И.М. Нестеров
Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

Ключевые слова: вагинальные инфекции, Циклоферон.

Проблема инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы является одной из самых актуальных в современном акушерстве, гинекологии, перинатологии в связи с многочисленными негативными последствиями для репродуктивного здоровья женского организма. Широкое распространение сексуально-трансмиссивных заболеваний, изменение нормального состава вагинального микробиоценоза под воздействием целого ряда эндо- и экзогенных неблагоприятных воздействий являются причинами развития патологии беременности, плода и новорождённого, инфекционно-воспалительных заболеваний гинекологических больных. Общая частота инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы в структуре гинекологической патологии составляет около 60 %. Вагинальные инфекции и дисбиозы занимают одно из первых мест в структуре воспалительных заболеваний с общей частотой встречаемости от 30 до 80 %. При этом более 60 % этих заболеваний имеют рецидивирующий характер [1, 2, 5].
К числу наиболее распространённых инфекционно-воспалительных процессов нижнего отдела генитальной сферы относят: бактериальный вагиноз (БВ), кандидозный вагинит (КВ) и неспецифический вагинит (НВ). БВ – самое распространённое инфекционное заболевание женской половой системы – диагностируется у 24-87 % пациенток различных популяционных групп [1, 5]. Частота воспалительных процессов, обусловленных микотическим (преимущественно кандидоз) поражением за последние 10 лет практически удвоилась и составляет 24-36 %, а частота выявления НВ колеблется от 29 до 73 % в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища [2, 5]. НВ характеризуется замещением анаэробных видов лактобацилл на аэробные, при этом увеличивается количественное содержание и других аэробных (главным образом, представителей семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli), стафилококков (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Klebsiella spp, Proteus spp), а также неспорообразующих анаэробных микроорганизмов (Bacteroides spp., Prevotella bivia, Peptostreptococcus spp. и др.).

Воспаление – это ответная реакция макроорганизма на повреждение, заключающаяся в определённых изменениях альтерированной ткани и направленная на ликвидацию повреждающего агента. В очаге воспаления возникают сложные динамические процессы, которые не могут протекать автономно и являются сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма в целом, в первую очередь иммунной системы [6, 12].
По современным представлениям, иммунная система является тесно интегрированной системой организма, координирующая процессы гомеостаза. Функции системы иммунитета многообразны и выходят за рамки привычных представлений о защите организма от внешней и внутренней биологической агрессии (микроорганизмов, токсинов, мутантных клеток и их продуктов). Под её контролем находятся все пролиферирующие и дифференцирующиеся клетки организма, а также процессы воспаления и монооксигеназной детоксикации [6, 12].
Проблемы иммунологии и иммунотерапии интересуют сегодня каждого врача. Это вполне обосновано, поскольку трудно назвать такое заболевание, тем более инфекционно-воспалительной природы, для диагностики, лечения и профилактики которого не применялись бы иммунологические методы и иммунотропные препараты.
Инфекционно-воспалительные заболевания являются классическим примером заболеваний, сопровождающихся формированием вторичных иммунодефицитных состояний. Не случайно, о терапевтической активности многих иммуномодуляторов в первую очередь судят по его способности восстанавливать иммунологическую реактивность, сниженную в результате инфекционного процесса.
В настоящее время известно, что возбудители инфекционно-воспалительных заболеваний обладают способностью влиять на иммунологические защитные механизмы, направленные на уничтожение и элиминацию этиологического агента. При этом наибольшие изменения, в т. ч. иммунологические, патологический очаг вызывает именно в месте своей локализации [11, 14-16].
Существующие традиционные методы терапии инфекций половой сферы с применением этиотропных антибактериальных препаратов часто являются неэффективными или оказывают кратковременное действие, особенно при лечении хронических рецидивирующих форм заболеваний. Это обусловлено не только изменением чувствительности и возникновением резистентности возбудителей к применяемым лекарственным средствам и рядом побочных эффектов (аллергические реакции, дисбактериоз, иммуносупрессивное действие и др.), но и отсутствием воздействия в ходе такой терапии на изменённую тканевую реактивность и местный иммунитет. Развивающийся на этом фоне т. н. синдром «иммунологической недостаточности» может привести как к длительной персистенции возбудителя, к частым рецидивам заболевания, так и к возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы, поскольку восстановление иммунного статуса и нормализация микробиоценоза происходит в недостаточном объёме и темпе или не происходит вовсе. Эти факты и обосновывают необходимость включения иммунокорректоров в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний.
Универсальным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции, является система интерферонов (ИФН), функциональная недостаточность и нарушение синтеза которых обуславливает патогенетическую основу большого числа процессов – воспаление, иммунопатологические реакции, репарация. ИФН, наделённые различными биологическими эффектами, являются регуляторами клеточного гомеостаза в организме. Активная выработка ИФН – залог устойчивости организма к возникновению заболевания и быстрой локализации очага инфекции в случае его возникновения, в то время как сниженный иммунный статус и развивающееся на фоне различных заболеваний иммунодефицитное состояние препятствует выработке ИФН в организме [3, 12].
Включение в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний половой сферы ИФН-индуктивных препаратов – патогенетически обоснованного направления иммунокоррекции – позволяет значительно повысить как эффективность проводимого курса лечения, так и снизить частоту негативных побочных эффектов [3, 10].
Индукторы ИФН – группа высоко- и низкомолекулярных соединений природного и синтетического происхождения, объединённых способностью вызывать активное образование ИФН. В результате целенаправленных и многолетних исследований, продолжающихся и в настоящее время, постоянно расширяется спектр заболеваний, при которых патогенетически обоснованным является применение препаратов-индукторов ИФН.
Практической медициной накоплен богатый опыт применения ИФН-индуктивных препаратов при лечении, прежде всего многих бактериальных и вирусных инфекций, в т. ч. и гинекологического профиля [5, 7]. В настоящее время определено около 10 клинически наиболее перспективных ИФН-индуктивных препаратов, имеющих высокий химиотерапевтический индекс, пригодных для профилактики и лечения вирусных и бактериальных инфекций. К числу таких препаратов, обладающих надёжной степенью клинической эффективности (высокая степень эффективности при лечении широкого спектра бактериальных и вирусных заболеваний, успешное предупреждение рецидивов инфекции), высокой степенью безопасности (хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов) и благоприятной фармакокинетикой (быстрое проникновение в биологические жидкости и ткани, эффективное действие в очаге инфекции, пролонгированное действие) относится Циклоферон, прошедший длительные и разнообразные клинические исследования [4, 9].
Циклоферон (производитель НТФФ «ПОЛИСАН», С-Петербург) – синтетический низкомолекулярный индуктор ИФН, относящийся к гетероароматическим соединениям, к классу акриданонов. Представляет собой растворимый синтетический аналог природного алкалоида из культуры Citrus grandis. В ходе многочисленных экспериментальных и клинико-лабораторных исследований доказано отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического и канцерогенного действия; препарат не обладает способностью к индукции аутоиммунных процессов [4, 10, 13].
Основные биологические эффекты (ИФН-индуцирующий, иммунокорригирующий, противовоспалительный, противовирусный) и механизм действия Циклоферона продолжают интенсивно изучаться. В настоящее время хорошо описаны прямой и опосредованный иммунотропные эффекты препарата [4, 9, 10].
Влияние на клетки неспецифического иммунитета:

