Nieren und Skelcttmu.skcin der Ratte. Arzneim. – Forsch. 15 (1965) 756.
16. Kirehhoff H.W. et al. Die Wirkung cines Blutextraktes auf die Sauerstoffaufnahine dcs Menschen unter verschiedenen Ausgangs-bedingungcn. Int.J.clin.Pharmacol. 64 (1972) 375.
17. Somogyi E. et al. The effects of a deproteinized blood extract on the myocarclial changes developing during experimentally induced intermittent hypoxia. Arzneim. – Forsch. 29 (1979) 1376.
18. Hoffmeister H.Е. и Schlunk P. Uber die Wirkung ernes Blutextraktes auf den Herzmuskel des Hundes. Arzneim. – Forsch. 15 (1965) 759.
19. Румянцева С.А. Актовегин в неврологии // Фарматека. 2003. № 4.
20. Gaziano J.M. Antioxidants in cardiovascular disease: randomized trials. Nutrition 1996; 12(9):583-588.
21. Dagenais G.R., Marchioli R., Yusuf S., Tognoni G. Beta-carotene, vitamin C, and vitamin E and cardiovascular diseases. Curr Cardiol Rep 2000; 2(4):293-299.
