ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Применение холина альфосцерата у больных с постинсультными когнитивными нарушениями

Номер журнала: январь 2011 

Н.В.Шахпаронова, А.С.Кадыков
Научный центр неврологии РАМН, Москва

Цереброваскулярные заболевания являются одной из ведущих причин смертности и инвалидизации в мире. В России ежегодно регистрируется более 400 тыс инсультов [2]. При этом наблюдается «омоложение» инсульта с увеличением его распространенности среди лиц трудоспособного возраста [4]. В стране насчитывается свыше 1 млн человек, перенесших инсульт, и более чем у 80% имеется инвалидность различной степени тяжести. Помимо двигательных, речевых нарушений, у этих больных нередко наблюдаются когнитивные нарушения (КН). Так, по данным А.Н.Бойко и др. [3], частота КН у больных, перенесших инсульт, достигала 68%. По данным И.В.Дамулина [7], КН наблюдаются у 40-70% больных, перенесших инсульт.

Причиной постинсультных когнитивных нарушений могут быть:

• Массивные кровоизлияния и обширные инфаркты. Значение объема инфаркта или кровоизлияния для развития когнитивных нарушений и деменции связывают с тем, что по достижении ими определенной (критической) величины наступает срыв компенсаторных возможностей мозга, обеспечивающих нормальное функционирование мнестико-интеллектуальной сферы.
• Множественные инфаркты. Данные о значении числа мозговых инфарктов в формировании когнитивных нарушений разноречивы. Так, J.Bomler [12] показал, что число макроскопических очагов сосудистого поражения было большим у больных с когнитивными нарушениями и деменцией.
• Единичные, относительно небольшие инфаркты, расположенные в функционально значимых зонах: передне-медиальных отделах зрительного бугра и близких к нему областей, лобных долях, теменно-височно-затылочных областях мозга, медиобазальных отделах височной доли, включающие гиппокамп, бледных шарах. Оказалось, что особенно велика вероятность развития деменции при сочетании таламических инфарктов с корковыми отделами, а также инфарктов, локализующихся в подкорковых структурах и лобной коре. Когнитивные нарушения или деменция, обусловленные инфарктами в функционально значимых зонах, с течением времени не нарастают, а даже уменьшаются. Так, по данным Н.Н.Яхно и соавт. [10] улучшение когнитивных функций наблюдается у 1/3 больных к концу острого периода инсульта. Степень регресса бывает разной и зависит от локализации инфаркта, его расположения в доминантном или субдоминантном полушарии, одно- или двустороннем поражении, наличия предшествующего поражения мозга, которое до инсульта было асимптомным.

Схематично патофизиологическую последовательность развития сосудистых когнитивных расстройств можно представить в следующем виде. Патология крупных и мелких артерий мозга вследствие различных заболеваний – артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета вызывает хроническую ишемию и/или острые нарушения мозгового кровообращения с повреждением функционально значимых зон коры мозга, подкоркового белого вещества, базальных ганглиев, мозгового ствола и развитием легких и умеренных когнитивных нарушений. Нарастание тяжести цереброваскулярных нарушений приводит к дополнительному функционально значимому повреждению нейротрансмиттерных систем. Выраженное повреждение вещества мозга и нейротрансмиттерной регуляции снижает когнитивные возможности до качественно иного уровня – деменции. Исследование посмертно взятой ткани мозга подтвердили роль холинергического дефицита у больных сосудистой деменцией, включая сниженную холинэстеразную активность в коре головного мозга, гиппокампе и стриатуме. Сниженный уровень ацетилхолина в спинномозговой жидкости при сосудистой деменции и корреляция степени его снижения с глубиной деменции у больных также подтверждают заинтересованность обмена центрального ацетилхолина в развитии сосудистой деменции.
Выделяют три степени тяжести когнитивных нарушений:
При легкой степени – больные имеют минимальный когнитивный дефицит, что проявляется в снижении концентрации внимания, умственной работоспособности, запоминании нового материала. При этом больные полностью ориентированы, хорошо выполняют тесты, определяющие состояние оперативной памяти, контролируют свое поведение и эмоции.
При умеренной степени – у больного отмечается снижение памяти и внимания средней степени, а также снижение контроля над поведением и эмоциями.
При выраженной степени когнитивных нарушений (деменция) наблюдаются полимодальные нарушения памяти и интеллекта в сочетании с дезориентировкой и социальной дезадаптацией различной степени выраженности.
Проведенное нами исследование показало, что степень восстановления сложных навыков самообслуживания и двигательная активность находятся в тесной зависимости от состояния когнитивных функций. Чем лучше память и внимание, чем стабильнее эмоциональное состояние, тем лучше восстановление, тем шире возможности больного в применении навыков самообслуживания в своей активной жизни.
Установлено отрицательное влияние выраженных когнитивных нарушений на степень восстановления сложных двигательных навыков: на степень мобильности, двигательный контроль, ведение домашнего хозяйства, активность в повседневной жизни, самоконтроль и качество жизни.
Риск развития деменции в 2 раза выше у пожилых больных, которые перенесли инсульт, чем у людей того же возраста, но без инсульта [13, 16]. У половины больных, перенесших инсульт, встречаются легкие и умеренные когнитивные нарушения.
С учетом изложенной патофизиологической схемы развития сосудистых когнитивных нарушений лечебная стратегия должна быть дифференцированной и включать на всех этапах:

