И.С.Явелов
ВПО Российский Государственный Медицинский Университет им Н.И. Пирогова, Москва

В обзоре обсуждаются современные подходы к длительной антитромботической терапии у разных категорий больных, перенесших острый коронарный синдром. Предложен алгоритм выбора препаратов с учетом риска возникновения кровотечений, индивидуальной переносимости и потребности в длительном применении антикоагулянтов. Обсуждается тактика ведения больных с острым коронарным синдромом, возникшим на фоне приема антагонистов витамина К.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромботическая терапия, антагонисты витамина К.

Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome: what should be known to medical practitioner?
I.S.Yavelov
Russian National Research Medical University named by N.I.Pirogov, Moscow

Article presents the review of current approaches to long-term antithrombotic therapy after acute coronary syndrome in different groups of patients. An algorhythm for selection of medications according to risk of bleeding, individual reaction and requirement of prolonged use of anticoagulants is proposed. Management of acute coronary syndrome in patients who intake vitamin K antagonists is considered.
Key words: acute coronary syndrome, antithrombotic therapy, vitamin K antagonists.

Явелов Игорь Семенович – д.м. н., профессор кафедры клинической фармакологии ВПО Российский Государственный Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова

Риск неблагоприятного исхода после острого коронарного синдрома – ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) остается высоким даже в условиях современного лечения заболевания [1, 2]. Поэтому есть необходимость в достаточно длительной вторичной профилактике, одним из компонентов которой является использование препаратов, препятствующих процессам тромбообразования в артериальном сосудистом русле. Кроме того, поскольку атеросклероз как источник тромботических осложнений является генерализированным заболеванием, клинические проявления поражения одного сосудистого бассейна указывают на повышенную вероятность тромбоза в другом сосудистом бассейне [1-3]. Поэтому больные, перенесшие ОКС, нуждаются не только во вторичной профилактике коронарных осложнений, но и предупреждении неблагоприятных исходов, связанных с прогрессированием каротидного и периферического атеросклероза.
После ОКС хорошо установлена целесообразность двойной антитромбоцитарной терапии, когда к неопределенно долгому (пожизненному) приему ацетилсалициловой кислоты (АСК) добавляют клопидогрел. В настоящее время рекомендуемая длительность применения клопидогрела после ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, когда в ранние сроки не было признаков стойкой окклюзии коронарной артерии тромбом) составляет 1 год, после коронарного стентирования при ОКС – как минимум 1 год [4-8]. У больных, переживших инфаркт миокарда с признаками стойкой тромботической окклюзии коронарной артерии (стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ), изученная длительность использования клопидогрела в случаях, когда не проводилось коронарного стентирования, составляет 28 дней, однако и здесь специалисты указывают на возможность продления его применения вплоть до 1 года [8-10]. Есть свидетельства, что преждевременное прекращение приема клопидогрела с переходом на монотерапию АСК может способствовать реактивации заболевания, проявляющейся в увеличении частоты коронарных осложнений в ближайшие 3 мес [11]. Наряду с достаточно хорошо установленной эффективностью при современных подходах к лечению ОКС, использование сочетания АСК и клопидогрела для вторичной профилактики ОКС отличается предельной простотой и поэтому в настоящее время считается методом выбора.
Вместе с тем существуют больные с индивидуальной непереносимостью АСК и/или клопидогрела. Кроме того, при ряде сопутствующих заболеваний есть необходимость в длительном (часто пожизненном) использовании антикоагулянтов притом, что эффективность монотерапии АСК и ее сочетания с клопидогрелом здесь либо не изучена, либо заметно уступает антикоагулянтам. К данной категории относятся следующие группы больных:
• больные с имплантированными механическими протезами клапанов сердца или биологическими протезами клапанов сердца в случае, когда имеются дополнительные факторы риска тромбоэмболических осложнений (например, фибрилляция предсердий) [12-14];
• больные с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющие факторы риска возникновения тромбоэмболических осложнений (как минимум 2 балла по шкале CHADS2 и/или CHA2DS2-VASc) [15, 16];
• больные, недавно пережившие тромбоз глубо-
ких вен и/или тромбоэмболию легочной артерии
[17, 18].
Поскольку длительное применение антикоагулянтов для парентерального введения (препаратов гепарина) неудобно, они используются достаточно редко (например, при беременности, при венозных тромбоэмболических осложнениях у больных со злокачественными новообразованиями, а также в периоперационный период при хирургических вмешательствах с повышенным риском кровотечений). Первостепенное значение в указанных клинических ситуациях имеют лекарственные средства для приема внутрь – антагонисты витамина К. Среди препаратов этой группы лучше всего изучен и наиболее часто применяется варфарин. Особенности фармакокинетики варфарина благоприятствуют поддержанию стабильного уровня антикоагуляции. Кроме того, для него разработаны алгоритмы подбора дозы с учетом факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к препарату, а также наиболее подробно описан порядок действий в сложных клинических ситуациях (в частности, при возникновении серьезного кровотечения или необходимости выполнения инвазивного вмешательства).

