Ю.Г. Мухина1, М.И. Дубровская1, А.А. Бабаянц2, В.А. Калинцева1
1 ГОУ ВПО РГМУ, Кафедра детских болезней № 2
2 ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН

В Российской Федерации болезни органов пищеварения относятся к числу наиболее распространённых заболеваний детского возраста, их частота за последние десять лет возросла на 78 % [1]. В структуре хронической патологии органов пищеварения у детей преобладают заболевания желудка и 12-перстной кишки, доля которых составляет от 58 до 65 %. Наблюдается увеличение частоты тяжёлых и осложнённых форм гастродуоденитов с рецидивирующим течением и устойчивостью к консервативной терапии, что повышает риск инвалидизации с детства и приводит к снижению качества жизни.
Среди этиологических факторов хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки инфекция Helicobacter pylori (НР) играет ведущую роль. Ассоциированные с НР гастродуоденальные заболевания отличаются большим разнообразием клинических, эндоскопических и морфологических проявлений. Хроническая НР инфекция является причиной гастритов в 50-96 %, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в 70-100 % случаев.

Активность воспаления и характер поражения слизистой оболочки желудка определяется не столько степенью микробной обсемененности, сколько вирулентностью штамма НР, определяемой экспрессией CagA или сцепленных с ним генов. Штаммы, содержащие CagA, отличаются высокими адгезивными свойствами и способствуют инициации всего воспалительного каскада с выработкой различных цитокинов, посредством стимуляции секреции интерлейкина-8 эпителиоцитами желудка. Известно, что НР, в связи с выработкой ряда ферментов, способен оказывать иммуносупрессивное воздействие, в частности, влиять на дифференцировку Т-лимфоцитов, тормозить фагоцитарную активность [2].
Иммунный статус пациентов с различными формами НР-ассоциированной гастродуоденальной патологии имеет определённые особенности [2]. У детей с распространённым поверхностным гастритом отмечается снижение количества Т-лимфоцитов при низком уровне специфических антител к НР. Практически у всех детей с нодулярным гастритом снижен уровень IgA. Компенсаторная гиперплазия лимфоидных фолликулов с усиленным синтезом IgG при дефиците IgA, наблюдаемая при НР-ассоциированном гастрите, не улучшает барьерные функции и не приводит к элиминации антигена. Повышение уровня ЦИК, содержащих антиген + IgG при эрозивно-язвенных поражениях, может инициировать нарушения микроциркуляции в области дна язвы и быть причиной местной ишемии слизистой оболочки. Иммунные комплексы, содержащие антиген + IgG, фиксируют комплемент и активируют его по классическому типу с развитием вторичной альтерации слизистой оболочки. При морфологическом исследовании слизистой оболочки выявляются воспалительные изменения с участием полиморфноядерных лейкоцитов, микроциркуляторные нарушения и явления васкулита.
Признание ведущей роли НР повлекло за собой создание многокомпонентных антихеликобактерных программ лечения, направленных на эрадикацию возбудителя [3]. Схемы лечения, использующиеся у взрослых больных, широко применяются и в педиатрической практике. Известно, что на фоне проведения антихеликобактерной терапии у детей возникают побочные реакции и осложнения: аллергические и гепатотоксические реакции, моторные нарушения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюксы), нарушения микробиоценоза кишечника. Вместе с тем, эффективность эрадикации постоянно снижается из-за быстро возрастающей резистентности НР к используемым препаратам [3].
В последние десятилетия всё большую актуальность приобретает применение в составе комплексной терапии детей с хроническими болезнями органов пищеварения пробиотиков и/или иммуномодуляторов.
Нами, для регуляции адекватного иммунного ответа у детей с воспалительными заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта был использован отечественный иммунобиологический препарат Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения. Препарат представляет собой комбинацию рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b и комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП). КИП, входящий в состав суппозиториев, содержит иммуноглобулины классов G, А, М, включающие специфические антитела против герпесвирусов, ротавирусов, хламидий, стафилококков, а также антитела против энтеробактерий (в повышенной концентрации), таких как шигеллы, сальмонеллы, эшерихии и др. Рекомбинантный человеческий интерферон (ИФН) ингибирует внутриклеточные стадии развития вирусов, в т. ч. цитомегаловирусов, хламидий, риккетсий, действует на бактерии, обладает иммунокорригирующими и противоопухолевыми свойствами, стимулирует антибактериальный, антивирусный и антипротозойный иммунитет [4]. Сочетанное влияние этих компонентов обусловливает мощные антивирусный и антибактериальные эффекты препарата, проявляющиеся как внутри клетки, так и вне её, за счёт прямого действия на возбудителей заболеваний и стимуляции механизмов местного и общего иммунитета.
Исследование по оценке эффективности применения комбинированного иммунобиологического препарата Кипферон® в комплексном лечении детей с гастродуоденитами и пищевой аллергией выполнено в отделении старшего возраста ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова.
В исследование были включены 40 детей с поражением верхнего отдела пищеварительного тракта в возрасте от 3,5 до 15 лет, имевших в анамнезе проявления атопических заболеваний или страдающих ими в настоящее время. При первичной постановке диагноза у всех взятых под наблюдение пациентов обнаружен Helicobacter pylori. Все дети получали комплексную терапию по основному заболеванию (антисекреторные препараты, антибиотики, препараты висмута и алюминия, ферменты, спазмолитики). Основную группу составили 20 детей, в терапию которых дополнительно был включен препарат Кипферон® суппозитории по следующей схеме: 1 суппозиторий 2-3 раза в день в течение 7 дней. В группу сравнения вошли 20 детей, получавшие терапию только по основному заболеванию. Клиническая характеристика обследованных детей представлена в таблицах 1-2.
Клинико-лабораторные показатели оценивались в динамике, дважды (до и после окончания курса терапии). Нами были изучены показатели системы интерферона. Оценка интерферонового статуса включала: определение циркулирующего интерферона в сыворотке крови; способности лейкоцитов крови продуцировать интерферон in vitro в ответ на воздействие вирусного индуктора (α-интерферон) и митогена (γ-интерферон)
За нормальные показатели интерферонового статуса нами были приняты [5]:

Повышение уровня сывороточного интерферона > 8 ед/мл, снижение синтеза альфа- и гамма-интерферонов в 2 и более раз свидетельствует об имеющемся вторичном иммунодефиците и является обоснованием для включения в схему терапии иммуномодулирующего препарата [6].
Одновременно у детей исследовался состав микрофлоры кишечника методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Количественный и качественный состав микробиоты оценивался по содержанию в клеточной стенке длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) и жирных альдегидов фосфолипидов.
У 80 % (16 детей) детей основной группы уровни индуцированного α- и γ-интерферонов (показатели системы ИФН) до лечения были снижены. После курса терапии с включением Кипферона® у этих детей в 81,25 % (13 человек) показатели индуцированного α- и γ-интерферонов повысились до нормы, у 18,75 % (3 детей) – оставались ниже нормы (табл. 3).
Аналогичные показатели системы ИФН у детей группы сравнения были снижены у 65 % (13 детей). Из общего числа детей с пониженным уровнем ИФН через 7 дней наблюдения у 76,9 % (10 детей) показатели системы интерферона повысились до нормы, у 23 % (3 детей) – оставались ниже нормы (табл. 3).
В основной группе 2-3-кратный прирост показателей ИФН наблюдался у 50 % детей, тогда как в группе сравнения у всех детей отмечался только 1-2-кратный прирост (рисунок).
При анализе микробиоты у всех детей при первом исследовании наблюдался общий дефицит как по суммарной колонизации, так и по большинству отдельных составляющих микробиоты. Уровень колонизации слизистой кишечника снижен в два-четыре раза по сравнению с нормой за счёт дефицита лактобацилл, эубактерий (род Eubacterium), бифидобактерий, пропионобактерий, актинобактерий, микроскопических грибов (не Сandida) и других микроорганизмов.
При наблюдении за обследованными детьми была отмечена разнонаправленность процесса изменения качественного и количественного состава микробиоты. Количество отдельных микроорганизмов, в первую очередь условно-патогенных, повышалось. Наблюдались определённые сдвиги нормофлоры. У ряда детей выявлено снижение лакто и бифидобактерий.
По мнению специалистов [7], устойчивый характер изменений микрофлоры кишечника у детей с гастродуоденальной патологией может быть обусловлен применением квадротерапии (антибиотики, блокаторы протонной помпы, антациды последнего поколения), устойчивым персистированием HР, отрицательно влияющим на иммунитет.
Результаты анализа микробиоты после курса лечения Кипфероном® показали общую тенденцию к снижению численности инфекционной составляющей процесса более чем на 20 % от исходной величины (до лечения). У детей, получавших терапию Кипфероном®, отмечается тенденция к увеличению численности стрептококков. Учитывая физиологическую роль стрептококков (подавление роста условно-патогенной флоры), можно считать, что повышение их количества также является положительным результатом использования Кипферона® у детей с гастродуоденитом, получавших квадротерапию [7].
У детей основной группы наметилась отчётливая тенденция к уменьшению количества кишечной палочки. В то же время в группе сравнения отмечается многократное увеличение её количества, что может рассматриваться как неблагоприятный фактор для восстановления лакто- и бифидобактерий и местного иммунитета пищеварительного тракта.
Установлено, что на фоне приёма Кипферона® повышается уровень лактобацилл, определяющих состояние местного иммунитета (табл. 4). Увеличение числа лактобацилл является фактором, определяющим колонизационную способность желудочно кишечного тракта, способствует снижению проницаемости слизистой оболочки, формированию пищевой толерантности и снижению атопических проявлений.
Таким образом, установлено, что включение иммуномодулирующего препарата Кипферон® в схему лечения детей с воспалительными заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта приводит к улучшению процессов интерфероногенеза и нарастанию числа лактобацилл. Применение Кипферона® способствует нормализации физиологического баланса мукозной микрофлоры кишечника. У всех детей, получавших терапию Кипфероном®, значительно уменьшились кожные аллергические проявления. Отмечено, что приём Кипферона® не вызывает нежелательных эффектов. Полученные результаты позволяют рекомендовать более широкое использование Кипферона® у детей, страдающих хроническими заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта.

Литература
1. Сафонова М.А. Гигиеническая оценка воздействия техногенных химических факторов среды обитания на развитие хронического гастродуоденита у детей (на примере Пермского края): Автореф. дис…. канд. мед. наук. Пермь, 2009; 24.
2. Антонов П.В., Гончарова Л.Б., Корниенко Е.А., Нажиганов О.Н., Цинзерлинг В.Ф. О причинах вариабельности Helicobacter pylori – ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей // Русский Медицинский Журнал. 2003; 11: 13: 782-787.
3. Александрова В.А., Козлова И.П. Спорные и нерешённые вопросы хеликобактерной инфекции у детей // Лечащий врач. 2002; 11: 70-75.
4. Афанасьев С.С. Иммуноглобулины и цитокины – перспективные фармакологические основы лекарственных препаратов в ХXI веке // Медицинская картотека. 2001; 11.
5. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях // Методические рекомендации. М.: 1989; 14.
6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996; 240.
7. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В., Ручкина И.Н., Бойко Н.Б. Количественный in situ анализ микробиоты кишечной стенки и фекалий методом газовой хроматографии – масс спектрометрии // Клиническая лабораторная диагностика. 2004; 9: 67-68.