ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Антитромбоцитарные и нейропротективные эффекты дипиридамола (от клинических моделей к практике)

Номер журнала: ноябрь 2010 

О.В.Воробьева
Кафедра нервных болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

Цереброваскулярная болезнь наносит значительный ущерб здоровью населения вследствие большой распространенности, высокого риска опасных для жизни осложнений, плохой выявляемости и малоэффективного лечения. Принято выделять острые (инсульты, транзиторные ишемические атаки) и хронические формы (хроническая ишемия мозга, в отечественной литературе используется термин «дисциркуляторная энцефалопатия») цереброваскулярной болезни. Эти формы объединены общими этиологическими причинами и по сути дела могут рассматриваться скорее как стадии церебральной сосудистой недостаточности.

Патогенез дисциркуляторной энцефалопатии обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной ее форме или в виде повторных кратковременных эпизодов дисциркуляции, которые могут проявляться клинически или протекать бессимптомно. Степень структурных изменений мозга при дисциркуляции колеблется от изменений отдельных нейронов, глиоцитов и волокон белого вещества до инфарктов различной величины и локализации, что в конечном итоге проявляется очаговыми изменениями головного мозга, диффузными изменениями белого вещества и церебральной атрофией. Поражение белого вещества – субклиническая форма ишемического поражения мозга, высоко ассоциировано с риском развития острой ишемии мозга (мозговым инсультом) и неблагоприятным прогнозом. Ухудшение церебральной ауторегуляции делает эту категорию больных особенно уязвимой в отношении острой ишемии.
Аспекты лечения цереброваскулярной болезни разработаны с различной степенью доказательности. Имеются четко разработанные, базирующиеся на доказательной медицине, стандарты профилактических мероприятий, направленных на коррекцию факторов риска. Однако серьезным сдерживающим моментом адекватного ведения больного является низкая приверженность пациентов к профилактической терапии. Поэтому важнейшей задачей для врача по-прежнему остается активное информирование пациента о пользе профилактического лечения.
Антиагрегантная терапия рассматривается как обязательное мероприятие для вторичной профилактики инсульта. Мета-анализы многочисленных клинических исследований свидетельствуют, что назначение антиагрегантной терапии больным с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий сокращает число случаев несмертельного инсульта приблизительно на 25%, а сосудистой смертности на 20% [1]. Эти данные позволили рассматривать антиагрегантную терапию, как наиболее перспективный путь вторичной профилактики мозговых инсультов. Но сегодня уже общепризнанна эффективность антиагрегантных препаратов (АП) в первичной профилактике инсульта в группах пациентов с высоким риском ишемии головного мозга.
В качестве первичной профилактики ишемии головного мозга антиагреганты рекомендуются в следующих группах:

• лицам с высоким кардиоваскулярным риском;
• женщинам после 55-65 лет, особенно страдающим АГ, диабетом, гиперлипидемией;
• при специфических состояниях (предсердная фибриляция, стеноз каротидных артерий и др.).

В тоже время, у всех больных с хронической церебральной ишемией, включая самые ранние формы, имеются однонаправленные изменения гемореологии и гемостаза, проявляющиеся в первую очередь повышением агрегационной активности тромбоцитов, что является обоснованием проведения профилактической антиагрегантной терапии и у этой категории больных. К тому же ряд антиагрегантов способствует торможению развития атеросклеротических бляшек и обладает нейропротективными свойствами, что позволяет обсуждать не только профилактические, но и терапевтические эффекты отдельных представителей этого класса препаратов.
Дополнительным преимуществом АП является минимизация прогрессирования заболевания в долговременном периоде у лиц, перенесших инсульт. При этом остается неясным влияние АП на тяжесть инсульта в случае его развития на фоне приема антиагрегантной терапии. Противоречивые данные по этой проблеме, полученные в различных исследованиях, по-видимому, объясняются следующим:

• использованием степени и типа неврологического дефицита в качестве маркера тяжести инсульта вместо использования объема финальной зоны постишемического повреждения;
• большим разбросом длительности периода приема АП до развития инсульта и низкой комплаентностью пациентов к приему АП.

