Е.В. Середа, Л.К. Катосова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Совершенствование терапевтической тактики при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей является актуальной и далеко нерешённой проблемой. Это обусловлено широкой распространённостью респираторной патологии, сложностью получения адекватного материала для установления этиологии заболевания, определения чувствительности к антибиотикам основных пневмотропных возбудителей.
Известно, что дети, часто болеющие острыми респираторными заболеваниями, составляют группы риска по развитию бактериальных осложнений: пневмонии, бронхитов, формированию хронических воспалительных очагов бронхолёгочной локализации. Заболеваемость бронхитами у детей раннего возраста колеблется от 15 до 50 %. Частота бронхитов и их рецидивов существенно повышается у детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями, особенно в экологически неблагоприятных регионах [1, 2]. По данным ВОЗ, в Европейских странах пневмония является причиной смерти детей в возрасте до 5 лет в среднем в 12 % случаев [3].

Распространённость острых пневмоний в России колеблется от 4 до 12 случаев на 1 000 детского населения. Среди детей с острыми респираторными заболеваниями частота развития пневмоний составляет 1-2 на 100 детей, заболевших ОРВИ. Высокий уровень распространённости острых респираторных инфекций среди детей является важной как социальной, так и медицинской проблемой и одной из основных задач детского здравоохранения.
Формирование хронического воспаления в бронхолёгочной системе у детей может происходить в результате неблагоприятного исхода острых пневмоний с развитием стойких морфологических изменений в лёгких в виде пневмосклероза, деформации бронхов, бронхоэктазов, на основе врождённых пороков бронхов и лёгких, при первичной цилиарной дискинезии (синдром Картагенера) и другой наследственной патологии. Основным клиническим проявлением при всех хронических воспалительных бронхолёгочных заболеваниях является хронический бронхит, протекающий с повторными обострениями воспаления (три – четыре раза в году), длящимися до двух – трёх месяцев.
В последние годы отмечается увеличение хронических воспалительных бронхолёгочных заболеваний, нередко приводящих к инвалидизации детей и подростков, что может приводить к увеличению числа взрослых больных [4].
Антибиотикотерапия занимает одно из ведущих мест в комплексе лечебных мероприятий при бронхолёгочных заболеваниях. Однако выбор антибиотика и пути его введения при заболеваниях у детей представляет для врачей до настоящего времени сложную задачу, несмотря на значительный арсенал антибиотиков, которыми располагает медицина. Важным является выбор адекватного антибиотика с учётом тяжести заболевания, этиологии (установленной или вероятной), учёта нежелательных реакций, переносимости препарата и разумного использования щадящих (пероральных) методов лечения.
Основные принципы, лежащие в основе показаний и выбора антибиотиков для лечения детей являются: определение активности воспаления, тяжести болезни, этиологически значимых бактериальных возбудителей инфекции (воспаления) и их чувствительности к антибиотикам, учёт побочных эффектов препаратов, возраста ребёнка и переносимости антибиотика. Важным является также выбор наиболее эффективного и в то же время щадящего метода введения антибиотиков.
Эффективность лечения и исход пневмонии в значительной степени определяются успешностью этиологической диагностики, значимость которой для выбора адекватной антибактериальной терапии является бесспорной. Однако с помощью рутинной лабораторной диагностики этиологию пневмоний удаётся установить в 43-85 % случаев [5, 6].
Трудности этиологической диагностики острой пневмонии у детей обусловлены её полиэтиологичностью. Возбудителями внебольничной пневмонии могут быть как типичные бактериальные агенты: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaе, так и атипичные возбудители: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniaе, Legionella pneumophila и респираторные вирусы. Следует заметить, что вклад каждого из этих инфекционных агентов в этиологию внебольничных пневмоний чётко зависит от возрастной группы пациентов, а периодически наблюдаемые подъёмы заболеваемости внебольничной пневмонией часто обусловлены атипичными возбудителями [7, 8].
Результаты проведённых нами недавних исследований [9], в которых были использованы методы современной этиологической диагностики острых пневмоний (ПЦР, культуральные и серологические методы), показали, что пневмококк остаётся основным этиологическим агентом, составляя 43 % среди установленных возбудителей. В исследуемый период была выявлена довольно высокая частота острых пневмоний у детей, вызванных атипичными возбудителями: M. pneumoniae была обнаружена у 47 % больных. В значительном числе случаев внебольничная пневмония имела вирусно-бактериальную этиологию, и чаще всего ассоциация включала вирус + пневмококк.
