Проф. Клаудио Борги (Prof. Claudio Borghi),
Проф. Этторе Амброзиони
(Prof. Ettore Ambrosioni)
Кафедра внутренних болезней, Университет Болоньи, Италия

Результат лечения пациентов, принятых в отделение кардиореанимации с острым инфарктом миокарда, значительно улучшился после внедрения терапевтических препаратов, которые доказали свою эффективность в крупномасштабных клинических исследованиях, таких как тромболитические агенты, b-блокаторы и ацетилсалициловая кислота. В частности, ранняя активация RAAS после инфаркта миокарда и её вовлечение в патогенез сердечной недостаточности свидетельствуют в пользу применения ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда. Сейчас имеются веские свидетельства, что использование ингибиторов АПФ при этом показании связано со значительными клиническими преимуществами [7]. Также важно отметить, что ингибиторы АПФ, по-видимому, эффективно снижают связанную с инфарктом миокарда смертность и заболеваемость независимо от того, используются ли они в качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой [8]. Сообщалось, что среди различных ингибиторов АПФ зофеноприл являлся высокоэффективным в моделях экспериментальной ишемии с использованием животных, а также у пациентов с инфарктом миокарда и ИБС. В частности, доклинические исследования документально подтвердили его кардиопротективные эффекты, таким образом, предоставив прочное обоснование для его использования в лечении острого инфаркта миокарда. Проект Долгосрочной Оценки Выживаемости при Инфаркте Миокарда (SMILE) является большой исследовательской программой (табл. 1) и имеет целью изучить роль зофеноприла при лечении различных подгрупп пациентов с острым инфарктом миокарда. Проект SMILE был основан на последовательном ряде клинических исследований с различными дизайнами, которые изучали различные клинические показатели от безопасности до эффективности. Многие из этих исследований ставили целью изучить особые фармакологические свойства зофеноприла, которые могли бы дать дополнительные преимущества в ингибировании АПФ.

Воздействия зофеноприла на профиль
безопасности пациентов с инфарктом
миокарда: пилотное исследование SMILE
Первый опыт с использованием зофеноприла у пациентов с острым инфарктом миокарда включал 204 пациента с острым инфарктом миокарда различной локализации, которым был назначен препарат (30 мг два раза в день после периода титрования) или традиционное лечение, не включающее ингибиторов АПФ [9]. Пациенты включались в исследование в течение 24 часов от появления симптомов инфаркта миокарда, и их активно лечили в течение 12 месяцев после рандомизации.
Основной результат исследования был ориентирован на безопасность и включал сочетанные случаи смерти, нелетальных приступов сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых побочных эффектов. Лечение зофеноприлом было связано со значительным снижением доли пациентов, жалующихся на основной показатель (рис. 1), что было обусловлено общим однородным снижением случаев отдельных компонентов. Отмечалась тенденция снижения смертности у пациентов, получавших зофеноприл; это различие свидетельствовало в пользу безопасности препарата во время ранней фазы инфаркта миокарда. Что касается дополнительных показателей исследования, действие зофеноприла было связано со снижением частоты стенокардии, ХСН и желудочковых аритмий. Многие из этих результатов были подтверждены результатами последующих исследований, включавших более крупные группы пациентов с инфарктом миокарда. Более того, пилотное исследование SMILE не выявило какого-либо взаимодействия между данным лекарственным средством и внутривенными нитратами в показателях контроля систолического и диастолического артериального давления. Это позволяет предположить, что терапия зофеноприлом может быть безопасным и, по-видимому, эффективным добавлением к любому препарату, рекомендуемому в настоящее время для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда.