Монотерапия антагонистами витамина К
В 1999 г. был проведен анализ объединенных данных 31 рандомизированного исследования, в которых у больных с коронарной болезнью сердца как минимум 3 мес использовались антагонисты витамина К [19]. При целевых значениях МНО от 2 до 3 (4 исследования, включавшие в совокупности 1365 больных) статистически значимого снижения смертности не отмечалось, хотя при этом достоверно уменьшался риск возникновения инфаркта миокарда (на 52%) и инсульта (на 53%). При сопоставлении монотерапии антагонистами витамина К с целевыми значениями МНО, равными 2, и монотерапии АСК (7 исследований, включавших в совокупности 3457 больных) оказалось, что указанные подходы сопоставимы по эффективности, но применение антагонистов витамина К сопряжено с дополнительным увеличением риска крупных кровотечений в 2,4 раза.
Вместе с тем, стоит учитывать, что данные о более высоком риске крупных кровотечений при использовании антагонистов витамина К, по сравнению с АСК, подтверждаются далеко не во всех исследованиях. Так, в эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай-контроль» на 8309 больных, риск кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии АСК и антагонистами витамина К был сопоставимым и в обоих случаях увеличивался примерно в 3 раза [20, 21]. Очевидно, что частота геморрагических осложнений при применении антагонистов витамина К (варфарина) определяется контингентом отобранных больных и успешностью поддержания значений МНО в границах терапевтического диапазона [18].
При современных подходах к лечению ОКС монотерапии антагонистами витамина К и АСК сопоставлялись в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ASPECT-2, включавшем больных с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией и выполненном в конце 1990-х годов [22]. В этом клиническом испытании антагонисты витамина К с целевым МНО от 3 до 4 (средние значения в ходе исследования составляли 3,2) превосходили АСК в суточной дозе 80 мг по способности предотвращать неблагоприятные исходы заболевания: риск инфаркта миокарда, инсульта или смерти за период наблюдения (медиана 1 год) при использовании антагонистов витамина К был достоверно ниже на 45% (р=0,048). При этом частота крупных кровотечений не увеличилась. Однако данное исследование было преждевременно остановлено после включения 999 человек из-за низкого темпа набора больных, что снижает надежность полученного результата. Практически одновременно на 3630 больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, было выполнено рандомизированное открытое исследование WARIS II, в котором также сопоставлялись антагонисты витамина К (варфарин) с достаточно высокими целевыми значениями МНО (от 2,8 до 4,2 со средними значениями в ходе исследования 3,2) и АСК в суточной дозе 160 мг [23]. В этом клиническом испытании варфарин также оказался эффективнее АСК – в среднем за 4 года риск возникновения не смертельного повторного инфаркта миокарда, эмболии в сосуды мозга или смерти на варфарине был достоверно ниже на 19% (р=0,03). Это преимущество было достигнуто за счет уменьшения риска повторного инфаркта миокарда (на 26%) и тромбоэмболического инсульта (на 48%), в то время как заметного различия сопоставлявшихся подходов по влиянию на смертность не отмечено. При использовании варфарина возросла частота не смертельных крупных кровотечений, которая составляла 0,62% на 1 человеко-год у принимавших варфарин и 0,17% при использовании АСК (р
Сочетание антагонистов витамина К и АСК
В 2006 г. был проведен объединенный анализ 14 исследований использования антагонистов витамина К в сочетании с АСК у больных, перенесших ОКС [24]. Общее число больных составляло 25307, длительность наблюдения колебалась от 3 мес до 5 лет. За этот срок добавление антагонистов витамина К с целевыми значениями МНО от 2 до 3 к АСК обеспечивало дополнительное снижение риска смерти, не смертельного инфаркта миокарда или не смертельного тромбоэмболического инсульта на 27% (р
Сопоставление подходов с использованием антагонистов витамина К и сочетания АСК с клопидогрелом
Прямого сопоставления подходов, предусматривающих добавление к АСК после ОКС либо второго антиагреганта клопидогрела, либо антагониста витамина К, не проводилось. Представляется, что оба подхода приводят к увеличению эффективности вторичной профилактики и позволяют уменьшить риск как коронарных, так и церебральных осложнений атеросклероза. Так, по данным исследования CURE, добавление клопидогрела к АСК примерно на 1 год способствует снижению риска сердечнососудистой смерти, не смертельного инфаркта миокарда или инсульта на 20%, и этот эффект достигается преимущественно за счет предотвращения возникновения инфаркта миокарда [25]. В целом, не исключено, что у больных, перенесших ОКС, сочетание АСК и клопидогрела по способности предотвращать новый инфаркт миокарда сопоставимо с сочетанием АСК и антагониста витамина К (при целевых значениях МНО от 2 до 3) или монотерапией антагонистом витамина К при целевых значениях МНО около 3. Однако при этом антагонисты витамина К, по-видимому, лучше предупреждают возникновение кардиоэмболического инсульта. Последнее подтверждается и результатами исследования ACTIWE W, в котором у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и дополнительными факторами риска сосудистых осложнений использование антагонистов витамина К с целевыми значениями МНО от 2 до 3 превзошло сочетание АСК и клопидогрела по способности предупреждать артериальные тромбоэмболические осложнения [26].
С другой стороны, оба подхода способствуют увеличению частоты серьезных кровотечений. Так, при добавлении к АСК клопидогрела риск крупного кровотечения возрастает в 1,38 раза (p
Современные возможности индивидуализации антитромботического лечения после острого коронарного синдрома
С учетом приведенных соображений наиболее действенными способами вторичной профилактики осложнений атеросклероза после ОКС представляются сочетание АСК и клопидогрела, сочетание АСК и антагониста витамина К с целевым диапазоном МНО от 2 до 2,5, а также монотерапия антагонистами витамина К с целевым диапазоном МНО около 3 (до 2,5 до 3,5). В широкой врачебной практике из-за простоты и повсеместной доступности во вторичной профилактике осложнений атеросклероза после ОКС обычно используют антиагреганты. Антагонисты витамина К считаются предпочтительными в случаях, когда есть необходимость в профилактике тромбоэмболических осложнений. При этом при высоком риске тромбоэмболических осложнений после ОКС из двух близких по эффективности и безопасности режимов использования антагонистов витамина К – монотерапия с более высокими значениями МНО (около 3) и сочетание менее выраженной антикоагуляции (МНО от 2 до 2,5) с невысокой дозой АСК – специалисты обычно отдают предпочтение последнему [6, 7, 10, 27]. В пользу подобной рекомендации – возможность сохранения действенности профилактики в случаях неадекватного использования антагонистов витамина К (когда значения МНО не достигают 2), а также документированная способность АСК предупреждать тромботические осложнения атеросклероза в других сосудистых бассейнах.
Сочетание антагонистов витамина К с клопидогрелом мало изучено, что не позволяет сформулировать на этот счет определенных клинических рекомендаций. Вместе с тем, по данным крупного сравнительного исследования CAPRIE, клопидогрел превосходит АСК по эффективности, по крайней мере, у отдельных категорий больных (в частности, при наличии проявлений периферического атеросклероза, мультифокальном атеросклерозе) [28, 29]. Подобные ожидания легли в основу представлений о предпочтительности сочетания антагонистов витамина К именно с клопидогрелом, а не АСК, после отмены тройной антитромботической терапии при коронарном стентировании у больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов (см. ниже) [30].
Очевидно, что в случаях, когда риск кровотечения неприемлемо высок, может быть оправдан отказ от дополнительной эффективности лечения в пользу его безопасности за счет выбора монотерапии АСК, монотерапии клопидогрелом или монотерапии антагонистом витамина К с целевыми значениями МНО от 2 до 3 (табл. 1).
Возможный подход к выбору антитромботических препаратов у больных, перенесших ОКС, представлен на рисунке. При этом следует учитывать, что изученная длительность использования наиболее эффективных режимов вторичной профилактики ограничена и составляет 1 год для добавления к АСК клопидогрела и около 4 лет при использовании антагонистов витамина К с высокими целевыми значениями МНО или в сочетании с АСК (в среднем примерно 2,5 года). В последующем, с учетом неясной пользы от продления активной антитромботической терапии, для снижения риска кровотечений есть основания рассмотреть целесообразность перехода на монотерапию антиагрегантами или, если сохраняются показания к антикоагулянтам, на монотерапию антагонистом витамина К с целевым МНО от 2 до 3.
Следует учитывать, что у отдельных больных с механическими протезами клапанов сердца целевое МНО должно быть выше (рекомендуемая величина МНО зависит от типа протеза, его локализации и наличия дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений) [12-14]. Очевидно также, что при чрезмерно высоком риске кровотечений, когда опасность тяжелых геморрагических осложнений у конкретного больного превосходит ожидаемую пользу от длительной вторичной профилактики ОКС, от использования антитромботических препаратов приходится отказываться.
О целесообразности длительного использования сочетания трех антитромботических препаратов – АСК, клопидогрела и антикоагулянта – при остром коронарном синдроме известно очень мало. Кроме того, настораживают предварительные итоги изучения новых пероральных антикоагулянтов, свидетельствующие о неприемлемо высокой частоте кровотечений при таком сочетании лекарственных средств [31-33]. Поэтому с учетом неясной пользы, которую может принести подобный подход, с одной стороны, и небезосновательных опасений роста частоты серьезных кровотечений, с другой, широкое применение трех антитромботических препаратов после острого коронарного синдрома представляется не оправданным. Очевидно, до появления новых фактов в случаях, когда не проводилось коронарного стентирования, разумно ограничиться кратковременным одновременным использованием АСК, клопидогрела и антикоагулянта только в ранние сроки заболевания (на протяжении первой недели от начала лечения) с последующим переходом на прием одного или двух антитромботических препаратов, как описано выше.