Этиологический спектр воспалительного процесса при хронических заболеваниях бронхолёгочной системы охватывает доминирующую микрофлору – H. influenzaе, составляющую 70,5 % от всей выделенной микрофлоры, S. pneumoniae – 23,6 % и Moraxella catarrhalis – 5,9 % [10].
Данные специалистов разных стран свидетельствуют о всё более широком распространении резистентных бактерий при различных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей. Проведённые в России и Москве многоцентровые исследования с 2001 по 2005 гг. позволили определить частоту антибиотикорезистентности у штаммов S. рneumoniaе и Н. influenzae. Было отмечено сохранение высокой чувствительности S. рneumoniaе и Н. influenzae к антибиотикам аминопенициллиновой группы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) (табл. 1, 2) [11, 12].
Наши данные по бактериологическому мониторингу этиологически значимых бактерий при хронических заболеваниях органов дыхания у детей, проведённому в 2005-2008 гг., также показали сохранение чувствительности пневмотропных бактерий к аминопенициллинам (рис. 1, 2).
Полученные данные по этиологии и чувствительности пневмотропных бактерий обосновывают применение амоксициллина и амоксициллина/клавуланата при бронхолёгочных заболеваниях у детей, в т. ч. при эмпирической терапии бронхитов и внебольничной пневмонии. Наиболее адекватное лечение проводится при определении чувствительности выделенного микроба. При невозможности получения антибиотикограммы, при тяжёлом течении обострения, выраженной активности инфекционно-воспалительного процесса в бронхах, при наличии бронхоэктазов и гнойного эндобронхита показано назначение преимущественно антибиотиков широкого спектра действия, в т. ч. ингибиторозащищённых аминопенициллинов (амоксициллина/клавуланата), нередко в комбинации с макролидами или другими препаратами.
В амбулаторных условиях при бронхитах и внебольничной пневмонии выбор стартового препарата осуществляется эмпирически с учётом вероятной или ранее установленной этиологии и чувствительности предполагаемого возбудителя к данному антибиотику. При отсутствии положительной динамики заболевания в течение двух суток рекомендуется решить вопрос о смене антибиотика.
В качестве антибиотиков первого выбора при внебольничных пневмониях рекомендуется применение аминопенициллинов. Не следует сразу использовать защищённые пенициллины (амоксициллин/клавуланат). Достаточно начать лечение амоксициллином. Только при отсутствия эффекта в течение первых двух суток или в случаях, когда ребёнок получал ранее антибактериальные препараты, рекомендуется назначение амоксициллина/клавуланата или применение альтернативных препаратов.
В случае непереносимости ребёнком бета-лактамных антибиотиков (аллергия), а также при установлении этиологической роли атипичных возбудителей (микоплазмы, хламидии), показано назначение макролидных антибиотиков (азитромицин, джозамицин и др.) [13].
Амоксициллин с успехом применяется в детской практике и является в ряде случаев препаратом выбора при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, в т. ч. при эмпирической терапии внебольничных пневмоний у детей. Амоксициллин, включённый в 1990 г. в «Перечень жизненно важных лекарственных средств ВОЗ» относится к самым используемым антибиотикам в детской практике во всем мире.
В России амоксициллин рекомендован для применения в амбулаторных условиях при острых респираторных заболевания верхних и нижних дыхательных путей [14-17].Сложность выбора адекватного антибиотика при хронической патологии заключается в необходимости в повторных курсах лечения в связи с частыми обострениями. Последнее может способствовать развитию резистентности этиологически значимых бактерий, снижению эффективности антибиотиков, повышению риска развития нежелательных реакций.
В связи с этим не прекращаются поиски новых антибиотиков и исследования, направленные на их усовершенствование с целью повышения эффективности и безопасности антибиотикотерапии, что особенно важно в детской практике. Трудно переоценить значение разработки и создания новых препаратов с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами на основе инновационных технологий. В настоящее время предложена инновационная технология «Солютаб», позволившая создать диспергируемые таблетки амоксициллина, в которых молекулы действующего вещества объединяются в микросферы, из них формируется таблетка. При попадании в воду таблетка распадается на микросферы, каждая из которых состоит из наполнителя и действующего вещества. Такая структура создаёт условия для защиты микросфер от влияния кислой среды и обеспечивает высвобождение действующего вещества при воздействии бикарбонатов в кишечнике, то есть в зоне максимального всасывания антибиотика. Всё это способствует более высокой биодоступности Флемоксина Солютаб по сравнению с таблетированными формами обычного амоксициллина, абсорбция которых весьма вариабельна.