• этиопатогенетическую терапию – гипотензивные, дезагреганты/антикоагулянты с целью воздействия на механизмы оксидантного стресса [6];
• коррекционную терапию, включающую метаболические и нейропротекторные средства, препараты, воздействующие на нейротрансмиттерные системы, корригирующие когнитивные, эмоционально-волевые и другие психические нарушения. Среди этих препаратов особое место занимает холина альфосцерат [1].

Центральный холиномиметик – холина альфосцерат – после введения в организм расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин участвует в синтезe ацетилхолина, который является основным нейромедиатором, обеспечивающим реализацию когнитивных функций. Глицерофосфат является предшественником мембранных фосфолипидов и миелина, поэтому улучшает мембранную пластичность [9], функцию рецепторов и синаптическую передачу, активирует структуры ретикулярной формации головного мозга. Улучшает настроение, способствует устранению эмоциональной неустойчивости, раздражительности и апатии. Обладает отчетливым ноотропным действием, улучшает познавательные функции, внимание, запоминание и воспроизведение информации.
Эффективность холина альфосцерата была доказана в ряде крупных исследований. G.Barbagallo и соавт. [11] в открытом многоцентровом клиническом исследовании, в которое были включены 2044 пациента, показано достоверное улучшение когнитивных функций у 71% пациентов после перенесенного инсульта. Пациентам препарат вводился внутримышечно по 1000 мг/сут в течение 4 нед, затем они принимали препарат в дозе 1200 мг/сут на протяжении 5 мес. L.C.Parnetti и соавт. [14, 15] провели ретроспективный анализ 13 опубликованных клинических исследований пациентов с ОНМК и транзиторными ишемическими атаками. У всех пациентов была достигнута значительная компенсация неврологического дефицита через 5 мес приема препарата. А.Н.Бойко с соавт. [3] показали, что на фоне приема холина альфосцерата в дозе 1200 мг/сут в течение 8 нед у больных, перенесших инсульт, отмечено значительное улучшение памяти.
Одним из применяемых препаратов холина альфосцерата в Российской Федерации является Церетон, производства компании ЗАО «Фармфирма «Сотекс». В Центральной клинической больнице было проведено плацебо-контролируемое исследование, в котором Церетон применяли у больных в остром периоде ишемического инсульта [17]. В исследование были включены 55 пациентов, в том числе 27 – с нарушением сознания. Церетон вводился внутривенно в дозе 3000 мг/сут в течение первых 6 дней (острый период) и по 1000 мг в течение последующих 10 дней. Применение Церетона в лечении острых нарушений мозгового кровообращения у больных, перенесших лакунарный или атеротромботический инсульт, статистически достоверно по сравнению с контрольной группой способствовало улучшению когнитивных функций, повышению повседневной жизненной активности.
Холина альфосцерат (Церетон) вводится внутримышечно или внутривенно медленно. Разовая доза 1000 мг/сут, курс лечения (в зависимости от выраженности когнитивного дефицита) 10-20 дней. Затем препарат назначают внутрь в суточной дозе 1200 мг (800 мг утром и 400 мг днем) до еды. Длительность курса лечения от 3 до 6 мес. Препарат хорошо переносится, побочные действия встречаются редко.
Наряду с медикаментозным лечением больным с постинсультными когнитивными нарушениями показано проведение длительных курсов коррекционных занятий с нейропсихологом и логопедом-афазиологом (при наличии сопутствующих нарушений речи, чтения и письма). Целью психолого-логопедических занятий является выявление центрального дефекта в структуре нарушений высших психических функций, организация деятельности пациента по преодолению выявленных нарушений с опорой на сохранные функции.
Для улучшения памяти важно усиление ее предпосылок. С этой целью можно использовать 3 следующих направления:

• обучение методу, способствующему регистрации информации, развитию наблюдательности и внимания;
• обучение методу, облегчающему закрепление, удержание и вспоминание зарегистрированной информации. В его основе лежит либо эффект повторения (наиболее простой и приемлемый), либо развитие способности организовать запоминание с помощью определенных приемов (ассоциаций), воображения, эффективного воздействия, волевого усилия, требующих известной сохранности интеллекта, личности;
• выработка переноса обучения в искусственных условиях на ситуации реальной жизни.