Антагонисты витамина К после коронарного стентирования у больных с острым коронарным синдромом
В случаях, когда у больного с ОКС проведено стентирование коронарных артерий, возникает необходимость в предупреждении тромбоза стента. Для этой цели применяется сочетание АСК и клопидогрела, в то время как антагонисты витамина К малоэффективны [30]. Поэтому наличие показаний к использованию антикоагулянтов диктует необходимость тройной антитромботической терапии – сочетания АСК, клопидогрела и антагониста витамина К. Из-за угрозы кровотечений такое сочетание препаратов рекомендуется использовать как можно короче, тщательно контролируя МНО и поддерживая его на нижней границе терапевтического диапазона (от 2 до 2,5, если нет механических протезов клапанов сердца). Рекомендуют также предпочесть минимальные эффективные дозы АСК (75-80 мг/сут). Очевидно, оправдано также использование мер по защите слизистой оболочки желудка – применение ингибиторов протонного насоса и, возможно, особых лекарственных форм АСК. Продолжительность тройной антитромботической терапии зависит от типа стента: по мнению экспертов, ее длительность после коронарного стентирования должна составлять как минимум 6 мес. Отмечают также, что у больных с высоким риском кровотечений при имплантации голометаллического стента длительность тройной антитромботической терапии может быть уменьшена до 4 нед (табл. 2).