Влияние на клетки специфического иммунитета:

Препарат обладает высокой ИФН-индуцирующей активностью, даёт начало цепочке:
индукция ⇒ продукция ⇒ действие ⇒ лечебный эффект.

Циклоферон применяется внутривенно, внутримышечно (инъекционная форма – 125 мг/мл 5 ампул по 2 мл), а также интрауретрально и интравагинально (инстилляции линимента циклоферона 5 % в алюминиевых тубах по 5,0 мл и 30,0 мл с пятью одноразовыми аппликаторами для интравагинального введения). Препарат хорошо сочетается с традиционными лекарственными средствами, в т. ч. для местного использования, применяемыми в клинической практике. Высокая клиническая эффективность препарата доказана его успешным применением в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний и дисбиотических процессов гинекологического профиля в течение более 10-летнего периода. Препарат в форме раствора для парентерального применения уже занял свое место в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы, таких как урогенитальный хламидиоз, мико- и уреаплазмоз, генитальная герпетическая инфекция [9, 13].
Значительный практический интерес представляет возможность использования иммунокорригирующих лекарственных средств в форме для местного (в частности – интравагинального) применения. Такой формой является линимент Циклоферона – жидкая мазь, содержащая 5 % N-(1-дезокси-d-глюцитол-1-ил)-N-метиламмоний-10-метил-карбоксилат акридона, 1 % антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоль в качестве основы до 100 %.
Существенными преимуществами применения линимента Циклоферона является его лекарственная форма использования. Препарат в виде линимента, как лекарственная форма, отличается следующими преимуществами:

В ходе многочисленных исследований (включая плацебо-контролируемое) была показана высокая клинико-иммунологическая эффективность использования препарата в качестве как основного, так и в составе комплексной иммунокорригирующей терапии таких воспалительных заболеваний нижнего отдела женской половой сферы, как НВ, КВ, микоплазмоз и уреаплазмоз, герпетическая инфекция, а также при терапии БВ [7, 8].
Общая клиническая эффективность монотерапии линиментом Циклоферона по результатам простого проспективного исследования составила 74-78 %: при НВ – в 68,2 %, при БВ – в 93,7 %, в случае КВ – в 75 %. В 24 % наблюдений в группах БВ и КВ исходно была выявлена мико- или уреаплазменная инфекция. В 75 % контрольных исследований констатировано отсутствие инфекционного агента.
По результатам плацебо-контролируемого исследования общая клиническая эффективность монотерапии линиментом Циклоферона составила 88,8 % при сокращении суммарной частоты патологических типов микробиоценоза влагалища в 2,6 раза по сравнению с группой «плацебо». При этом наиболее высокий процент эффективности терапии отмечен в группе больных с БВ – практически в 100 % наблюдений. Эффективность терапии в группе КВ составила 71,4 %, а в группе НВ – 90 % [7, 8].
При использовании местной (интравагинальной) формы препарата происходит быстрое снижение микробной обсемененности влагалищного биотопа и его последующая нормализация, т. е. происходит восстановление колонизационной резистентности без дополнительного применения эубиотиков, что позволяет оптимизировать традиционную антибактериальную терапию.
Основная схема применения линимента Циклоферона в ходе монотерапии и комплексного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний нижнего отдела женской половой сферы представлена в таблице.
Нормализация вагинального микробиоценоза с точки зрения устранения инфекционного агента (антибактериальный, противовирусный, антифунгицидный эффекты) основана в первую очередь на отчётливом иммунокорригирующем эффекте. Он заключается в воздействии на местный иммунитет слизистых нижнего отдела женской половой сферы и состоит в повышении проницаемости вагинального гистогематического барьера и компенсации исходно сниженного местного синтеза IgG, в начале терапии – за счёт повышенной диффузии иммуноглобулинов из кровотока, а в последующем и за счёт нормализации и увеличения степени местного синтеза иммуноглобулинов [8].
Таким образом, применение препарата является обоснованным и перспективным в качестве как основного (базисного), так и дополнительного лекарственного средства при проведении курса иммуноориентированной терапии вагинальных дисбиозов и инфекционно-воспалительных заболеваний. Варианты местной терапии, применяемые специалистами при лечении вагинальных инфекций, основываются в основном на антибактериальных препаратах и лекарственных формах, зачастую не дающих полную санацию очага, при этом вызывая нарушение микробиоценоза, нарушение местного иммунитета слизистых урогенитального тракта и, как следствие, возникновение вторичных кандидозных поражений. Использование линимента Циклоферона – эффективного препарата с ИФН-индуктивной активностью и первоочередным воздействием на местное звено иммунитета слизистых урогенитального тракта – позволяет достаточно эффективно решить многие проблемы, возникающие в ходе терапии инфекционно-воспалительных заболеваний нижнего отдела женской половой сферы.
Современная концепция терапевтического подхода заключается в элиминации патогенных факторов и активации репаративных процессов для устранения их негативных последствий и стимуляции резистентности. В свою очередь, правильная диагностика и коррекция иммунных нарушений позволяет повысить эффективность лечения. Следует подчеркнуть, что при правильном выборе и учёте фармакодинамических и фармакокинетических свойств, иммунокорригирующие препараты являются мощным дополнительным средством терапии инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы, позволяющим сократить продолжительность основных симптомов заболевания, а также снизить вероятность рецидивов, обострений и осложнений. Учёт и оценка преморбидных факторов, индивидуальной чувствительности к препарату позволяет повысить эффективность лечебных мероприятий. Арсенал иммунокорригирующих препаратов, а также спектр их использования в будущем, бесспорно, будет значительно расширяться.

Литература
1. Анкирская А.С., Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Бактериальный вагиноз: особенности клинического течения, диагностика и лечение // Рус. мед. журн. 1998; 5: 276-284.
2. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практ. руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН Э.К. Айламазяна. М.: МЕДпресс-ннформ, 2004; 448.
3. Ершов Ф.И. Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 368.
4. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Голубев С.Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: руководство для врачей. СПб.: 1998; 109.
5. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: (Клинич. лекции) / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2003; 430.
6. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского и др. М.: 1994; 306.
7. Линимент циклоферона – опыт применения в клинике / Методические рекомендации для врачей / Под ред. М.Г. Романцова, Ю.В. Аспеля. СПб.: НТФФ «Полисан», 2001; 108.
8. Нестеров И.М. Состояние общего и местного иммунитета у женщин с вагинальными инфекциями в ходе имунокорригирующей терапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.01; 14.00.36 / РАМН, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта. СПб.: 2001; 24.
9. Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Голубев С.Ю. Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном: Руководство для врачей. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998; 79.
10. Романцов М.Г. Интерфероногены: перспективы клинического применения. М.: СПб.: 1998; 38.
11. Тотолян А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний // Мед. иммунология. 1999; 1: 1/2: 75-108.
12. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты: Руководство для врачей. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998; 112.
13. Циклоферон: от эксперимента – в клинику / Под ред. Ф.И. Ершова, М.Г. Романцова. М.: 1997; 92.
14. Brandtzaeg P. Mucosal immunity in the female genital tract // J. Reprod. Immunol. 1997; 36: 1: 23-50.
15. Hocini H., Barra A., Belec L. et al. Systemic and secretory humoral immunity in the normal human vaginal tract // Scand. J. Immunol. 1995; 42: 2: 269-274.
16. Strober W., James S.P. The mucosal immune system. // Basic and clinical immunology / Ed. by D.P.Stites et al. – Appletion & Lange, 1994; 541-551.