Больным объясняют смысл занятий. Путем обязательных привычных упражнений вырабатывается активная положительная установка к проведению таких занятий. Следует строго соблюдать принцип постепенности в усложнении занятий – от простого через повторение к сложному. Нужно избегать утомления от занятий. Они должны быть частыми, но короткими по времени – ежедневно в течение 45 мин с коротким перерывом для отдыха. Создается атмосфера игры, что позволяет добиться заинтересованности, эмоционально оживляет, улучшает мотивацию.
Тренировка памяти больного производится с учетом особенностей его личности, интеллектуального багажа и нарушений памяти, отсутствия негативной установки к занятиям.

Литература
1. Аракелян Г.В., Стуров Н.В. Эффективность холина альфосцерата при цереброваскулярных заболеваниях. Фундаментальные исследования. 2006; 1: 22.
2. Батышева Т.Т. Реабилитация больных с заболеваниями нервной системы в условиях специализированной поликлиники восстановительного лечения. Мед. Помощь. 2003; 6: 22-24.
3. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Багирь Л.В. и соавт. Опыт амбулаторного применения препарата церепро при ишемическом инсульте в раннем восстановительном периоде. Журнал невропат. и психиатр. 2007; 107: 10: 34-40.
4. Виленский Б.С. Препараты нейротрофического действия в лечении инсульта. Качество жизни. 2003; 2: 3-7.
5. Вознюк И.А., Одинак М.М., Кузнецов А.И. Применение глиатилина у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Сосудистая патология нервной системы.СПб.: 1998; 167-172.
6. Дамулин И.В. Дифференциальная диагностика и терапия деменций. Consilium medicum. 2003; 5: 12: 721-726.
7. Дамулин И.В. Постинсультная деменция. Некоторые диагностические и терапевтические аспекты. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 1: 28-32.
8. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход. СПб.: В.МедА. 2002; 77.
9. Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю. Применение глиатилина в лечении сосудистых когнитивных расстройств. Материалы конф. «Ежегодные Давиденковские чтения. Актуальные проблемы клинической неврологии». СПб.: 2009; 151.
10. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте. Неврологический журнал. 2004; 9: 1: 4-8.
11. Barbagallo S.G. et al. Alpha-glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Ann NY Acad. Sci. 1994; 717: 253-269.
12. Bomler J.V. Vascular cognitive impairment. Stroke. 2004; 35: 386-388.
13. Desmond D.W., Morony J.T., Raik M.C. et al. Freguency and clinical determinatts of dementia after scchemic stroke. Neurology. 2000; 54: 1124-1131.
14. Parnetti L., Abate G., Bartorelli L., Cucinotta D., Cuzzupoli M., Maggioni M., Villardita C., Senin U. Alpha Glyceryl-Phosphorylcholine in dementia. Drugs Aging. 1993; 3 (2): 159-164.
15. Parnetti L. et al. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mech Ageing Dev. 2001; 122 (16): 2041-2055.
16. Voisin T., Rous de Feneyrols A., Pavy le Traon A. et al. Cognitive impairment after first lacunar stroke: clinical features and risk factors. Cerebrovasc.Dis. 2002; 13: Suppl. 3: 69.
[17]. Шмырев В.И., Крыжановский С.М.. Опыт применения отечественного препарата церетон у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии. 2008; 12: 53-56.

Категория : Статьи, Статьи1

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Семь автопроизводителей из КНР получили рекордную прибыль благодаря россиянам 29/09/2023
  • Народный артист Лазарев заявил, что режиссер Богомолов издевался над актерами 29/09/2023
  • Маск ждет появления базы на Марсе через 15 лет 29/09/2023
  • Две жительницы Перми перевели мошенникам более 25 миллионов рублей 29/09/2023
  • Набиуллина рассказала о будущем ключевой ставки 29/09/2023
  • В Русском музее покажут малоизвестные работы учеников авангардиста Павла Филонова 29/09/2023
  • Стали известны подробности деловой программы Российской энергетической недели - 2023 29/09/2023

Ключевые слова

probiotics диагностика дети эндокринология neurology diabetes mellitus артериальная гипертензия prevention bemiparin rehabilitation инфаркт миокарда diagnostics терапия онкология неврология клинический случай cardiology инсульт беременность реабилитация урология кардиология clinical case internal medicine pediatrics arterial hypertension хроническая сердечная недостаточность rheumatology surgery treatment острый коронарный синдром профилактика children ревматология сахарный диабет хирургия urology бемипарин gynecology oncology endocrinology pregnancy гинекология пробиотики педиатрия
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"