Положительные результаты пилотного исследования SMILE побудили предпринять более крупное исследование с целью оценить воздействия препарата на смертность и заболеваемость у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Влияния зофеноприла на смертность
и сердечную недостаточность:
исследование SMILE
Исследование SMILE было разработано для тестирования гипотезы о применении зофеноприла в течение 24 часов от момента появления симптомов, способном улучшить клинический исход 1556 пациентов группы высокого риска с острым инфарктом миокарда передней стенки, не получающих тромболитической терапии [10, 11]. Инфаркт миокарда передней стенки обычно связан с более высокой степенью дисфункции левого желудочка, которая повышает чувствительность к раннему ингибированию АПФ и его терапевтическому воздействию на клинический исход. Пациенты, находящиеся в отделениях кардиореанимации, с инфарктом миокарда передней стенки и противопоказаниями к тромболитической терапии были рандомизированы для получения 7,5 мг два раза в день зофеноприла или плацебо в течение 24 часов от появления симптомов. Доза увеличивалась каждые 48 часов до тех пор, пока минимальное САД оставалась выше 100 мм рт. ст., вплоть до максимальной дозы 30 мг два раза в день. Основным показателем исследования SMILE были случаи смерти или тяжелой ХСН (что бы ни случилось первым), причём тяжелая ХСН определялась как новое возникновение сердечной недостаточности, требующее открытого лечения ингибиторами АПФ несмотря на сопутствующее применение дигоксина, диуретиков и вазодилататоров. Соблюдение правил приёма изучаемых препаратов было сравнимо в группе, принимавшей плацебо (75,5 %), и группе, принимавшей зофеноприл (75,1 %). Частота за 6 недель совокупного показателя смерти или тяжелой ХСН составляла 10,6 % в группе, принимавшей плацебо, и 7,1 % в группе, принимавшей зофеноприл (относительное снижение риска 34,0 %; 95 % ДИ: 8-54 %; p = 0,018).
Различие между двумя группами по смертности вносило в общий результат меньший вклад, чем различие по частоте тяжелой ХСН. Эти результаты были в значительной степени подтверждены исследованием GISSI-3 [12] и отчасти исследованием ISIS-4 [13], в которых наибольшая польза от лечения каптоприлом наблюдалась в популяции пациентов с острым инфарктом миокарда передней стенки, не подвергавшихся тромболизу. Удивительным образом снижение смертности, наблюдаемое у пациентов, которых лечили зофеноприлом, не было равномерно распределено на протяжении периода наблюдения, но происходило главным образом в течение первых 24-48 часов после рандомизации. Это открытие было также подтверждено исследованиями GISSI-3 и ISIS-4 [12, 13], и оно позволяет предположить, что большая часть положительного эффекта от ингибирования АПФ во время ранней фазы инфаркта миокарда не может быть приписана профилактике ремоделирования левого желудочка (которое обычно наблюдается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, принимавших ингибиторы АПФ), но, по-видимому, включает в себя взаимодействие ряда кардиопротективных механизмов (табл. 2). Интересно, что прямое сравнение результатов трёх главных исследований, изучавших эффекты раннего лечения ингибированием АПФ у пациентов с острым инфарктом миокарда (SMILE, GISSI-3 и ISIS-4), показывает, что степень снижения ранней смертности более велика для зофеноприла и в значительной степени пропорциональна способности различных ингибиторов АПФ ингибировать сердечный АПФ (что позволяли предположить экспериментальные условия) [1]. Потенциальный механизм кардиопротекции у пациентов, леченных ингибиторами АПФ, следующий:
• снижение преднагрузки и постнагрузки на левый желудочек;
• раннее улучшение диастолической функции;
• снижение симпатической стимуляции;
• восстановление баланса между потребностью и поставкой кислорода в миокард;
• положительное воздействие на реперфузионное повреждение (?);
• уменьшение размеров инфаркта миокарда (?);
• улучшение эндогенного фибринолиза.
Это свидетельствует в пользу возможности того, что степень блокады тканевой RAAS может быть прямо вовлечена в терапевтические эффекты ингибиторов АПФ у пациентов с острым инфарктом миокарда, а также подчёркивает важность доклинических данных, подтверждающих более важную роль зофеноприла в качестве кардиопротективного агента по сравнению с различными соединениями того же класса. Среди дополнительных показателей исследования SMILE распространённость стенокардии и процент нелетальных случаев инфаркта миокарда были сходными в двух группах, тогда как зофеноприл снижал распространённость ХСН (класс NYHA ≥ II) на 29,6 % (95 % ДИ: 1,1-49,9 %).
