Н.В.Стуров, Г.Н.Кобыляну, Н.С.Манякина
РУДН, Москва

Введение
Органические нитраты – группа лекарственных средств (ЛС), механизм действия которых заключается в довольно быстром расширении венозного и артериального русла. В настоящее время широко используются три органических нитрата: нитроглицерин, изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН).
Длительное время нитраты оставались основой антиишемической терапии при стенокардии. Однако с появлением новых классов ЛС концепция медикаментозного лечения ишемической болезни сердца (ИБС) претерпела значительные изменения. Бета-адреноблокаторы (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК), особенно дигидропиридинового ряда, уверенно продемонстрировали хорошую переносимость и положительное влияние на прогноз. Тем не менее, полный отказ от длительно действующих нитратов невозможен, более того, эти препараты по-прежнему широко используются в кардиологии.

Клиническая практика
В повседневной практике нитраты для профилактики ангинозных приступов получает значительное число пациентов, то есть врачи не отказываются от этой группы ЛС. Органические нитраты в составе комбинированной терапии принимают более половины пациентов с ИБС как в России (87,3% [1]), так и в развитых странах (в США – 61% [2]).
Согласно эпидемиологическим исследованиям, несмотря на достижения в кардиологии, в нашей стране 63% больных со стенокардией испытывают более 5 приступов в неделю, а доля тех, кто испытывает 10-20 приступов, составляет 25,14% [1, 3]. Поэтому одной из причин столь частого применения органических нитратов может являться необходимость усилить антиишемическое действие БАБ или БКК и достичь полного медикаментозного контроля стенокардии.

Механизм действия нитратов
Эффект нитратов заключается в высвобождении оксида азота (NO), последующем расширении венозного русла и снижении преднагрузки на миокард. Проникая в гладкомышечную клетку сосудистой стенки, NO активирует гуанилатциклазу с образованием циклического ГМФ, в результате количество внутриклеточного кальция уменьшается, и гладкая мускулатура расслабляется [4]. NO также стимулирует высвобождение эндотелиального простациклина и угнетает синтез тромбоксана А2, что усиливает вазодилатацию [5]. Оксид азота расширяет коронарные артерии в ишемизированных участках миокарда, усиливает коллатеральный кровоток, расширяет крупные субэпикардиальные артерии, что способствует уменьшению очага ишемии. Следует помнить, что нитраты способны снижать уровень артериального давления (АД) [6].
Есть данные, что органические нитраты улучшают физиологическую активность эндотелиоцитов, восполняя дефицит оксида азота [7], оказывают некоторое торможение на процессы атерогенеза [8, 9], а также обладают антитромботическим действием [10].

Место нитратов при стенокардии
Нитраты по-прежнему рассматриваются в качестве наиболее эффективных антиишемических средств и включены в отечественные и зарубежные рекомендации по лечению ИБС [11-13]. Например, в рекомендациях Европейского общества кардиологов им отводятся довольно значимые позиции [14]. В качестве монотерапии при ИБС пролонгированные нитраты (в том числе 5-ИСМН) могут быть использованы в случае плохой переносимости БАБ или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности БКК и/или их комбинации с БАБ качество терапии может быть повышено путём замены БКК на пролонгированный нитрат [15].
Больные стенокардией напряжения I-II функционального класса нуждаются, как правило, в эпизодических приёмах нитратов короткой или умеренной продолжительности действия заблаговременно перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ, или с целью купирования развившегося болевого эпизода ишемии.
Страдающим стенокардией напряжения III-IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения надёжного эффекта в течение всего дня [16].
Оправданным считается использование комбинации длительно действующих нитратов и БАБ за счёт взаимного уменьшения нежелательных эффектов: повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов нивелируются под влиянием БАБ, а возможное увеличение объёма полости левого желудочка и конечного диастолического давления в нём из-за урежения частоты сердечных сокращений при терапии БАБ предотвращается за счёт одновременного использования пролонгированных нитратов [17].
Добавление органических нитратов в состав получаемых медикаментов у пациентов с тяжёлыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, что выражается в увеличении толерантности к физической нагрузке, пациенты получают возможность в необходимой степени повысить свою активность в течение дня, расширяются возможности самообслуживания [18].
В крупном исследовании COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года) [19] показано, что на прогноз больных стабильной стенокардией – продолжительность жизни, частота смертельных исходов, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых катастроф – влияет качественно назначенная фармакотерапия. Чрескожное коронарное вмешательство при добавлении к оптимальной фармакотерапии в исследовании не улучшало достигаемых медикаментами показателей.
Примечательно, что в группе только медикаментозного лечения изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН) получали на разных этапах лечения 57-72%, БКК – 43-52%, БАБ – 86-89% пациентов. В группе больных с чрескожным коронарным вмешательством частота использования указанных препаратов составила 40-62%, 40-43%, 84-85% соответственно [19]. Стоит обратить внимание, что 5-ИСМН по частоте назначения в некоторых случаях опережал группу антагонистов кальция.

