Н.В. Стуров
РУДН, Москва

Введение
Как известно, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают лидирующие позиции по объёмам потребления населением [1, 2], что объясняется, в первую очередь, их высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения различной интенсивности. Значительная часть осложнений развивается в результате длительного приёма НПВС, как правило, по поводу патологии суставов и костно-мышечного аппарата. В связи с этим проблема переносимости и безопасности НПВС особенно остро стоит у пациентов старших возрастных групп [3]. При назначении НПВС для длительного приёма врач должен помнить не только о целях выбранной фармакотерапии, но учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений [4].

Взаимосвязь побочных эффектов НПВС с их фармакологическими свойствами
Частота и выраженность основных побочных эффектов НПВС напрямую зависит от селективности действия на изоферменты циклооксигеназы (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (см. табл. 1) [5].
Подавление активности ЦОГ даёт противовоспалительный, аналгетический и жаропонижающий эффект. Изофермент ЦОГ-1 присутствует практически во всех органах [6] и является тем изоферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и обеспечивает правильный ход обычных физиологических процессов – синтеза защитной слизи желудка, некоторых этапов кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках.
Изофермент ЦОГ-2 в высоких концентрациях присутствует в головном мозге, костях, органах женской половой системы и почках [7]. Образование этого изофермента сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, которые модулируют действие медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), обеспечивают болевую импульсацию из очага воспаления, участвуют в управлении центром тепловой регуляции. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается так же в раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу [8].
Одновременное угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВС способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ [9], прежде всего, гастропатий (эрозий и язв желудка), что особенно актуально в случае необходимости регулярного и длительного приёма НПВС. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) были разработаны с целью снижения риска подобных осложнений, однако в дальнейшем продемонстрировали способность повышать частоту сердечно-сосудистых осложнений.
В отличие от коксибов, умеренно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, мелоксикам [10]) сохраняют способность ингибировать ЦОГ-1, что обеспечивает высокую активность при воспалении и более хорошую переносимость в сравнении с «традиционными» НПВС.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта
В структуре побочных реакций у препаратов группы НПВС доминирует гастроэнтеральная патология [11]. Ульцерогенное действие НПВС (т. е. способность вызывать язвы) осуществляется двумя путями. Во-первых, большинство НПВС являются слабыми кислотами, поэтому могут напрямую воздействовать химически на стенку желудка. При длительном приёме НПВС вызывают снижение уровня гастропротекторных простагландинов (ПГ), в частности, ПГЕ2, вследствие ингибирования ЦОГ-1. Это ведёт к снижению на стенке желудка количества защитной слизи – механического препятствия, защищающего слизистую от агрессивного желудочного содержимого. В итоге развиваются эрозии слизистой оболочки желудка, а при прогрессировании процесса образуется язвенный дефект.
Наиболее часто гастропатии наблюдаются при лечении неселективными ингибиторами ЦОГ (т. е. «традиционными» НПВС), поскольку именно эти препараты сильно угнетают ЦОГ-1, а значит, и синтез защитной слизи желудка [12]. Поражение двенадцатиперстной кишки наблюдается, по данным эндоскопических исследований, в 2-3 раза реже [13].
Важной клинической особенностью таких эрозий и язв является возможность их бессимптомного течения вплоть до развития перфорации и большого кровотечения, что объясняется обезболивающим действием НПВС. Значительная часть эрозий и язв, согласно эндоскопическим исследованиям, в дальнейшем спонтанно рубцуется и не приводит к тяжёлым осложнениям [13].
Следует помнить, что фактором риска развития гастропатий, как, собственно, и других НПВС-ассоциированных осложнений, является пожилой возраст. К другим факторам риска относится отягощенный язвенный анамнез, почечная и печеночная недостаточность, сопутствующий приём глюкокортикостероидов, селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина, блокаторов кальциевых каналов, а также нескольких НПВС одновременно [14].

Влияние на сердечно-сосудистую систему
При применении НПВС может наблюдаться повышение артериального давления (АД), что является следствием угнетения ЦОГ в почках, что способствует задержке натрия и воды в организме [15, 16]. Изменения АД обычно выражены очень слабо, особенно если пациент получает антигипертензивные препараты, хотя может потребоваться изменение доз последних в сторону увеличения.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) могут способствовать развитию гиперкоагуляции, а в исследованиях с участием этих препаратов было показано некоторое увеличение частоты тромботических осложнений (в первую очередь, инфарктов миокарда) [17, 18]. Вероятно, причиной является отсутствие у коксибов способности блокировать ЦОГ-1, т. е. свойств антиагреганта [19]. К сегодняшнему дню опубликовано много противоречивых данных относительно риска сердечно-сосудистой осложнений на фоне приёма коксибов, однако убедительных доказательств их безопасности не получено.

