А.М. Шилов1, А.Ш. Авшалумов2, А.О. Осия1, В.Б. Марковский2, Е.Н. Синицина2, Д.А. Грязнов1
1Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова
2Клиника Московского института Кибернетической Медицины

Артериальная гипертензия (АГ) в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространённых хронических неинфекционных заболеваний среди социально-значимого взрослого населения с высоким риском поражения органов мишеней: мозговые инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз, ретинопатия. За последние 10-15 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2007 г.). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость её рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [1, 2, 6-9, 15].

АГ в общей популяции населения регистрируется в 40 % наблюдений, а у больных СД наблюдается в 2,5 раза чаще – в 90 %. По данным И.И. Дедова с соавт., в России СД страдает более 13 млн человек (около 11 % населения страны), из них 90 % страдают СД 2 типа. По прогнозам ВОЗ, количество больных СД к 2025 г. во всем мире превысит 300 млн человек, причём на долю СД 2 типа будет приходится от 92 до 97 % всех случаев заболевания, что придаст ему характер пандемии. Избыточная масса тела – сопутствующая компонента СД 2 типа, ассоциированного с АГ. В Фрамингемском исследовании было показано, что каждые 4,5 кг избыточной массы тела увеличивают систолическое АД на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. Также документировано, что АГ в 5 раз увеличивает смертность среди больных СД, у пациентов с АГ и СД смертность в 47 раз выше, чем у пациентов без АГ и без СД. Примерно у 20 % больных СД 2 типа причиной АГ является диабетическая нефропатия.
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы β-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики β-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, ХСН, метаболический синдром (МС). Традиционно в неосложнённых случаях медикаментозное лечение АГ начинают с β-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.
Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр АД в настоящее время общепринята клиницистами-кардиологами. Однако общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белково-липидным составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД, как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики.
Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ – начала ХХI веков из-за широкой распространённости среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия – 30 % населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объём жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г.Ф. Ланг указывал на связь АГ с СД и ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно»[6].
Основными причинами роста ожирения принято считать изменение образа жизни современного человека в сторону потребления избытка высококалорийной пищи и дефицит физической активности, произошедшие среди населения высокоразвитых индустриальных стран за последние десятилетия. Лидером по распространённости ожирения является США. В России, по данным НИИ питания РАМН от 2005 года, 55 % россиян имеют избыточную массу тела, из них 22 % страдают ожирением.
Одним из важных результатов исследования регистра REACH (REduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63 857 пациентов из 44 стран, – высокая распространённость избыточной массы тела и ожирение, особенно в странах Северной Америки. Распространённость ожирения, по данным измерения ИМТ, коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [6, 12].
Диагностика типа ожирения основывается на определении соотношения ОТ и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения – ОТ/ОБ > 1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. Более удобным и простым методом диагностики абдоминального ожирения (АО) служит измерение ОТ. По результатам мета-регрессивного анализа 15 проспективных исследований, посвящённых СД 2 типа, ассоциированного с АГ, была выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ, ОТ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2 %, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5 %. Являясь одним из главных модифицируемых факторов риска развития ССЗ, ожирение способствует быстрому прогрессированию заболеваний ССС, их более тяжёлому течению и высокой частоте развития осложнений. По данным исследования INTERHEAT (15 000 лиц с ИМ и 15 000 – группа контроля из 52 стран), АО является независимым фактором риска развития ИМ (табл. 1).
У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением артериального давление, сопряжённого с активацией симпатического тонуса и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), с задержкой натрия и жидкости, увеличением объёма циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов метаболических нарушений, которые приводят к развитию артериальной гипертонии.
В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ сочетающейся с метаболическими нарушениями со стороны липидного и гликемического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных β-блокаторов и тиазидных диуретиков метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов β-адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ сложен. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно, лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистопротективными эффектами.
Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в т. ч. больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска (ФР) у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью (плейотропные эффекты), что создаёт определённые трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать повышению приверженности пациентов лечению.
Всё вышеизложенное мотивировало проведение данного исследования для оценки метаболической нейтральности и терапевтической эффективности кардиоселективного β-блокатора – препарата Бисогамма® (Wörwag Pharma, Германия) у больных АГ.