Тот же защитный эффект зофеноприла был отдельно подтверждён у пациентов без клинических признаков ХСН после госпитализации в отделения кардиореанимации [14]. В этой важной подгруппе пациентов с инфарктом миокарда раннее лечение зофеноприлом предотвращало новое возникновение сердечной недостаточности, таким образом, подтверждая важность ингибирования АПФ у пациентов с инфарктом миокарда. Ещё одним дополнительным показателем стала общая смертность за 12 месяцев, которая была значительно меньше среди пациентов, получавших зофеноприл (10,0 % по сравнению с 14,1 %; относительное уменьшение риска 29 %; 95 % ДИ: 6-51 %; p = 0,011). Это различие было обусловлено, главным образом, снижением количества смертей, вызванных ХСН (28,5 по сравнению с 35,1 %), или внезапной смерти (12,9 по сравнению с 22,5 %), что ещё раз свидетельствует в пользу кардиопротективной роли зофеноприла у пациентов с инфарктом миокарда. Анализ кривых выживания Kaplan-Meier показал прогрессивное разделение на протяжении периода наблюдения, который продолжался после отмены двойного слепого лечения. На первый взгляд кажется удивительным, что зофеноприл по сравнению с плацебо повышает выживание по прошествии длительного времени, даже после того, как активное лечение было прекращено, но эффект может быть объяснён первоначальным снижением размера инфаркта у пациентов, которых лечили зофеноприлом, приводящим к последующему снижению смертности. Другие возможные механизмы могут включать многие из его ранее описанных антиишемических и кардиопротективных эффектов. Сходные, но менее впечатляющие открытия, касающиеся позднего влияния ингибиторов АПФ на смертность, сообщались в исследовании GISSI-3, в котором лизиноприл снижал смертность за 6 недель (конец лечения) и комбинированный показатель смертности за 6 месяцев, тяжесть дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности [12]. В частности, данные SMILE совпадают с результатами расширенного исследования AIRE (AIREX) [15] пациентов с инфарктом миокарда, осложнённым ХСН, которое показало улучшенное выживание у получавших рамиприл, сохранявшееся и даже повысившееся после прекращения рандомизированного лечения. Вне зависимости от возможных задействованных механизмов все эти данные говорят о том, что польза от ингибирования АПФ у пациентов с инфарктом миокарда обусловлена в значительной степени благоприятными эффектами структурного и функционального ремоделирования сердца и сосудистой системы, которое развивается при раннем применении препарата во время острой фазы инфаркта миокарда и продолжается в течение длительного времени.

Воздействия зофеноприла на пациентов
с высоким риском инфаркта миокарда
Исследование SMILE подтвердило эффекты зофеноприла у некоторых предварительно определенных подгрупп пациентов высокого риска, включающих пожилых пациентов, а также пациентов с гипертензией, сахарным диабетом, инфарктом миокарда или стенокардией в анамнезе.

Пожилые пациенты
Воздействия лечения зофеноприлом на основной и дополнительные показатели в группе пожилых людей были абсолютно сравнимы с воздействиями, наблюдаемыми в группе пациентов среднего возраста (рис. 2), и не требовалось специальной корректировки дозы [6, 11].

Пациенты с артериальной гипертензией
У 30 % пациентов с острым инфарктом миокарда в анамнезе имеется артериальная гипертензия, и их клинический исход мог бы быть значительно улучшен препаратами, контролирующими артериальное давление и предохраняющими функцию желудочка. Из 1441 пациента в исследовании SMILE, которые были осведомлены о контроле их артериального давления, 565 (39,2 %) имели артериальную гипертензию в анамнезе [5]. После 6-недельного лечения гипертензивной группы зофеноприлом относительный риск смерти или тяжелой ХСН был снижен на 40 % (RR = 0,60; 95 % ДИ: 0,45-0,81; 2 p
Пациенты с диабетом
Ингибиторы АПФ также могут очень успешно улучшать исходы инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом, которые характеризуются очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и имеют значительно более высокие коэффициенты связанной с ИБС смертности и заболеваемости, чем пациенты без сахарного диабета [18]. Более того, госпитальная смертность и заболеваемость значительно повышены у пациентов с диабетом, страдающих инфарктом миокарда, и многие исследования показали, что их общий прогноз может быть значительно улучшен ингибированием АПФ [19].