Острый коронарный синдром на фоне продолжающегося приема антагониста витамина К
В случаях, когда ОКС развился у больного с терапевтическими значениями МНО (как минимум 2), предлагают отказаться от парентерального введения антикоагулянтов [6, 7]. Очевидно, что в этих случаях лечебный уровень антикоагуляции уже создан и усилия стоит сосредоточить на других аспектах лечения ОКС – усилении антитромботического лечения за счет сочетания АСК и клопидогрела (если нет чрезмерно высокого риска кровотечения), а также механических способах стабилизации атеросклеротической бляшки (чрескожные коронарные вмешательства).
Терапевтические значения МНО – относительное противопоказание к тромболитической терапии, причем, чем выше МНО, тем больше опасность кровотечения. Очевидно, в случаях, когда принято решение применить фибринолитик, стоит воздержаться от парентерального введения антикоагулянтов.
МНО ниже 1,5 на фоне приема антагониста витамина К – основание считать эффект препаратов этой группы клинически незначимым, что дает возможность использовать стандартные подходы в лечения ОКС.
Из-за отсутствия фактических данных, судить о целесообразности парентерального введения антикоагулянтов и их дозе в случаях, когда МНО составляет 1,5-1,9, затруднительно. Не исключено, что речь может идти о предпочтении половины лечебной дозы парентеральных антикоагулянтов, однако достаточного систематизированного опыта использования такого подхода нет. Очевидно, у данной категории больных разумно предпочесть более управляемый способ антикоагуляции (в частности, внутривенную инфузию нефракционированного гепарина), способный создать меньше проблем при возникновении клинически значимого кровотечения.
Накопленный опыт свидетельствует о возможности безопасно выполнять ангиопластику/стентирование коронарных артерий на фоне терапевтических значений МНО (от 2 до 3) без дополнительного парентерального введения антикоагулянтов. При этом для снижения риска кровотечения советуют использовать доступ через лучевую артерию [33].