Осложнения со стороны крови
При длительном приёме НПВС повышается риск гематологических осложнений, таких как лейкопения и агранулоцитоз, тромбоцитопения [20, 21]. Особенно опасно развитие агранулоцитоза, летальность в результате которого достигает 10-30 % [22].
Клиническая картина агранулоцитоза проявляется общей слабостью, повышением температуры, головной болью и иногда напоминает анафилактический шок. Однако в дальнейшем может развиться некроз слизистой оболочки полости рта, поражение перианальной зоны и влагалища. В запущенных случаях костный мозг становится апластичным. После отмены препарата и соответствующей корригирующей терапии агранулоцитоз претерпевает обратное развитие, восстанавливается нормальная картина крови [23].
Производные салициловой кислоты, вне зависимости от наличия дефекта слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, способны повышать кровоточивость слизистой кишечника, что ведёт к суточной микрокровопотере в пределах нескольких миллилитров и может стать причиной вторичной железодефицитной анемии [24]. Антиагрегантная активность ацетилсалициловой кислоты продолжается более 7 дней после однократного приёма среднетерапевтической дозы; препарат обладает так же и слабо выраженными свойствами антикоагулянта, нарушая в печени активацию II, VII, IX и X факторов свёртывания крови. Ацетилсалициловая кислота значительно повышает риск кровотечений при выполнении хирургических вмешательств (в т. ч. в стоматологии).

Осложнения со стороны дыхательной системы
При применении НПВС может развиться синдром Видаля или «аспириновая» астма [15, 25], которая является результатом преимущественного синтеза лейкотриенов и тромбоксана А2 – мощных бронхоконстрикторов – из арахидоновой кислоты. Реакция проявляется тяжёлым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к токсико-аллергическому отёку лёгких. Развитию «аспириновой» астмы способствует наличие полипоза слизистой оболочки носа, хронического ринита, гайморита и других заболеваний ЛОР-органов [15, 26, 27].

Воздействие НПВС на функцию печени и почек
Лекарственно-обусловленный гепатит, как правило, возникает редко и при длительном приёме НПВС. Механизм повреждения гепатоцитов сложен и связан с активацией хемооксигеназы-1 и работой системы цитохрома Р450 [28]. Результаты проведённых экспериментов говорят о том, что токсическое влияние НПВС на гепатоциты может быть связано с повреждением митохондрий, которые перестают эффективно обеспечивать энергоёмкие процессы [29].
Помимо влияния на фильтрацию, описанного выше, длительный приём НПВС может привести к повышению уровня креатинина и гиперкалиемии. В большинстве случаев эти изменения носят обратимый характер, однако иногда требуется регулярный мониторинг уровня креатинина и калия в крови [30, 31].
НПВС-индуцированная патология паренхимы почек наблюдается довольно редко, однако является серьёзной в плане прогноза [32]. Морфологически поражения подразделяют на тубулярный некроз, острый тубуло-интерстициальный нефрит и мембранозный гломерулонефрит, которые развиваются, как правило, у ослабленных больных пожилого возраста на фоне гиповолемии, а также при наличии токсического повреждения почек в анамнезе или приёме двух и более нефротоксичных препаратов одновременно [33, 34].

Заключение
Итак, НПВС являются довольно гетерогенной группой препаратов, побочные эффекты которых, в основном, связаны с их фармакологической активностью, в частности, с избирательностью действия на изоферменты ЦОГ. Неселективная блокада ЦОГ-1 и ЦОГ-2, характерная для «традиционных» НПВС, ассоциируется с высокой частотой осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Использование выраженно селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов), как показали постмаркетинговые исследования, повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 при сохранении активности в отношении ЦОГ-1, характерная для такого препарата, как мелоксикам, обеспечивает оптимальную переносимость при длительном применении, в сравнении с другими НПВС. Наличие на рынке отечественного препарата Мовасин, биоэквивалентного оригинальному мелоксикаму [35], обеспечивает возможность сделать длительный приём НПВС более безопасным для всех категорий пациентов.