Воздействия лечения зофеноприлом на пациентов с инфарктом миокарда были изучены на когорте пациентов с сахарным диабетом в исследовании SMILE. Из всех 1512 пациентов у 303 (20,0 %) был сахарный диабет и отмечался более высокий уровень сердечно-сосудистых заболеваний во время периода наблюдений. В группе пациентов с сахарным диабетом двойное слепое лечение зофеноприлом в течение шести недель значительно снижало частоту основного показателя (8,6 % по сравнению с 18,3 %; p = 0,019) и шестинедельную частоту тяжелой ХСН (0 % по сравнению с 7,3 %; p = 0,019). Как и у пациентов с гипертензией, эффект лечения в группе пациентов с сахарным диабетом был больше, чем наблюдаемый у пациентов без диабета, опять позволяя предположить прямое влияние активации RAAS на клинический прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда. Напротив, смертность за год была значительно ниже среди пациентов без диабета (9,1 % по сравнению с 13,8 %; p = 0,010), в то время как положительный эффект зофеноприла в группе пациентов с сахарным диабетом не достигал статистической значимости (13,7 % по сравнению с 16,5 %; p = 0,52). Одним из возможных объяснений этого результата могло бы быть малое количество пациентов с диабетом, которое, возможно, вопреки клиническим фактам снизило вероятность демонстрирования значительного эффекта лечения. Абсолютное снижение частоты случаев, наблюдаемое в исследовании SMILE (от 16,5 до 13,7 %), было сравнимо со снижением, наблюдаемым в более крупной группе пациентов с диабетом (более 2700 пациентов) исследования GISSI-3 (от 16,1 до 12,9 %), в котором различие было значительным [20]. Однако это не объясняет меньшего снижения относительного риска долгосрочной смертности у пациентов с сахарным диабетом, получавших зофеноприл, по сравнению с пациентами без диабета, также получавших зофеноприл (-34 % по сравнению с -16,9 %). Это различие может быть разумно объяснено негативным воздействием прекращения приема ингибитора АПФ после шести недель активного лечения: хотя снижение риска смерти увеличивалось с шести недель до 12 месяцев у пациентов без сахарного диабета, получавших зофеноприл во время двойной слепой фазы исследования (от 22,7 до 34,0 %), оно уменьшалось у пациентов с диабетом (от 25,8 до 16,9 %). Таким образом, очевидна важность непрерывного лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом и острым инфарктом миокарда. Это подтверждается результатами исследования TRACE, полученными в группе пациентов с диабетом, в которой преимущество в выживаемости от ингибирования АПФ сохранялось при назначении терапии в течение среднего периода наблюдения в 26 месяцев [21]. Результаты исследования SMILE, полученные в группе пациентов с сахарным диабетом, подчёркивают важность долговременного ингибирования АПФ у пациентов с диабетом, которые перенесли острый инфаркт миокарда, и свидетельствуют в пользу использования зофеноприла вне зависимости от любой предварительной стратификации, основанной на функции левого желудочка после инфаркта миокарда.