Антимикробная активность Флемоксина Солютаб включает грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий, среди которых при респираторных инфекциях наиболее значимы [16]:

Установлено, что Флемоксин Солютаб сохраняет основные фармакокинетические свойства независимо от способа приёма (проглатывание, предварительное растворение в воде). При этом наблюдается предсказуемая абсорбция амоксициллина в кишечнике. Сравнительное изучение бидоступности амоксициллина в зависимости от лекарственной формы показало более высокую абсорбцию из препарата Флемоксин Солютаб (93 %) по сравнению с амоксициллином в капсулах (70 %). Флемоксин Солютаб практически не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника в связи с низкой остаточной концентрацией препарата в желудочно-кишечном тракте, что особенно важно в педиатрической практике.
В последние годы с использованием инновационной технологии Солютаб была изготовлена комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты (высокоактивного ингибитора β-лактамаз) – амоксициллин/клавуланат – Флемоклав Солютаб. Технология Солютаб способствует повышению эффективности препарата и снижению побочных эффектов [18-22].
Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой может повышать внутриклеточную киллинговую способность нейтрофилов и способствует расширению спектра действия в отношении H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus (метициллиночувствительные) и других грамотрицательных микроорганизмов с природной устойчивостью к пенициллинам (Klebsiella pneumoniae и пр.).
Флемоклав Солютаб выпускается в виде таблеток в дозе 125/31,25 мг; 250/62,5 мг; 500/125 мг и 875/125 мг. Соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты в Флемоклаве Солютаб равно 4 : 1 или 7 : 1.
Согласно инструкции по медицинскому применению препаратов, утверждённой МЗ РФ, Флемоклав Солютаб показан к применению при:

Рекомендуется отдавать предпочтение амоксициллину/клавуланату при лечении обострений хронических воспалительных бронхолёгочных заболеваний и рецидивирующих бронхитов.
К основным преимуществам амоксициллина/клавуланата в форме Флемоклав Солютаб следует отнести стабильно высокую биодоступность амоксициллина и минимальную вариабельность всасывания клавулановой кислоты, предсказуемую фармакокинетику независимо от способа приёма. Отмечается меньший риск нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (по сравнению с другими ингибиторозащищёнными пенициллинами) в связи с низкой остаточной концентрацией клавулановой кислоты и амоксициллина в кишечнике [22, 23].
В отделении пульмонологии и лаборатории микробиологии НЦЗД РАМН проводилось изучение клинико-бактериологической эффективности и безопасности нового антибиотика группы защищённых аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат) Флемоклав Солютаб.
Под нашим наблюдением находилось 95 детей в возрасте от 1 года до 15 лет, из них 16 детей раннего возраста, 50 детей – с 7 до 10 лет и 30 детей – от 10 до 16 лет. Лечение препаратом Флемоклав Солютаб получали 95 детей, из них 12 детей с пневмонией, 25 детей – с обострением рецидивирующего бронхита, 58 – с обострением инфекционно-воспалительного процесса при хронических воспалительных бронхолёгочных заболеваниях (хронический бронхит).
У 45 больных хронической патологией воспалительный бронхолёгочный процесс развился на основе врождённых пороков развития бронхов (распространённые пороки бронхов недифференцированного типа, синдром Вильямса-Кэмпбелла), у 13 детей на фоне первичной цилиарной дискинезии (синдром Картагенера).
Курс лечения Флемоклавом при пневмонии – 7-10 дней, при рецидивирующих и хронических бронхолёгочных заболеваниях – 10-14 дней, в отдельных случаях в связи с тяжёлым течением обострения при наличии бронхоэктазов и гнойного эндобронхита курс лечения удлинялся.
Преимуществом препарата Флемоклав Солютаб является возможность расширения и облегчения способов приёма препарата: глотание целой таблетки, при отказе ребенка глотать таблетку можно растворить её в малом количестве воды (в 30 мл воды – сироп, суспензия) или в большом количестве воды (раствор), при сохранении активности антибиотика независимо от способа приёма.
Следует также отметить, что наряду с препаратом Флемоклав Солютаб дети получали комплексное лечение, включающее по показаниям муколитические, бронхоспазмолитические и другие симптоматические средства, а также кинезиотерапию.