Литература
1. Pirmohamed M., James S., Meakin S. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients // BMJ. 2004; 329: 15.
2. Antonov K., Isacson D. Prescription and nonprescription analgesic use in Sweden // Annals of Pharmacotherapy. 1998; 32: 485-94.
3. Frech E.J., Go M.F. Treatment and chemoprevention of NSAID-associated gastrointestinal complications // Ther Clin Risk Manag. 2009 Feb; 5: 1: 65-73.
4. Hawkey C.J., Cullen D.J., Greenwood D.C. et al. Prescribing of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in general practice: determinants and consequences // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 293-8.
5. Süleyman H., Demircan B., Karagöz Y. Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors // Pharmacol Rep. 2007 May-Jun; 59: 3: 247-58.
6. Seibert K., Zhang Y., Leahy K. et al. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues // Adv. Exp. Med. Biol. 1997; 400A: 167-170.
7. Mitchell, J.A., Warner, T.D. Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy // Br. J. Pharmacol. 1999; 128: 1121-1132.
8. Smith, W.L., DeWitt, D.L., Garavito, R.M. Cyclooxygenases: structural, cellular and molecular biology // Ann. Rev. Biochem. 2000; 69: 145-182.
9. Buttgereit F., Burmester G., Simon L.S. Gastrointestinal toxic side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2-specific inhibitors // Am J Med. 2001; 110: 135-195.
10. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA study group. Meloxicam large-scale international study safety assessment // Br J Rheumatol. 1998; 37: 937-945.
11. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology. 2000; 119: 521-535.
12. Chan F.K., Hung L.C., Suen B.Y. et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis // N Engl J Med. 2002 Dec; 26: 347: 26: 2104-10.
13. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Р.Т. Алекперов, Л.И. Алексеева и др.; Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2003; 507.
14. Shi S., Klotz U. Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors // Eur J Clin Pharmacol. 2008 Mar; 64: 3: 233-52.
15. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Руководство для врачей. СПб: Издательство «Фолиант», 2001; 736.
16. Bjorkman D.J. Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications // Am J Med. 1999; 107: 3S-8S.
17. Bresalier R., Sandler R., Quan H. et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial // N Engl J Med. 2005; 352: 1092-1102.
18. FitzGerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 // N Engl J Med. 2001; 345: 433-42.
19. Wright J.M. The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs // Canadian Medical Association Journal. 2002;167: 1131-37.
20. IAAAS. Risk of agranulocytosis and aplastic anemia // JAMA. 1986; 256: 1749-1757.
21. Strom B.L., Carson J.L., Schinnar R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia // Arch Intern Med. 1993; 153: 2119.
22. Patton W., Duffull S. Idiosyncratic drug-induced hematological abnormalities// Drug Safety 1994; 11: 6: 445-462.
23. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003; 544.
24. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология: психиатрия, неврология, эндокринология, ревматология. М.: Медицинское информационное агентство, 2000; 422.
25. Barnes P.J. Drug-induced asthma: In Barnes P.J., Grunstein M.M., Leff A.R. et al.: Asthma. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997; 1245-1249.
26. Дидковский Н.А., Трескунов В.К. Бронхиальная астма: в 2 томах / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997; 2: 269-303.
27. Harrington L.S., Lucas R., McMaster S.K. et al. COX-1, and not COX-2 activity, regulates airway function: relevance to aspirin-sensitive asthma // FASEB J. 2008 Nov; 22: 11: 4005-10.
28. Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs // Clin Liver Dis. 2003; 7: 401-13.
29. Bort R., Ponsoda X., Jover R. et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity // J Pharmacol Exp Ther. 1999 Jan; 288: 1: 65-72.
30. Pathan E., Gaitonde S., Rajadhyaksha S. et al. A longitudinal study of serum creatinine levels in patients of rheumatoid arthritis on long term NSAID therapy // J Assoc Physicians India. 2003 Nov; 51: 1045-9.
31. van Staa T.P., Travis S., Leufkens H.G. et al. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study // Gastroenterology. 2004 Jun; 126: 7: 1733-9.
32. Galesic K., Morovic-Vergles J. Drug-induced acute interstitial nephritis // Reumatizam. 2003; 50: 1: 14-7.
33. Joannidis M. Drug-induced renal failure in the ICU // Int J Artif Organs. 2004 Dec; 27: 12: 1034-42.
34. Ohno I. Drug induced nephrotic syndrome // Nippon Rinsho. 2004 Oct; 62: 10: 1919-24.
35. Стародубцев А.К., Кондратенко С.Н., Белякова Г.А. и др. Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность нового отечественного препарата Мовасин // Трудный Пациент. 2006; 4: 12: 67-69.