Литература
1. Chan M.Y., Sun J.L., Newby L.K. et al. Long-Term Mortality of Patients Undergoing Cardiac Catheterization for ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2009; 119: 3110-3117.
2. Vlaar P.J., Svilaas T., van der Horst I.C. et al. Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous coronary intervention in Acute myocardial infarction Study (TAPAS): a 1-year follow-up study. Lancet. 2008; 371: 1915-1920.
3. Bhatt D.L., Steg G., Ohman E.M. et al., for the REACH Registry Investigators. International Prevalence, Recognition, and Treatment of Cardiovascular Risk Factors in Outpatients with Atherothrombosis. JAMA. 2006; 295: 180-189.
4. Steg G., Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al., for the REACH Registry Investigators. One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients With Atherothrombosis. JAMA. 2007; 297: 1197-1206.
5. Becker R.C., Meade T.W., Berger P.W. et al. The Primary and Secondary Prevention of Coronary Artery Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 776S-814S.
6. Harrington R.A., Becker R.C., Cannon C.P. et al. Antithrombotic Therapy for Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 670S-707S.
7. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28, 1598-1660.
8. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation JACC. 2011; 57: 215-367.
9. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update)ю A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009; 120: 2271-2306.
10. Goodman S.G., Menon V., Cannon C.P. et al. Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 708S-775S.
11. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008; 29: 2909-2345.
12. Ho P.M., Peterson E.D., Wang L. et al. Incidence of Death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299: 532-539.
13. Salem D.N., O’Gara P.T., Madias C., Pauker S.G. Valvular and Structural Heart Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 593S-629S.
14. 2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). JACC. 2008; 52: e1-142.
15. Guidelines on the management of valvular heart disease. A Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28: 230-268.
16. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 546S-592S.
17. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369-2429.
18. Kearon C., Kahn S.R., Agnelli G. et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 454S-545S.
19. Guidelines o the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008; 29: 2276-2315.
20. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulant Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. A Meta-Analysis. JAMA. 1999; 282: 2058-2067.
21. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731-1738.
22. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118; 1894-1909.
23. van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et al., for the Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 109-113.
24. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. Warfarin, Aspirin, or Both After Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2002; 347: 969-974.
25. Andreotti F., Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients. Eur Heart J. 2006; 27: 519-526.
26. S. Yusuf, F. Zhao, S.R. Mehta et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
27. Healey J.., Hart R.G., Pogue J. et al. Risks and Benefits of Oral Anticoagulation Compared With Clopidogrel Plus Aspirin in Patients With Atrial Fibrillation According to Stroke Risk The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-W). Stroke. 2008; 39: 1482-1486.
28. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009: 8: приложение 6: 1-20.
29. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 1329-1239.
30. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T. et al.; for the CAPRIE Investigators. Benefit of Clopidogrel Over Aspirin Is Amplified in Patients With a History of Ischemic Events. Stroke. 2004; 35: 528-532.
31. Lip G.Y.H., Huber K., Andreotti F. et al. Management of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Presenting with Acute Coronary Syndrome and/or Undergoing Percutaneous Coronary Intervention/ Stenting. A Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association [EHRA] and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions [EAPCI]. Thromb Haemost. 2010; 103: 13-28.
32. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S. et al., on behalf of the ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29-38.
33. APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an Oral, Direct, Selective Factor Xa Inhibitor, in Combination With Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome Results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) Trial. Circulation. 2009; 119: 2877-2885.
34. Miller R. Apixaban bleeding risks prompt Pfizer/Bristol-Myers Squibb to halt APPRAISE-2 ACS trial. Доступно в интернет по адресу http://www.theheart.org/article/1154633.do
35. Явелов И.С. Спорные вопросы антикоагулянтной терапии: обострение коронарной болезни сердца и чрескожные коронарные вмешательства у больных с мерцательной аритмией, принимающих антагонисты витамина К. Терапевтический архив. 2009; 81 (9): 62-68.