Пациенты со стенокардией или инфарктом
миокарда в анамнезе
Другой интересный аспект лечения зофеноприлом у пациентов с инфарктом миокарда возникает из анализа подгрупп исследования SMILE, который показал, что клиническая польза от препарата значительно усилена у пациентов со стенокардией или тех, кто ранее перенёс инфаркт миокарда [6, 11]. Положительные эффекты лечения зофеноприлом у таких пациентов, по существу, могут иметь место благодаря взаимодействиям между ингибированием АПФ и многими из различных факторов, ответственных за прогрессирование ИБС и атеросклероза (например, регулирование артериального давления, благоприятное влияние на ремоделирование левого желудочка, коронарная вазодилатация, ингибирование агрегации тромбоцитов, воздействия на уровни PAI-1, антиадренергические эффекты и т. д.). Однако дальнейший значительный вклад в его положительный эффект у пациентов с установленным ИБС мог бы происходить в результате его антиишемических эффектов, которые были описаны во многих моделях ишемии миокарда на животных по сравнению с контрольными группами и другими соединениями того же класса с другим фармакологическим профилем. К сожалению, всё ещё не было показано, что ингибиторы АПФ имеют антиишемический эффект у людей с ИБС, главным образом из-за неоднородности групп пациентов, в которых гипотеза была протестирована, и из-за фармакологических различий между ингибиторами АПФ, использованными в клинических исследованиях. Однако прочное логическое обоснование, подтверждающее антиишемические свойства ингибиторов АПФ, служит оправданием для дальнейшего исследования.

Аспекты безопасности при лечении
зофеноприлом пациентов с инфарктом
миокарда
Помимо доказанной клинической эффективности препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда, лечение этим препаратом имеет удовлетворительный профиль безопасности. В исследовании SMILE [11] частота гипотензии была выше в группе пациентов, принимавших зофеноприл (группа 1, 17,1 %), чем в группе пациентов, принимавших плацебо (группа 2, 8,9 %) (p
Сравнения различных ингибиторов АПФ
у пациентов с острым инфарктом миокарда
Ранние и поздние клинические преимущества зофеноприла, наблюдавшиеся в отобранной группе исследования SMILE, наряду с возможностью того, что различия в фармакологических профилях разных ингибиторов АПФ могут иметь некоторую клиническую значимость, побудили к ещё одному исследованию в контексте проекта SMILE.
Исследование SMILE-2 [22] имело основной задачей сравнение относительной безопасности и эффективности двух ингибиторов АПФ у 1024 пациентов с инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию в течение 12 часов от появления симптомов. Главной целью рандомизированного, двойного слепого исследования было сравнение частоты связанной с препаратом тяжелой гипотензии (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. при двух последовательных измерениях с интервалом, по крайней мере, один час) у пациентов, получающих зофеноприл (30-60 мг/день) или лизиноприл (5-10 мг/день), причём оба препарата назначались в течение 12 часов от окончания тромболитического лечения. Дополнительные показатели включали смертность, частоту тяжелой ХСН, необходимость для восстановления PTCA и/или CABG и фракцию выброса левого желудочка (ФВ).
Результаты показали, что общая частота тяжелой гипотензии была немного меньше при лечении зофеноприлом (10,9 % по сравнению с 11,7 % в группе лизиноприла; p = 0,38) и частота связанной с применением препарата тяжелой гипотензии (основной показатель) была значительно ниже (6,5 % по сравнению с 9,6 %; 2p = 0,048) соответственно, даже после выравнивания по наиболее важным смешанным переменным (возраст, пол и систолическое артериальное давление на момент госпитализации). Различие между двумя методами лечения было очевидным через 48 часов (p Мы предполагаем, что менее частое возникновение тяжелой, связанной с препаратом гипотензии у пациентов, которых лечили зофеноприлом, не зависело от степени блокады АПФ, но зависело от различного вклада ингибирования расщепления брадикинина (рис. 3). В частности, на основании доклинических данных, гемодинамические эффекты зофеноприла должны быть менее зависимыми от ингибирования деградации брадикинина, которое часто участвует в раннем гипотензивном ответе пациентов с инфарктом миокарда, особенно тех, которых лечили стрептокиназой [23]. Ослабленный эффект снижения артериального давления, наблюдаемый во время острой фазы инфаркта миокарда в качестве результата пониженной доступности тканевого BK, может быть компенсирован после инфаркта миокарда присутствием SH-группы в молекуле зофеноприла, которая могла бы повышать доступность или функциональную роль NO на эндотелиальном уровне. Значительное различие между зофеноприлом и лизиноприлом в этой специфической обстановке было ранее показано Buikema et al [3] и, возможно, также повлияло на результаты SMILE-2. Это могло бы объяснить двойственную способность зофеноприла предотвращать избыточное снижение артериального давления во время острой фазы инфаркта миокарда и способствовать контролю артериального давления у пациентов с гипертензией. Таким образом, можно предположить возможность некоторого рода «фармакологической пластичности», которая может позволять зофеноприлу приспосабливаться к различным клиническим условиям, характеризуемым различными гемодинамическими параметрами.