Оценка эффективности проводилась на основании изучения динамики общего состояния больных детей, основных клинических симптомов заболевания (одышка, кашель, выделение мокроты), физикальных изменений в лёгких и других симптомов, показателей морфологической картины крови, динамики рентгенологических данных и других лабораторных исследований.
У детей с острой пневмонией (при лёгком и среднетяжёлом течении) на фоне лечения амоксициллином/клавуланатом отмечалась положительная динамика: на 2-3-й день улучшение общего состояния, снижение температурной реакции, исчезновение одышки, уменьшение респираторных симптомов (с 5-7-го дня), улучшение гематологических сдвигов, ликвидация лейкоцитоза, нейтрофилеза, нормализация СОЭ и улучшение рентгенологической картины (10-15-й день).
При обострении рецидивирующих бронхитов клиническое улучшение отмечалось на 5-7-й день (уменьшение одышки, кашля, исчезновение влажных хрипов). При наличии бронхообструктивного синдрома более длительно сохранялись сухие хрипы. Более выраженный эффект в этих случаях наблюдался при включении в комплексную терапию бронхолитических препаратов. Улучшались также функциональные показатели ОФВ, ЖЕЛ, МОС25, МОС50, МОС75.
У больных с обострением хронической бронхолёгочной патологии на фоне лечения уменьшался или прекращался кашель (4-7-й день), уменьшалось количество выделяемой мокроты и улучшались её реологические свойства (от гнойной до слизисто-гнойного или слизистого характера). В большинстве случаев уменьшалось количество и распространённость влажных хрипов в лёгких, нормализовались гематологические показатели: уменьшение или ликвидация лейкоцитоза, нейтрофилеза, нормализация СОЭ.
У всех детей с пневмонией при лечении препаратом Флемоклав Солютаб отмечено выздоровление. При рецидивирующем бронхите был получен хороший эффект (ликвидация клинических проявлений бронхита). Только у одного ребёнка был получен удовлетворительный эффект, в связи с затяжным течением заболевания курс антибактериальной терапии был продлён. У детей с хронической бронхолёгочной патологией был получен хороший эффект у 47 (81 %) детей, удовлетворительный эффект – у 11 (19 %) детей.
Для выяснения этиологии заболеваний органов дыхания у 58 больных проводилось бактериологическое исследование мокроты, бронхиального содержимого (при бронхоскопии), реже аспирата с определением чувствительности к антибиотикам основных этиологически значимых агентов воспалительного процесса в бронхолёгочной системе, включая аминопенициллины, макролиды, цефалоспорины.
У большинства больных значимым агентом воспаления являлась гемофильная палочка (31 из 58 обследованных), пневмококк выделялся у 12 (из них у 5 обследованных было сочетание гемофильной палочки и пневмококка), стафилококк – у 15 (из них у 3 детей выявлена ассоциация гемофильной палочки и стафилококка).
Изучение чувствительности выделенных бактерий у больных, получавших лечение препаратом Флемоклав Солютаб, показало высокую чувствительность к аминопенициллинам, в т. ч. к амоксициллину/клавуланату. У этих больных было проведено исследование бактериальной флоры в динамике: до лечения и на фоне лечения препаратом Флемоклав Солютаб через 5-7 дней. Объективным критерием бактериальной эффективности препарата Флемоклав Солютаб служила эрадикация 98 % этиологически значимых бактерий при повторном бактериологическом исследовании (табл. 3).
При контрольном исследовании (на фоне лечения) у всех больных произошла эрадикация гемофильной палочки и стафилококка. При сочетанном выделении пневмококка и гемофильной палочки (5 больных) у 4 наблюдалась эрадикация гемофильной палочки и пневмококка, только в одном случае при эрадикации гемофильной палочки сохранялся пневмококк.
Оценивая в целом эффективность препарата Флемоклав Солютаб, следует отметить, что у подавляющего большинства больных с бронхолёгочными заболеваниями отмечен положительный клинико-бактериологический эффект.
Установлена хорошая переносимость антибиотика, нежелательных эффектов у детей не было отмечено. Только у одного ребёнка при первом приёме препарата отмечалась однократная рвота.
Наряду с высокой клинико-бактериологической эффективностью отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата у детей раннего и старшего возраста. Отсутствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, удобство в применении при разнообразии способов приёма позволяют шире применять Флемоклав Солютаб в детской практике.