Поэтому весьма оправдано использование неклинических моделей для изучения нейропротективных возможностей АП.
Основной целью современных научных исследований является изучение нейропротективных возможностей АП, в частности воздействия на воспалительные процессы, связанные с острой и хронической ишемией. Воспалительные реакции крови и нервной системы играют важнейшую роль в развитии инсульта и его исходов, поскольку воспалительные процессы связаны с атеросклерозом и тромбозом [2]. В этом аспекте интересны плейотропные эффекты дипиридамола (Курантил®, Берлин-Хеми АГ, Германия) во время острой и подострой фаз инсульта.
Антитромбоцитарный эффект дипиридамола. Дипиридамол – классический представитель антиагрегантных препаратов, отличающийся от классического аспирина в первую очередь меньшей способностью к индуцированию кровотечений. Другими преимуществами дипиридамола перед аспирином является отсутствие гастротоксичности и возможность, варьируя дозу, управлять антитромботическим эффектом. Основное показание для назначения дипиридамола – первичная и вторичная профилактика ишемических событий, в том числе инсульта. С возрастом увеличивается польза антиагрегатной терапии, но значительно вырастает и ее риск. Именно пожилым лицам необходимы наиболее безопасные препараты, такие как дипиридамол (Курантил®). Другими преимуществами дипиридамола являются возможность назначения при непереносимости аспирина, недостаточно контролируемой гипертонической болезни.
Профилактическое и терапевтическое действие дипиридамола реализуется через антитромбоцитарные и нейропротективные эффекты препарата. Антитромбоцитарный эффект связан с ингибированием фосфодиэстеразы тромбоцитов. Именно ингибиция фосфодиэстеразы оказывает обратимый эффект на агрегацию тромбоцитов. Но большинство исследований демонстрируют поливалентное действие дипиридамола. Помимо подавления активности тромбоцитарной фосфодиэстеразы, дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы. В первую очередь дипиридамол рассматривается как ингибитор поглощения аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками, увеличивая, таким образом, плазменную концентрацию аденозина. Действуя через трансмембранные рецепторы, аденозин стимулирует аденилциклазу в тромбоцитах, повышая уровень цАМФ. Это приводит к ингибиции фосфодиэстеразы цГМФ, что в свою очередь усиливает эффекты оксида азота, потенциального вазодилататора и ингибитора тромбоцитарной активации. Влияние на активацию тромбоцитов является центральной точкой приложения дипиридамола. Изменение динамики тромбоцитарной активности и васкулярной реактивности приводит к улучшению церебральной перфузии [3]. Этот факт наглядно демонстрируют исследования на моделях животных. На модели эмболической окклюзии средней мозговой артерии кролика было обнаружено, что лучшие показатели перфузии в острый период инсульта наблюдаются у животных, которые за 24 ч до инсульта получали дипиридамол, по сравнению с нелеченными животными [4]. Эта модель имитирует клиническую ситуацию, в которой пациент получает дипиридамол для вторичной профилактики и переносит инсульт на фоне терапии. Резюмируя эти находки, можно констатировать, что лечение дипиридамолом снижает тяжесть и последствия острой дисгемии.
В восьмидесятых годах был открыт еще один антитромботический механизм дипиридамола [5]. Оказалось, что дипиридамол увеличивает выброс активатора плазминогена, важнейшего энзима фибринолиза. В дальнейшем было показано повышение активатора плазминогена в эндотелии капилляров мозга при добавлении в тканевую культуру дипиридамола. На животных моделях во время эвтаназии также была продемонстрирована редукция размера введенного сгустка крови у животных, получавших дипиридамол.
Таким образом, антитромботический эффект дипиридамола реализуется через два дополняющих друг друга механизма: антиагрегантное действие, которое препятствует формированию тромба, и действие, связанное с активацией плазмина, которое редуцирует образовавшийся тромб. По существу вышеизложенные механизмы подтверждают правомочность использования дипиридамола для первичной и вторичной профилактики инсульта.
Нейропротективный эффект дипиридамола. В дополнение к основным эффектам дипиридамол обладает клинически значимыми плейотропными возможностями. В острейший период инсульта гипоксическое повреждение нейронов повышает продукцию свободно радикального окисления. В последнее время лавинообразно нарастают доказательные факты, что болезни позднего возраста и оксидантный стресс (ОС) ассоциированы со значительными цереброваскулярными изменениями. Перекисное окисление является одним из значимых звеньев активации генных реакций, кодирующих апоптоз, что дает основание предполагать терапевтическую пользу антиоксидантов в острой и хронической стадии ишемии головного мозга. Этот фокальный оксидантный стресс может привести к дисфункции эндотелиальных клеток и усилить формирование тромба. Эндотелиальная дисфункция может значительно влиять на степень поражения мозговой ткани при ишемии. Как потенциальный окислительный агент, передающий электроны от гидрофильных и гидрофобных молекул, дипиридамол «убирает» продукты свободно радикального окисления, повышая васкулярную протекцию. Протективный эффект дипиридамола особенно проявляется в отношении перекисного окисления мембран и митохондриальных липидов эритроцитов и других клеток крови [6]. В тоже время дипиридамол подавляет образование свободных радикалов в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, улучшая окислительно-восстановительные клеточные реакции. Во многих экспериментальных исследованиях было показано, что нейтрализация свободных радикалов предупреждает как развитие патологической вазореактивности, так и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [7, 8]. Эти данные дают основание преполагать, что лимитирование оксидантного стресса в острую фазу ишемии приведет к улучшению клинических исходов. Защитные стратегии в острой фазе должны быть направлены на предотвращение повышения проницаемости ГЭБ, включать блокирование свободных окислительных радикалов и перекисных субстанций, которые продуцируются во время ишемии.