Особенности 5-ИСМН
5-ИСМН обладает рядом выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик. Современные схемы лечения и с применением 5-ИСМН, и новые лекарственные формы препаратов способствуют сведению к минимуму частоты побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.
5-ИСМН хорошо абсорбируется при приёме внутрь. Биодоступность составляет около 100% (ретардированных форм — до 84%), поскольку препарат не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень.
После приёма внутрь в обычной лекарственной форме 5-ИСМН определяется в крови уже через 3,5 мин, а максимальная концентрация достигается через 30-60 мин. Объём распределения составляет 0,6-0,7 л/кг, таким образом, препарат в большей степени присутствует в центральном кровотоке. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равняется 100 нг/мл.
Как видно из рис. 1, концентрация 5-ИМСН в крови определяется длительностью терапии: регулярный приём ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение в среднем 17 часов. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится на время наибольшей физической активности.
5-ИСМН метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов (период полувыведения этих соединений 6-8 ч), выводится с мочой. Кинетика лекарственной формы 5-ИСМН с замедленным высвобождением представлена в табл. 1.
При сопоставлении фармакокинетических показателей 5-ИСМН и ИСДН (табл. 2) обращает на себя внимание более низкая биодоступность последнего за счёт эффекта «первого прохождения через печень». В организме ИСДН превращается в два активных метаболита – 5-ИСМН (наиболее активное соединение) и изосорбид-2-мононитрат (2-ИСМН, период полувыведения около 2,5 ч, кинетика этого вещества изучена недостаточно) [22].
Таким образом, 5-ИСМН является активным метаболитом ИСДН, не образует других активных метаболитов, поэтому влияние 5-ИСМН на кинетику других препаратов, которые получает больной, выражено в меньшей степени.

Осложнения при применении нитратов
При применении нитратов высок риск развития толерантности к их действию, что связывают, в частности, с уменьшением количества сульфгидрильных групп, взаимодействие с которыми необходимо для высвобождения оксида азота.
Столкнувшись с признаками снижения клинической эффективности мононитратов (например, увеличением частоты ангинозных приступов), необходимо дифференцировать толерантность от осложнения течения ИБС: ошибочная отмена нитратов может спровоцировать ещё большее усугубление состояния больного (синдром «рикошета») [16].
Имеются убедительные доказательства, что развитие толерантности может быть предотвращено, если обеспечить так называемый безнитратный промежуток – определённый промежуток времени в течение суток, когда концентрация нитратов в плазме крови будет минимальной, но достаточной для профилактики развития ишемических явлений (болевых и безболевых). Лекарственная форма 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества обеспечивает при ежедневном приёме необходимый интервал времени (6-8 часов), достаточный для восстановления сульфгидрильных групп [15]. При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступа стенокардии, инфаркта миокарда), в том числе в утренние часы, сохраняется [23].
Следует помнить, что снижению вероятности развития толерантности способствуют следующие препараты:
• комбинирование нитратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – удобный способ, поскольку ИАПФ получает большинство пациентов со стенокардией;
• назначение аминокислоты метионина (используется в комплексном лечении болезней печени) или N-ацетилцистеина (муколитическое средство) – эти вещества являются донаторами недостающих SH-групп [24].
Таким образом, пролонгированный изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве®, Моночинкве® ретард) является высокоэффективным антиангинальным средством, имеющим выгодные фармакокинетические характеристики, и может быть с успехом использован в комбинированной терапии стабильной стенокардии с целью уменьшения числа болевых и безболевых ишемических приступов, а также повышения качества жизни больных.

Литература.
1. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003; 5: 9-15.
2. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators // Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211-6.
3. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients // Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43-50.
4. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic Res. 1999 Dec; 31 (6): 577-96.
5. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec; 34 (6): 879-86.
6. Cohen R.A., Weisbrod R.M., Gericke M. et al. Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation: refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx // Circ Res. 1999; 84: 210-9.
7. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5; 51 (3): 307-20.
8. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? // Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697-8.
9. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death // Cell Tissue Res. 2001; 306: 409-16.
10. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene // Circ Res. 1999; 84: 1416-21.
11. Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina–summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) // J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 1; 41 (1): 159-68.
12. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R., Pepine C.J. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology // Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902-3.
13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.
14. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006; 27: 1341-1381.
15. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.
16. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
17. O’Rourke S.T. Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists // Am J Pharm Educ. 2007 Oct 15; 71 (5): 95.
18. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) // Кардиология. 2003; 9: 4-7.
19. Boden W.E., O’rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease // N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503-16.
20. Isosorbide Mononitrate // U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?id=6732&type=display
21. Isosorbide dinitrate // U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=2834
22. Murad F. Drugs used for the treatment of angina: organic nitrates, calcium-channel blockers, and в-adrenergic antagonists // Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 8th ed. New York: Pergamon Press, 1990: 764-783.
23. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate // J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34 Suppl 2: S21-7.
24. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994-2000.