Что касается дополнительных показателей исследования SMILE-2, коэффициент смертности за 6 недель составлял 3,2 % в группе пациентов, принимавших зофеноприл, и 4,0 % в группе пациентов, принимавших лизиноприл (p = 0,38). Отсутствовали значительные различия в частоте основных сердечно-сосудистых осложнений или в каких-либо показателях безопасности между двумя препаратами. Например, частота значительного ухудшения функции почек была сходной в двух сравниваемых группах, позволяя предположить, что почечные эффекты, наблюдаемые во время активной терапии ингибиторами АПФ у пациентов после инфаркта, слабо связаны с развитием системной гипотензии и, вероятно, более связаны с изменениями интрагломерулярной гемодинамики.
Результаты исследования SMILE-2 расширили наше понимание использования ингибиторов АПФ (особенно зофеноприла) у пациентов с острым инфарктом миокарда. В частности, они показали, что зофеноприл может безопасно назначаться пациентам с острым инфарктом миокарда, получающим тромболитическую терапию, и что он связан с относительно низким процентом тяжелой гипотензии при соблюдении режима дозировок даже по сравнению с таким эффективным ингибитором АПФ, как лизиноприл. Эти открытия могли бы иметь положительное клиническое значение и повысить долю пациентов с острым инфарктом миокарда, которых можно безопасно лечить ингибиторами АПФ.

Ведущиеся в настоящее время клинические исследования
На основании большого количества данных, касающихся возможной роли зофеноприла в качестве антиишемического препарата, полученных в доклинических исследованиях, было проведено специально разработанное двойное слепое исследование ишемии SMILE-3 у пациентов с острым инфарктом миокарда и нормальной систолической функцией левого желудочка (ФВ > 40 %). Приблизительно 400 пациентов были включены через шесть недель после тромболитической терапии острого инфаркта миокарда и рандомизированы для лечения зофеноприлом или плацебо в течение шести месяцев. Основная цель исследования состояла в том, чтобы изучить, снижает ли ингибитор АПФ зофеноприл «общую ишемическую нагрузку» у пациентов с сохранённой систолической функцией левого желудочка после тромболитической терапии инфаркта миокарда. Общая ишемическая нагрузка, представляющая собой основной показатель, была определена как сочетанное возникновение таких событий, как:
• новые и значительные отклонения на стандартной ЭКГ в 12 отведениях;
• новые отклонения ST-T на 48-часовой амбулаторной ЭКГ;
• рецидив инфаркта миокарда;
• необходимость проведения реваскуляризации вследствие возникновения стенокардии;
• любые другие клинические симптомы при оценке во время шестимесячного двойного слепого лечения зофеноприлом или плацебо в дополнение к традиционной терапии.
Исследование к настоящему времени уже завершено, и многообещающие результаты будут представлены в ближайшем будущем.
Однако, несмотря на большое количество данных, касающихся клинического профиля зофеноприла у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, всё ещё имеется целый ряд существенных вопросов, требующих ясных ответов.
