О.В. Корочкина, Д.М. Собчак
ГОУ ВПО НижГМА, Нижний Новгород

Ключевые слова: инфекционные болезни, Кипферон®.

На современном этапе развития медицины огромное внимание уделяется проблеме изучения иммунного ответа у больных с вирусными и бактериальными инфекциями. Вирусы или бактерии, попадая в организм человека, вызывают активацию клеток макрофагально-фагоцитарной системы, Т и В-лимфоцитов, что способствует формированию клеточного и гуморального ответа на инфекцию. Т и В-лимфоциты синтезируют факторы воспаления, медиаторы иммунного ответа, что поддерживает высокую активность иммунных клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и обусловливает резистентность организма к различным инфекционным агентам.

Под воздействием неблагоприятных факторов внешней среды (экология, неполноценное питание, нервные стрессы и др.) снижается реактивность иммунной системы, уровень клеточного и гуморального иммунитета. Это способствует формированию затяжных и хронических форм инфекционных болезней, прогрессированию эндогенных инфекций. Поэтому, одним из важных направлений в комплексном лечении острых и хронических инфекционных болезней является иммунотерапия, т. е. воздействие на иммунную систему с целью повышения реактивности и резистентности организма, сокращения сроков заболевания, предотвращения хронизации.
Одним из наиболее эффективных иммуномодулирующих препаратов является Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения (регистрационное удостоверение Р N 000126/01 от 31.03.2006, ООО «Алфарм», г. Москва), который содержит иммуноглобулины, класса G, A, M и человеческий рекомбинантный интерферон-α-2.
Кипферон® входит в группу медикаментозных иммунобиологических препаратов. Он обладает противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим действием. Важным отличием Кипферона® от других интерфероновых препаратов является наличие в нем иммуноглобулинов, которые позволяют усилить иммунную защиту макроорганизма от инфекций.
Существует три типа интерферонов (α, β, γ), которые различаются по происхождению, физико-химическим свойствам и биологической активности. Интерфероны α и β секретируются всеми клетками, хотя и сохраняют свое название – «лейкоцитарный» (α) и «фибробластный» (β). Интерферон-γ продуцируется, главным образом, Т-лимфоцитами и естественными киллерами и поэтому называется «иммунным».
При заражении вирусом клетка начинает секретировать интерфероны, которые связываются со специфическими рецепторами соседних клеток. α и β-интерфероны реагируют с общим рецептором, для γ-интерферона имеется отдельный рецептор. Связывание интерферонов побуждает клетку к синтезу, по крайней мере, двух ферментов, которые блокируют синтез вирусных белков, разрушая вирусные мРНК и подавляя их трансляцию на рибосомах. Благодаря торможению вирусной репликации создаётся барьер из клеток, устойчивых к вирусу и сдерживающих его распространение. Интерфероны α и β образуются быстро (в течение 24 часов) и поэтому служат важным фактором экспресс-защиты; γ-интерферон секретируется гораздо позднее (после дифференцировки Т-лимфоцитов).
Противовирусное действие α-интерферона реализуется через индукцию синтеза фермента олигоаденилатсинтетазы, которая активирует расщепляющую РНК вируса эндорибонуклеазу (подавление транскрипции) и протеинкиназу, ингибирующую трансляцию вирусных белков. Индуцируемые α-интерфероном белки нарушают транспорт вирусного генома и блокируют репликацию вируса за счёт подавления продукции вирусной РНК в инфицированных клетках.
Иммунорегуляторные эффекты α-интерферона проявляются в усилении экспрессии молекул HLA І класса с презентацией пептидных фрагментов вируса, распознаваемых Т-киллерами в качестве чужеродных мишеней, α-интерфероны стимулируют активность NK-клеток, макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов.
Антитела являются специфическими эффекторами гуморального иммунитета. Они относятся к семейству белков (гликопротеинов), называемых иммуноглобулинами. Антитела можно рассматривать как специфические иммуноглобулины. Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке – около 20 мг/мл. При электрофорезе они мигрируют в основном с фракцией гамма-глобулинов. Иммуноглобулины секретируются плазматическими клетками – продуктами конечной дифференцировки В-лимфоцитов. Сами В-лимфоциты не секретируют антител, но располагают иммуноглобулинами, которые выполняют функции антигенных рецепторов. Плазматические клетки лишены рецепторов, но, обретая мощные белоксинтезирующие и секреторные потенции, служат основным источником антител.