Материал, методы обследования и результаты лечения
В клиническое обследование были включены 96 пациентов с АГ I-II степени (из них 52 мужчин, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4 ± 3,5 года), у 76 пациентов (79,2 %) ИМТ ≥ 25 кг/м2 и в среднем по группе составил 31,2 ± 1,3 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 2).
Всем больным, включённым в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card(X)plore. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчётом индекса атерогенности – ИА = [ОХ – Х ЛПВП]/Х ЛПВП) и углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ).
Кардиоселективный β1-блокатор – Бисогамма® применялся в качестве монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта от 2,5 мг до 10,0 мг однократно в сутки в течение 4 месяцев у 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим дефицитом магния (Mg2+ в волосах Результаты исследования до и после лечения (через 4 месяца) представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, к концу контрольной точки исследования САД снизилось (статистически достоверно – p Следует отметить, что при лечении больных АГ II ст. с дефицитом магния (Mg2+ в волосах – 13,2 ± 1,4 мкг/кг) препаратом Бисогамма® в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза – 6,1 ± 0,6 мг) в сочетании с препаратом Магнерот® (до 2 г в сутки) практически в 90 % наблюдений привело к снижению диастолического давления в среднем на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст.
Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения препаратом Бисогамма® подтверждается результатами наших наблюдений: индекс атерогенности (ИА) в целом по группе снизился на 11 % (р 2,5 (от 3,5 ± 0,16 до 3,01 ± 0,12, р Помимо непосредственного гипотензивного эффекта через снижение минутного объёма сердца (МОС) и симпатического тонуса, Бисогамма® оказывает положительное влияние на реологические параметры крови: снижает агрегационную активность тромбоцитов (ААТр) и повышает эластичность мембран эритроцитов, что документируется их электрофоретической подвижностью.
После проведённого лечения ААТр снизилась на 24,8 % (через 4 месяца) и на 31,8 % (через 6 месяцев) по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ последовательно увеличилась на 17,4 % и на 19,7 %. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 19,7 % суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения препаратом Бисогамма® возможно опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного состава эритроцитарных мембран является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а, следовательно, к нарушению их подвижности и, в целом, текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 31,8 % суммарно по всей группе, косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране β-адренорецепторов. Использование β-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями. [4, 10, 12].

Обсуждение результатов лечения
В настоящее время многие страны мира переходят на использование генериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики – современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счёт выверенного экономического подхода к терапии. Генерик, выполненный по стандартам GMP, в соответствии со строгим контролем качества является удачной бюджетной альтернативой при использовании лекарственных препаратов для широких слоев населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование генериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов. Препараты из группы β-блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующих, вазодилатирующих свойств, растворимости в липидах и воде, влияния на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.
Общеизвестно, что применение кардиоселективных β-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счёт отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т. е. уменьшение ударного объёма (УО) и ЧСС, т. к. МОС = УО × ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счёт блокады пресинаптических адренорецепторов.
Важная роль среди эффектов β-адреноблокаторов – подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов за счёт снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических β-адренорецепторов. На фоне гипотензивного эффекта β-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое β-адренергическими путями. Этот же механизм β-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, тромбообразование, что лежит в основе развития острого коронарного синдрома (ОКС).
Бисогамма® – брэндовое название генерика бисопролола. Бисогамма® (бисопролол) – высокоселективный β1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью, с длительным периодом полувыведения (10-12 ч), его кардиоселективность составляет 1/75 (β2/β1) (рис. 1). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 20 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении β2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на периферические артерии, не вызывает бронхоспазм.
Фармакокинетической особенностью препарата Бисогамма® (бисопролол) как кардиопротектора является его высокая биодоступность (> 90 %) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации – через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика препарата Бисогамма® не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых β1-гликопротеидов, т. к. только 30 % активного вещества в крови связано с белком плазмы.
Бисогамма® (бисопролол) при длительном применении не влияет на уровни фракций атерогенного холестерина (триглицириды, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали бисопролол в суточной дозе от 5-10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сторону атерогенности [12-15].
Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ [4,10]. Имеются данные, что под влиянием β-адреноблокаторов снижается агрегационная активность тромбоцитов (ААТр) и увеличивается подвижность эритроцитов за счёт улучшения эластичности мембраны. β-адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Cl- cо снижением внутриклеточной концентрации Ca2+. Подобная динамика электролитов способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [3, 5]. В наших исследованиях при лечении больных с АГ препаратом Бисогамма® зарегистрировано снижение ААТр на 30,0 % с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27 %, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7 % и 13,1 %.
Таким образом, всё вышеизложенное: данные литературы и результаты исследования, представленные в данной статье, свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте препарата Бисогамма® с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный β-блокатор при лечении больных АГ, сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови. Одновременно Бисогамма® обладает кардиопротекторным эффектом, что чрезвычайно актуально в комплексном лечении метаболического синдрома, составляющими компонентами которого являются СД 2 типа и АГ.

Литература
1. Арабидзе Г.Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция. «Кардиология 99». Труды первого международного научного форума. 1999; 54-57.
2. Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б. Место β-адреноблокатора Бисопролола в лечении артериальной гипертензии // Фарматека. 2004; 6: 23-26.
3. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца // Фарматека 2005; 10: 21-26.
4. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Станкевич Т.В. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении атенололом больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1993; 3: 40-44.
5. Кириченко А.А. Место бисопролола в терапии артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца // Фарматека. 2009; 8: 10-17.
6. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. 2007. Москва. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
7. Марцевич С.Ю. β-Адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни – роль бисопролола (Конкор) // РМЖ. 2005; 15: 10: 25-28.
8. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). 2008; 1-16.
9. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирении // Лечащий врач 2008; 4: 91-92.
10. Beteridge D.J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes // European Heart Journal (Supplements G). 2004; 6: 3-7.
11. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. β-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16: Suppl. 5: 76-80.
12. Koning L., Merchant A.T., Pogue J. and all. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies // European Heart Jornal. 2007; 28: 7: 850-856.
13. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary // Pharmacotherapy. 1997; 8: 35-38.
14. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 55-67.
15. Steg P.G. Регистр REACH: глобальная оценка атеротромбоза у амбулаторных пациентов в стабильном состоянии // Ишемическая болезнь сердца. 2007; 3: 2-3.