Одним горячо обсуждаемым вопросом является степень взаимодействия между ингибиторами АПФ и ацетилсалициловой кислотой у пациентов с инфарктом миокарда, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Во многих опубликованных работах предполагается, что клиническая польза от некоторых ингибиторов АПФ может быть значительно снижена сопутствующим применением ацетилсалициловой кислоты, хотя лечение ею является обязательным для большинства пациентов с ИБС, которые также заслуживают лечения ингибиторами АПФ. Предварительные данные, по-видимому, говорят о том, что зофеноприл, из-за его, возможно, меньшего взаимодействия с механизмами BK, не подвергается влиянию сопутствующего применения ацетилсалициловой кислоты. На основании этих данных недавно было завершено новое исследование. Его цель состояла в том, чтобы оценить, оказывает ли влияние сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты на клинические преимущества различных ингибиторов АПФ (включая зофеноприл) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. Исследование SMILE-4 в настоящее время находится в стадии выполнения и будет, по-видимому, представлять собой дальнейший шаг к лучшему пониманию потенциальных клинических результатов одного из наиболее замечательных классов препаратов, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Зофеноприл при инфаркте миокарда:
выводы для клинической практики
Роль ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда была определена в течение последних 15 лет двумя категориями клинических исследований: долгосрочными исследованиями, включавшими отобранных пациентов с признаками дисфункции левого желудочка, и исследованиями, в которых ингибиторы АПФ начинали применять у относительно неотобранных пациентов в течение первых нескольких дней после инфаркта миокарда и продолжали в течение 5-6 недель. В исследованиях SAVE [24], AIRE [16] и TRACE [17] три года лечения ингибиторами АПФ спасло 40-70 жизней на 1000 проходивших лечение пациентов высокой степени риска [8]. В исследованиях GISSI-3 [12], ISIS-4 [13], CCS-1 [25] и CONSENSUS-2 [4], в которых лечение ингибиторами АПФ было начато в раннем периоде у относительно неотобранных пациентов с инфарктом миокарда, около пяти жизней было спасено на 1000 проходивших лечение пациентов [7].
Исследование SMILE заполнило пробел между этими двумя группами исследований и показало улучшение выживаемости и снижение частоты ХСН (страшного последствия инфаркта миокарда) с примерно 15 спасенными жизнями на 1000 проходивших лечение пациентов.
Спектр переносимости зофеноприла при остром инфаркте миокарда, выявленный исследованием SMILE-2, мог бы увеличить долю пациентов, получивших пользу от раннего ингибирования АПФ, усиливая воздействие лечения ингибитором АПФ в общей популяции пациентов с ИБС. В очень недалёком будущем преимущество от лечения зофеноприлом могло бы быть расширено у тех же самых пациентов от профилактики дисфункции левого желудочка до профилактики ишемии миокарда. Эти благоприятные возможности, вместе с возможностью удовлетворительного контролирования артериального давления, приведут к значительному улучшению нашей способности справляться с риском сердечно-сосудистых заболеваний и улучшат клинический прогноз пациентов с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература
1. Cushman DW, Wang FL, Fung WC, Harvey СМ, DeForrest JМ. Differentiation of angiotensin-converting еnzymе (АСЕ) inhibitors bу their selective inhibition of, АСЕ in physiologically important target organs.Am J Hypertens. 1989; 2(4): 294-306.
2. Cushman DW,Wang FL, Fung WC, Orqver OJ, Harvey СМ, Scalese RJ, Mitch SL, DeForrest JМ. Comparisons in vitro, ех vivo, and in vivo ofthe actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting еnzymе (АСЕ). Br J Clin Pharmacol. 1989;28 8uppl2: 1158-1308.
3. Buikema Н, Monnink SH, Tio RA, Crijns HJ, de Zeeuw D, van Gilst WH. Соmраrison ofzofenopril and li8inopril to study thе role of the sulfhydrylgroup in improvement of endothelial dysfunction with ACE;inhibitors in ехреrimental heart failure. Вr J Рfarmасоl. 2000; 130(8):1999-2007.
4. Swedberg К, Held Р, Kjekshus J, et al. for the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril оn mortaIity in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 678-684.
5. Borghi С, Вассhеlli S, Esposti О, et al. On behalf of the SМILE Study Investigators. Etfects of the administration of an angiotensin-converting еnzymе inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. Аm J Hypertens 1999; 12 (7): 665-72.
6. С.Вorghi, E.Ambrosioni. SMILE. In «Efficacy of myocardial infarction therapy», Ed.by I.S.Nash & V.Fuster, Marcel Dekker Inc.-NY-Basel, 1999: 237-250.