Главная функция антител – специфическое связывание антигенов. Это предрасполагает к уничтожению антигенных объектов благодаря функциональной кооперации с клеточными (фагоциты) и гуморальными (комплемент) факторами врождённого иммунитета.
IgG. Это главный иммуноглобулин сыворотки и тканевой жидкости (около 75 % всех сывороточных иммуноглобулинов). Иммуноглобулины G составляют большинство антител вторичного иммунного ответа. Они наделены разнообразными эффекторными функциями: усиление фагоцитарной активности, активация комплемента, активный транспорт через плаценту, нейтрализация токсинов. IgG – единственные из иммуноглобулинов, которые активно переходят от матери к плоду, обеспечивая пассивный иммунитет в первые месяцы жизни. Этому способствует длительный период полураспада (около 20 дней).
IgA. По содержанию в сыворотке и тканевой жидкости иммуноглобулины А стоят на втором месте после IgG (15-20 % всех сывороточных иммуноглобулинов), но лидируют во внешних средах (слюна, слезы, пищеварительные соки, молозиво, молоко) и в секретах слизистых оболочек. Количество IgA, ежедневно синтезируемого в организме (главным образом, лимфоидной тканью пищеварительного тракта), превосходит количество остальных иммуноглобулинов. Секреторные IgA служат важным фактором защиты слизистых оболочек от антигенной (прежде всего микробной) инвазии. Антитела грудного молока поддерживают пассивный иммунитет новорождённого против кишечных инфекций.
IgM. Иммуноглобулины М составляют около 7 % сывороточных иммуноглобулинов. Это очень крупные молекулы, которые состоят из пяти мономерных субъединиц. Такие антигены имеются на поверхности некоторых бактерий и вирусов, поэтому IgM антитела участвуют в протективном иммунитете. IgM – мощный активатор комплемента. Это определяет цитолитическую и опсоническую активность IgM-антител. Благодаря мультивалентности IgM лучше, чем другие антитела, агглютинируют бактерии и эритроциты. IgM могут быть единственным классом продуцируемых антител, в том числе против важных микробных антигенов. Это происходит в тех случаях, когда иммунный ответ развивается без участия Т-лимфоцитов. Из-за крупных размеров IgM-антитела редко выходят в ткани, и их действие обычно ограничивается внутрисосудистым руслом.
Наряду с циркулирующим пулом IgM содержатся в мембране В-лимфоцитов, являясь основой антигенраспознающих рецепторов наивных (нестимулированных) В-клеток.
IgD. Содержание иммуноглобулинов D в сыворотке составляет всего 0,03 мг/мл. IgD представлен на мембране наивных В-клеток, где он наряду с IgM участвует в преципитации антигенов. Полагают, что IgD участвует в антигензависимой дифференцировке антигенов.
IgE. Концентрация иммуноглобулинов в нормальной сыворотке ничтожно мала (0,00005 мг/мл), но их функции весьма ощутимы. Они проявляются в защитных и патологических реакциях. При контакте с антигеном IgE-сенсибилизированные тучные клетки секретируют комплекс медиаторов, вызывающих аллергические реакции. IgE-антитела играют важную роль в противопаразитарном иммунитете.
Таким образом, иммуноглобулины и интерфероны обладают иммунопротективным действием, активируют факторы клеточного и гуморального иммунитета, связывают антиген и способствуют его элиминации. Это подтверждает целесообразность использования комбинированных иммунобиологических препаратов для лечения инфекционных заболеваний.

Применение препарата Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения в клинике инфекционных болезней
Иммуномодулирующий препарат Кипферон® широко использовался в клинике инфекционных болезней (клиническая база НижГМА). Препарат назначался больным с пневмониями, среднетяжёлым течением гриппа, инфекционного мононуклеоза, дизентерии.