Причины как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения едины и ОС в обоих случаях выступает как универсальный патологический процесс, одного из основных механизмов повреждения клеток при ишемии мозга. В условиях хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, а механизмы компенсации антиоксидантных систем могут истощаться. Острые и хронические формы ишемического нарушения мозгового кровообращения могут переходить одна в другую. Ишемический инсульт в большинстве случаев развивается на уже измененном фоне. У больных выявляются морфофункциональные и гистохимические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом, признаки которого значительно нарастают в постинсультном периоде. Острый ишемический процесс, в свою очередь, запускает каскад реакций, в том числе ОС, часть из которых завершается в остром периоде, а часть сохраняется на определенный срок и способствует усугублению процессов клеточной гибели, приводящих к нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения [9]. Однако несмотря на наличие универсальных закономерностей, повреждающий эффект ОС всегда индивидуален, особенности его течения определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью антиоксидантных систем.
В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения ОС и показания для проведения антиоксидантной и нейропротективной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией недостаточно разработаны. Однако постепенно накапливаются факты, позволяющие выделить целевые группы больных дисциркуляторной энцефалопатией, в зависимости от про/антиоксидантного состояния. Большинство исследователей выделяют основные клинические факторы, способствующие развитию оксидантного стресса у больных, страдающих хронической ишемией мозга. К этим факторам относят: возраст старше 60 лет, артериальная гипертония, артериальная гипертония в сочетании с атеросклерозом, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела.
Согласно современному взгляду на проблему патогенеза цереброваскулярной болезни, воспалительные реакции играют главенствующую роль в формировании тромба и соответственно тяжести инсульта [2]. Атеротромботический генез острой дисгемии – самый распространенный патогенетический механизм ишемического инсульта. Этот процесс связан с тромбообразованием и воспалением через взаимодействие тромбоцитов и лейкоцитов в зоне васкулярного повреждения [10]. Клинически значимые симптомы церебральной ишемии редко являются результатом окклюзии сосуда растущей атеросклеротической бляшкой. Значительно чаще это результат эмболизации сосуда фрагментами поврежденной бляшки или «сгустками» элементов крови. Реперфузия тромбированного сосуда приводит к острому воспалительному ответу, который является дополнительным фактором повреждения эндотелиальных, микроглиальных и нейрональных клеток [11]. Выделяют постреперфузионный воспалительный транзиторный ответ, который индуцируется цитокинами, интерлейкином (IL)-1b, фактором некроза опухоли a (TNF-a), и хронический ответ, связанный с интерлейкином IL-6 или IL-8. Последний играет важную роль в регуляции выделения фибриногена и молекул адгезии [12]. Кроме того, собственно воспалительные реакции могут быть дополнительной причиной оксидантного стресса, приводящего к эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов.
Антиагреганты в настоящее время неожиданно стали рассматриваться как потенциальные модуляторы воспалительного ответа в период ишемического инсульта. На экспериментальных моделях было показано, что дипиридамол редуцирует экспрессию межклеточных молекул адгезии и матрикса металлопротеиназ (ММП) в эндотелиальных клетках мозга [13]. Более того дипиридамол значительно ингибирует эффект фактора некроза опухоли a. Межклеточные молекулы адгезии являются лигандами для лейкоцитов и могут контролировать миграцию воспалительных клеток через ГЭБ. В свою очередь ММП дистабилизируют атеросклеротическую бляшку, «прорывают» ГЭБ, поддерживают отек, микрогеморрагии, способствуют апоптозу [2].
На моделях животных было показано, что у леченых дипиридамолом животных меньше объем поврежденной ишемией зоны, и реже наблюдаются микрогеморрагии в тканях, окружающих зону инфаркта. Эти находки коррелируют с лучшими показателями выживаемости.
С другой стороны, повышенный уровень аденозина, индуцированный дипиридамолом, способствует ингибиции активации нейтрофилов, благодаря редукции экспрессии нейтрофильных молекул адгезии. Нейтрофилы, в числе первых кровяных клеток, инфильтрируют ишемическую зону повреждения на основе хемотаксиса. Локальное повышение нейтрофильной концентрации может способствовать бляшкообразованию в капиллярном русле и усилению проницаемости микрососудов. Дополнительно экспрессия нейтрофильных медиаторов, включая активацию окислительных субстанций и цитокинов, может приводить к нарушению ГЭБ. Экспериментальное изучение эффектов дипиридамола показало, что образцы ишемизированной ткани животных, получавших дипиридамол, минимально прокрашиваются нейтрофильными красителями. Нейтрофилы обычно ассоциированы с острым воспалением, но их присутствие в подострой стадии инсульта свидетельствует о пролонгировании воспалительных процессов. Дипиридамол может минимизировать воспалительные процессы, инициированные нейтрофилами во время подострой фазы.
Важнейшей особенностью дипиридамола является его способность увеличивать образование эндотелиального фактора роста и стимулировать развитие капиллярной сети за счет действия аденозина на аденозиновые рецепторы в капиллярах. Этот эффект стимуляции ангиогенеза важен для пациентов с ишемической болезнью сердца, у которых он приводит к повышению толерантности к физической нагрузке, а у больных с левожелудочковой дисфункцией – к увеличению фракции выброса.
В заключение можно констатировать, что дипиридамол предупреждает эмболическое поражение мозга у пациентов с высоким риском инсульта. Нейропротективные эффекты дипиридамола могут быть очень полезны во время острых ишемических эпизодов. Нейропротективные эффекты дипиридамола связаны с супрессией воспалительных процессов, которые оказывают прямое и непрямое действие на формирование тромба и васкулярный эндотелиум. Эффективность дипиридамола в профилактике повторного инсульта оценивалась в исследовании European Stroke Prevention Study (ESPS) и European Stroke Prevention Study (ESPS-2), в которых было показано, что по эффективности дипиридамол не уступал аспирину, однако комбинация аспирин плюс дипиридамол оказалась эффективнее монотерапии. Результаты исследования ESPS-2 показали, что комбинация аспирина и дипиридамола снижает риск развития инсульта на 22,1 %, при этом не повышает риск геморрагических осложнений.
При хронической ишемии дипиридамол (Курантил®) применяется в таблетированной форме. Используются дозировки 25 мг три раза в сутки или 75 мг три раза в сутки. Показанием для назначения высокой дозы является длительное течение заболевания и наличие повторных эпизодов острой дисгемии [14]. Дополнительным показанием к назначению препарата являются состояния, угрожаемые по развитию выраженного оксидантного стресса. В качестве таких целевых групп в рамках дисциркуляторной энцефалопатии могут рассматриваться следующие состояния:

• дисциркуляторная энцефалопатия, протекающая с острыми эпизодами дисгемии;
• возраст старше 60 лет;
• нестабильность системной гемодинамики (нестабильная артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца);
• дисметаболические состояния (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела).

Литература
1. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists Collaboration, BMJ. 2002; 324: 71-86.
2. Rodriguez-Yanez M., Castillo J. Role of inflammatory markers in brain ischemia. Curr. Opin. Neurol. 2008; 21: 353-357.
3. Heistad D.D., Marcus M.L., Gourley J.K., Busija D.W.. Effect of adenosine and dipyridamole on cerebral blood flow. Am. J. Physiol. 1981; 240: H775-H780.
4. Dresse A., Chevolet C., Delapierre D. et al. Pharmacokinetics of oral dipyridamole (persantine) and its effect on platelet adenosine uptake in man. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1982; 23: 229-234.
5. Hasday J.D., Sitrin R.G.. Dipyridamole stimulates urokinase production and suppresses procoagulant activity of rabbit alveolar macrophages: a possible mechanism of antithrombotic action. Blood. 1987; 69: 660-667.
6. Kusmic C., Petersen C., Picano E., et al. Antioxidant effect of oral dipyridamole during cerebral hypoperfusion with human carotid endarterectomy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000; 36: 141-145.
7. Nelson C.W., Wei E.P., Povlishock J.T., Kontos H.A., Moskowitz M.A. Oxygen radicals in cerebral ischemia. Am J Physiol. 1992; 263: H1356-H1362.
8. Weisbrot-Lefkowitz M., Reuhl K., Perry B., Chan P.H., Inouye M., Mirochnitchenko O. Overexpression of human glutathione peroxidase protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reperfusion damage. Brain Res Mol Brain Res. 1998; 53: 333-338.
9. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. 2001; 327.
10. Croce K., Libby P. Intertwining of thrombosis and inflammation in atherosclerosis. Curr. Opin. Hematol. 2007; 14: 55-61.
11. Emsley H.C., Tyrrell P.J. Inflammationand infection in clinical stroke. J. Cereb. Blood FlowMetab. 2002; 22: 1399-1419.
12. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link. Atherosclerosis. 2000; 148: 209-214.
13. Al-Bahrani A., Taha S., Shaath H., Bakhiet M.. Tnfalpha and il-8 in acute stroke and the modulation of these cytokines by antiplatelet agents. Curr. Neurovasc. Res. 2007; 4: 31-37.
14. Танашян М.М., Домашенко М.А. Применение курантила при хроническом цереброваскулярном заболевании. Атмосфера. Нервные болезни. 2005;3: 8-11.

