М.А. Гуревич (1), Н.В. Стуров (2)
(1) Кафедра терапии ФУВ МОНИКИ, Москва
(2) Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Лечение ишемической болезни сердца (ИБС) нередко представляет собой значительные трудности, обусловленные многообразием вариантов течения и осложнений, которые требуют тщательного обследования больного с целью верификации диагноза. Однако известно, что заболевание чаще всего проявляется стабильной стенокардией напряжения, которая, согласно данным Фремингемского исследования, является первым проявлением ИБС у мужчин в 40,7 % случаев, а у женщин – в 56,5 % [1]. Это обстоятельство предопределяет разнообразие лечебных подходов, направленных на улучшение миокардиальной перфузии, среди которых лекарственная терапия остается надежным методом, направленным на достижение потенциально значимых клинических эффектов [2].
В широком спектре сердечно-сосудистых средств, представленных сегодня, прочные позиции в качестве препаратов выбора при многих вариантах течения ИБС остаются за препаратами органических нитратов [3]. Особое внимание уделяется тем лекарственным средствам, которые обладают выраженным антиангинальным эффектом в сочетании с хорошей переносимостью и удобством назначения разным группам больных.
Органические нитраты в течение долгих лет являются базисом длительной противоишемической терапии [4]. По химической структуре различают препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида мононитрата. Существуют лекарственные формы для приема внутрь, внутривенного введения, накожного применения и всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. По продолжительности действия нитраты подразделяют:
• на препараты короткого действия (менее одного часа): таблетки нитроглицерина для сублингвального приема, спрей нитроглицерина и изосорбида динитрата;
• препараты средней (умеренной) продолжительности действия (от одного до шести часов): таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь, буккальные формы нитратов, таблетки изосорбида моно- и динитрата для приема внутрь;
• препараты пролонгированного действия (15-24 часа): специальные ретардированные формы изосорбида моно- и динитрата, пластыри с нитроглицерином [5].
После приема в организме из нитратов образуется ряд метаболитов, наиболее активным из которых является изосорбид-5-мононитрат, что и послужило причиной его внедрения в клиническую практику [6]. Снижение тонуса сосудов при приеме препарата связано с прямым расслабляющим влиянием на гладкие миоциты (ГМЦ) сосудистой стенки, а также с воздействием на симпатический отдел центральной нервной системы.
Изосорбид-5-мононитрат связывается с сульфгидрильными группами эндогенных нитратных рецепторов. Результатом взаимодействия является освобождение нитрит-группы и последующая ее трансформация в оксид азота (NO), который активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу (ГМЦ) [7]. Этот фермент способствует нарастанию концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к снижению уровня цитозольного кальция за счет транспортировки последнего в клеточный саркоплазматический ретикулум [8]. В итоге снижается тонус артериальных и в большей степени венозных сосудов по малому и большому кругу кровообращения, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, а также давление наполнения желудочков [9]. Следует заметить, что коронародилатирующее действие направлено в основном на мелкие артерии венечного бассейна, особенно на стенозированные его участки. Нитраты также способны стимулировать либерацию эндотелиального простациклина и угнетать синтез тромбоксана А2, что потенцирует вазодилатацию [10].
Оксид азота NO выполняет ряд других важных функций: участвует в регуляции взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием, модулирует пролиферацию ГМЦ стенки сосуда, снижает активность тромбогенеза благодаря активации тромбоцит-инактивирующих цитокинов и повышению экспрессии урокиназы и ее рецепторов. Образовавшийся из изосорбид-5-мононитрата оксид азота подавляет синтез трансмембранного гликопротеина (тканевого фактора), который рассматривается сегодня в качестве одного из медиаторов атеротромбоза [11, 12].