7. ACE-Inhibitor Муосardiаl Infarction Collaborative Group. Indications for ACE-inhibitors in the early treatmеnt оf acute myocardial infuctiоn: systematic review of individual data ftom 100,000 patientsin randomized trials.Сirculаtiоn I998;97:2202-12.
8. Latini R, Тоgnоni G, матоni АР, et а1. On behalf of the Angiontensinconverting Enzymе Inhibitor Myocardiallnfarotion Collaborative Gronр. Clinica1 efIects of early angiontensin-converting еnzymе inhibitor treatment Jor acute myocardial infмсооn are similar in the presence and absence of азрirin: systematic overview of individua1 data from 96,712 randomized patients. J Am Coll Cardiol. 2000;35(7):1801-7.
9. Ambrosioni Е, Borghi С, Маgnani В. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting еnzymе inhibitiоn: safety considerations. SMILE pilot study working рarty.Аm J Cardiol. 1991; 68(14): 101D-110D.
10. Ambrosioni Е, Borghi С, Маgnani В. Survival of mуосardiаl infarction long-term eva1uation (SМILE) study: rationale, design, organization, and outcome definitions. Control Сlin Trials. 1994 Jun;15(3):201-10.
11. Ambrosioni Е, Borghi С, Magnani В, et а1. for the Surviva1 of Myocardial Infinctiоn Long- Тerm Eva1uation (SМILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting еnzymе inhibitor zofenopril оn mortality and morbidity after anterior myocanlia1 infarctiоn. New Engl J Med 1995; 332: 80-85.
12. Gruрро Italiano per lа Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together оn 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122.
13. ISIS Соllаbоrativе Group. ISIS-4: randomised study of oral captopril in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction. Ciroulation 1993; 88 (Suppl 1): 1-394.
14. Borghi С, Ambrosioni Е, Мagnani В. Effects of the early administration of zofenopril оn onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wаll acute myocardial infarction. Тhе SМILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation.Am J Cardiol. 1996; 78(3):317-22.
15. Наll AS, Мurraу GD, Ваll SG. Follow-up study of patients randomlyallocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy.Lancet. 1997; 349(9064):1493-7.
16. Hall AS et al. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heat failure. Lancet 1997; 349: 1493-1497.
17. Kober L, Torp-Pedersen С, Carlsen JE, et al. А clinical trial of the АСE inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after mуосardial infarction. N Engl J Мed 1995; 333: 1670-1676.
18. Мс Guire DK, Granger СВ. Diabetes and ischemic heart disease. Am Heart J 1999;138 (suppl):S366-S375.
19. Nesto RW, Zarich S. Acute myocardial infarction in diabetes mеllitus. Lessons learned from ACE-inhibitiоn. Circulation 1998;97:12-15.
20. Zuanetti G, Latini R, Матоni АР, Santoro L, Franzosi MG, for the GISSI-2 Investigators. Influence of diabetes оn mortality in acute myokardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1788-1894.
21. Gustafsson I, Torp-Pedersen С, Kober L, Gustafsson F, Hildebrandt Р, оn behalf of the ТRACE Study Group. Effect of the angiotensin-converting еnzymе inhibitor trandolapril оn mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute mуоcardial infarction. J Am Coll CardioI1999;34: 83-89.
22. Воrghi С, Ambrosioni Е; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Рarty. Double-blind comparison between zofenoроl and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Sur:vival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SМILE-2) study. Am Heart J. 2003;145(1):80-7.
23. Agostoni А, Gardinali М, Frangi О, Саfaro С, Conciato L. Sponzilli С. Salvioni А, Cugno М, Cicardi М. Activation of complement and kinin systems after thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. А comparison bеtwееn streptokinase and recombinant tissuetype plasminogen activator. Circulation. 1994;90(6):2666-70.
24. Rutherford JD, Pfeffer МА, Moye LA, еt al. for the Survival and Ventricular Enlargement (SA VE) trial Investigators. Effects of captopril оn ischaemic events after MI. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. Circulation 1994; 90: 1731-1738.
25. Chinese Cardiас Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiас Study (CCS-I). Lancet 1995; 345: 686-687.