Категория : Статьи, Статьи1

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Красный Крест пообещал в кратчайшие сроки ответить на запрос о военнопленных 24/05/2022
  • Глава камчатской фирмы пойдет под суд за контрабанду говядины на 30 млн 24/05/2022
  • ВСУ нанесли удар по элитному поселку в Харьковской области 24/05/2022
  • Как остановить набор жира: Врач рассказала о запретном продукте 24/05/2022
  • В Хабаровске пресекли деятельность пособника террористов 24/05/2022
  • На Камчатке вулкан Безымянный выбросил пепел на 4,5 километра 24/05/2022
  • Трое детей пострадали в ДТП с грузовиком под Красноярском 24/05/2022

Ключевые слова

diabetes mellitus probiotics children prevention oncology гинекология педиатрия gynecology хроническая сердечная недостаточность инсульт rheumatology инфаркт миокарда диагностика кардиология pediatrics urology пробиотики артериальная гипертензия беременность internal medicine clinical case bemiparin урология endocrinology rehabilitation neurology реабилитация дети профилактика клинический случай cardiology diagnostics неврология treatment терапия острый коронарный синдром хирургия онкология ревматология arterial hypertension pregnancy эндокринология surgery сахарный диабет бемипарин
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2022 Издательский дом "Академиздат"