Эффект изосорбид-5-мононитрата (как и всех нитратов в целом) не ограничен влиянием на сосуды сердца и тонус вен. Он реализуется также на уровне сосудов головного и спинного мозга, а также органов брюшной полости. Спазмолитическое действие проявляется в отношении мышечной выстилки желчных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеточников, миометрия, гладкомышечных клеток бронхов. Следует отметить, что степень влияния NO на эти мишени пока изучена недостаточно [13-15].
Изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве) обычно назначают внутрь после еды по 20-40 мг два раза в день, а ретардированную форму (Моночинкве ретард) – по 50 мг один раз в день утром с возможной последующей коррекцией дозы в зависимости от состояния пациента. Биодоступность составляет около 100 % (до 84 % у пролонгированных форм), так как препарат не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Объем распределения составляет 600 литров. Максимальное содержание в крови определяется через 30-60 минут, период полувыведения составляет от четырех до шести часов [16]. После приема внутрь препарата с замедленным высвобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через пять часов, выраженный антиангинальный эффект развивается через 60-90 минут, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет в среднем 17 часов. Имеется прямая зависимость между концентрацией в крови, площадью под кривой «концентрация – время» и дозой принятого препарата, при этом данные параметры не имеют существенных отличий у больных лиц и здоровых добровольцев [17]. Препарат практически не связывается с белками плазмы крови (менее 4 %), метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов. Элиминируется почками в основном в виде метаболитов (98 %). Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата [18, 19].
Согласно современным подходам к лечению ИБС, больные стенокардией I-II функционального класса нуждаются, как правило, в эпизодических приемах нитратов короткой или умеренной продолжительности действия заранее перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ.
Страдающим стенокардией III-IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения надежного эффекта в течение всего дня. При лечении изосорбид-5-мононитратом в ретардированной форме (Моночинкве ретард) у данной группы больных достоверно улучшается переносимость физической нагрузки со снижением случаев депрессии сегмента ST (на 52,2 % после шестимесячного приема), уменьшается количество и продолжительность ангинозных приступов на 94 %, а также эпизодов безболевой ишемии миокарда. При этом значительно снижается потребность в нитроглицерине (до 90 %) [20-22]. Однако следует помнить, что мононитраты не используются для купирования приступов стенокардии.
Одной из наиболее значимых проблем, связанных с длительным применением нитровазодилататоров, является привыкание, которое развивается тем быстрее, чем дольше препарат находится в организме, и в значительной степени связано с истощением сульфгидрильных групп эндогенных рецепторов. Принципиально важно, что при приеме обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата или его пролонгированных форм один раз в день остается интервал времени длительностью до шести-восьми часов, свободный от нитратов, что играет решающую роль в предупреждении развития толерантности к ним [23].
Изосорбид-5-мононитрат хорошо зарекомендовал себя в комбинированной терапии (с b-адреноблокаторами, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, сердечными гликозидами, диуретиками) больных хронической сердечной недостаточностью [24] или перенесших инфаркт миокарда. Препарат способствует более быстрому восстановлению сократительной способности миокарда, уменьшая число случаев и степень выраженности дисфункции левого желудочка [25].
Изосорбид-5-мононитрат обладает плацебо-подобным спектром переносимости. Однако возможны проявления неблагоприятных побочных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, особенно в начале лечения, с постепенным ее уменьшением вплоть до исчезновения при продолжении терапии. После первого приема возможно снижение артериального давления, реже – развитие ортостатической гипотензии с сопутствующей тахикардией, головокружением и общей слабостью. Иногда могут наблюдаться диспептические явления, покраснение лица и кожные аллергические реакции, метгемоглобинемия (как результат длительного воздействия высоких доз нитратов), обострение глаукомы. Прием пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения [26, 27].
Гипотензивный эффект изосорбид-5-мононитрата усиливают антигипертензивные, антипсихотические средства, алкоголь. По этой причине недопустим одновременный прием всех нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (варденафил, силденафил, тадалафил), которые используются для лечения эректильной дисфункции, ввиду потенциальной опасности развития острых гемодинамических нарушений (резкое падение сосудистого тонуса, ишемия миокарда) [27].