Результаты проведённых исследований по изучению клинической эффективности и безопасности новой лекарственной формы амоксициллина/клавуланата – Флемоклав Солютаб позволили выявить его высокую клинико-бактериологическую эффективность при острых, рецидивирующих и хронических бронхолёгочных заболеваниях у детей, что позволяет рекомендовать более широкое применение препарата Флемоклав Солютаб в условиях поликлиники и стационара, в т. ч. при эмпирической терапии внебольничных пневмоний.

Литература
1. Таточенко В.К. Бронхиты у детей. В кн. Практическая пульмонология детского возраста / Под ред. Таточенко В.К. 2000; 101-111.
2. Середа Е.В. Бронхиты у детей: современные принципы терапевтической тактики // Фарматека. 2002; 62: 11: 38-43.
3. Bulletin of the World Health Organization. 2008; 86: 5: 408-416.
4. Баранов А.А., Страчунский Л.С. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Методические рекомендации // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007; 9: 3: 200-210.
5. Покровский В.И., Прозоровский С.В., Малеев В.В. и др. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. М.: Медицина, 1995; 272.
6. Wubbel L, Muniz L, Ahmed A, et al. Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children // Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 98-104.
7. Principi N., Esposito S., Blasi F. et al. Role Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in Children with Community-Acquired Lower Respiratory Tract Infections // Clinical Infectious Diseases. 2001; 32: 1281-1289.
8. Катосова Л.К. Условно патогенная флора дыхательных путей и её роль в этиологии пневмоний. В книге: Острые пневмонии у детей / Под ред. В.К. Таточенко. Чебоксары. 1994; 323.
9. Катосова Л.К., Спичак Т.В., Ким С.С. и др. Этиологическая диагностика острых пневмоний у детей // Лабораторная диагностика в педиатрии. 2009; 2: 27-31.
10. Лазарева А.В., Катосова Л.К., Симонова О.И. Этиологическая информативность бактериоскопического исследования мокроты и трахеального аспирата у детей с хронической пневмонией // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2009; 11: 2: Приложение 1: 22.
11. Козлов Р.С., Сивая О.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006; 8: 1: 48-53.
12. Филимонова О.Ю., Грудинина С.А., Сидоренко С.В. и др. Антибиотикорезистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 гг. // Антибиотики и химиотерапия. 2004; 12: 14-20.
13. Заплатников А.Л. Внебольничная пневмония в амбулаторной практике врача – педиатра // РМЖ. 2005; 13: 17.
14. Таточенко В.К. Применение амоксициллина в педиатрической практике // Вопросы современной педиатрии. 2002; 1: 6: 61-65.
15. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия. М.: 2000; 191.
16. Карпов О.И., Рязанцева С.В., Тихомирова И.А. Путь повышения эффективности и переносимости антибиотикотерапии при синусите у детей // Детские инфекции. 2006; 3: 57-60.
17. Жаркова А.П., Козлова Т.Д. Амоксициллин в лечении внебольничных инфекций детского возраста: оправданный выбор врача – педиатра // Фарматека. 2007; 14: 23-27.
18. Payne D.J., Cramp R., Winstanley D. Comparative activities of clavulanic acid, Sulbactam and tazobactam against clinically important beta – lactamases // Antimicrob Agent and Chemother. 1994; 4: 764-772.
19. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Защищённые аминопенициллины: эпоха ренессанса бета-лактамов // РМЖ. 2007; 15.
20. Sourgens H., Stenbrede H., Verschcor J.S. et.al. Bioequivallence stady at a novel Solutab tablet formulation of amoxicillin / clavulanic acid versus the originator filmcoated tablet // Jnt. Clin. Pharmacol. Ther. 2001; 39: 75-82.
21. Sanz E., Hernandez M.A., Kumari M. et. al. Pharmacological treatment of acute otitis media in children. A comparison among seven locations: Tenerife, Barcelona and Valencia (Spain), Toulouse (France), Smolensk (Russia), Bratislava (Slovakia) and Sofia (Bulgaria) // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004; 60: 1: 37-43.
22. Карпов О.И. Флемоклав Солютаб – новая лекарственная форма амоксициллина /клавуланата в лечении синусита // Клиническая фармакология и терапия. 2006; 15: 4: 1-4.
23. Зайцев А.А., Кибалко Е.И. Синопальников А.И. «Защищённые» аминопенициллины в лечении инфекционного обострения хронической обструктивной болезни лёгких // Справочник поликлинического врача, 2008; 3: 39-44.