Таким образом, изосорбид-5-мононитрат является эффективным средством в комбинированном лечении стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, а также больных, перенесших инфаркт миокарда. К преимуществам препарата следует отнести быстрое начало и большую продолжительность действия эквивалентно назначенной дозе, отсутствие эффекта «первого прохождения», безопасность применения у больных с патологией печени и почек, относительно редкое развитие неблагоприятных побочных реакций и толерантности, что в совокупности определяет необходимость широкого применения изосорбид-5-мононитрата в кардиологической практике.
Литература
1. D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J 2000;139:272-281.
2. Bode-Boger SM, Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol 2005 Sep 5;51(3):307-20.
3. Gori T., Fineschi M., Parker J.D. et al. Current perspectives therapy with organic nitrates: newer ideas, more controversies. Ital Heart J. 2005 Jul;6(7):541-8.
4. John GF, Cleland J, Alamgir F, et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis 2001;43:22-7.
5. Подзолков В.И., Булатов В.А. Нитраты в современной кардиологии // Фарматека. 2005. № 6 (101). С. 70-73.
6. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):632-4.
7. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res. 1999 Dec;31(6):577-96.
8. Szocs K. Endothelial dysfunction and reactive oxygen species production in ischemia/reperfusion and nitrate tolerance. Gen Physiol Biophys. 2004 Sep;23(3):265-95.
9. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol. 1996 May 30;77(13):31C-7C.
10. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec;34(6):879-86.
11. Keilhoff G. Foreword basic research on nitric oxide (NO). Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):245.
12. Muller S, Konig I, Meyer W. et al. Inhibition of vascular oxidative stress in hypercholesterolemia by eccentric isosorbide mononitrate. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):632-4.
13. Nomura M, Uehara K, Harada K. et al. Impairment of gastrointestinal motility by nitrate administration: evaluation based on electrogastrographic changes and autonomic nerve activity. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul;20 Suppl 1:118-24.
14. Lechner W., Bergant A., Solder E. et al. Inhibition of spontaneous uterine contractions by nitroglycerin. Zentralbl Gynakol. 1994;116(4):236-8.
15. Chisari M., Salomone S., Laureanti F. et al. Modulation of cerebral vascular tone by activated glia: involvement of nitric oxide. J Neurochem. 2004 Dec;91(5):1171-9.
16. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей. СПб.: Издательство «Фолиант», 2001. 736 с.
17. Niopas I., Daftsios A.C., Nikolaidis N. Evaluation of the bioequivalence and pharmacokinetics of two tablet formulations of isosorbide-5-mononitrate after single oral administration in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2002;52(3):182-6.
18. Niopas I., Daftsios A.C., Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 May;39(5):224-8.
19. Kirsten R., Nelson K., Kirsten D. et al. Clinical pharmacokinetics of vasodilators. Part II. Clin Pharmacokinet. 1998 Jul;35(1):9-36.
20. Белоусов Ю.Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология // Новый медицинский журнал. 1997. № 3. С. 3-6.
21. Моисеев B.C., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. и соавт. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца // Кардиология. 2000. № 7. С. 85-96.
22. Ishikawa K, Yamamoto T, Kanamasa K, et al. Intermittent nitrate therapy for prior myocardial infaraction does not induce rebound angina nor reduce cardiac events. Intern Med 2000;39:1020-6.
23. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4;41(11):2001-3.
24. Lewis B.S., Rabinowitz B., Schlesinger Z. et al. Effect of isosorbide-5-mononitrate on exercise performance and clinical status in patients with congestive heart failure. Results of the Nitrates in Congestive Heart Failure (NICE) Study. Cardiology. 1999;91(1):1-7.
25. Tingberg E., Roijer A., Thilen U. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled long-term study of isosorbide-5-mononitrate therapy in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):E1.
26. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994 May;15(5):149-53.
27. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.