Кипферон® назначался больным с внегоспитальной пневмонией средней тяжести, с дыхательной недостаточностью І-ІІ степени. Основную группу наблюдения составили 32 человека (средний возраст – 35,5 ± 2,3 лет), сравнительную группу – 28 больных (средний возраст – 37,4 ± 3,1 лет). У всех пациентов была высокая температура, кашель, одышка. В общем анализе крови был выявлен лейкоцитоз, воспалительный сдвиг формулы крови, ускоренное СОЭ. В лёгких аускультативно определялось ослабление дыхания, притупление перкуторного звука, усиление голосового дрожания, влажные хрипы. У нескольких больных из мокроты были выделены условно-патогенные микроорганизмы (стафилококк, стрептококк, пневмококк). Диагноз был подтверждён рентгенологически: выявлены инфильтративные и интерстициальные изменения в лёгочной ткани. Кипферон® назначался в комплексе с антибактериальными препаратами, дезинтоксикацией, патогенетическими методами лечения (муколитики, бронхолитики, антигистаминные препараты). По данным динамического наблюдения, было выявлено, что в группе больных, получавших Кипферон®, симптомы интоксикации, повышение температуры, одышка, влажные хрипы, воспалительные изменения крови исчезали быстрее по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Отмечалось значительное сокращение продолжительности заболевания и сроков пребывания в стационаре. В группе сравнения выявлялось более длительное сохранение синдрома интоксикации, дыхательной недостаточности, инфильтративных изменений в лёгких, воспалительной реакции крови, увеличивались сроки госпитализации.
Кипферон® назначали также больным со среднетяжёлым течением гриппа. Динамическое наблюдение проводилось за основной группой (34 больных, средний возраст – 38,5 ± 1,5 лет) и группой сравнения (32 больных, средний возраст – 35,3 ± 2,2 лет). Больные жаловались на высокую температуру, заложенность носа, сухой кашель, боли в мышцах, суставах, головную боль. При объективном осмотре выявлялись гиперемия лица, инъецированность склер, зернистость мягкого нёба, жёсткое дыхание. На 3-й день болезни появлялись серозные выделения из носа, продуктивный кашель. В крови у большинства больных определялись лейкопения, лимфомоноцитоз. Диагноз был поставлен на основании эпиданамнеза и клинико-лабораторных данных. Больным с гриппом Кипферон® назначался в комплексе с инфузионной терапией, жаропонижающими, ангиопротекторами, антигистаминными препаратами. В основной группе наблюдения у пациентов наблюдались: более быстрое снижение температуры, уменьшение интоксикации и катарального синдрома. Эти пациенты раньше выписывались из стационара при полном клиническом выздоровлении сравнительно с контрольной группой (табл. 2). В группе сравнения значительно дольше сохранялись синдром интоксикации, катаральный синдром, отмечался более длительный период лихорадки, увеличивались сроки болезни.
Кипферон® получали больные с инфекционным мононуклеозом (28 больных, средний возраст – 22,3 ± 1,4 года), контрольную группу составили 25 пациентов (средний возраст – 20,6 ± 2,2 лет). У всех больных выявлялся синдром лихорадки, интоксикации, тонзиллит, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, в крови выявлялись атипичные широкоплазменные мононуклеары, повышались трансаминазы (табл. 3). Диагноз подтверждался лабораторными методами исследования. В крови определялись ядерные и нуклеарные a/VEB методом иммуноферментного анализа. У большинства больных с помощью ПЦР определялась ДНК вируса Эпштейна-Барр в слюне, моче, лейкоцитах и сыворотке крови. Все пациенты с инфекционным мононуклеозом получали дезинтоксикационную терапию, жаропонижающие, антигистаминные препараты. В основной группе отмечались: более быстрое снижение температуры, исчезновение тонзиллярного синдрома, лимфаденопатии, нормализация лабораторных показателей (формулы крови и трансаминаз), более быстрое выздоровление и короткие сроки госпитализации. В сравнительной группе больных такие симптомы, как лихорадка, тонзиллит, гепатоспленомегалия, лимфомоноцитоз, гиперферментемия сохранялись значительно дольше.
Кипферон® был использован в комплексной терапии больных со среднетяжёлым течением дизентерии (32 больных, средний возраст – 42,5 ± 3,2 года). В группе сравнения было 30 пациентов (средний возраст – 45,4 ± 2,8 лет). Заболевание характеризовалось острым началом, высокой лихорадкой, умеренно выраженной интоксикацией, колитическим синдромом (тенезмы, кратность стула до 15 раз с примесью слизи и крови в кале), дегидратации І-ІІ степени (сухость кожи, снижение тургора кожи, жажда), при пальпации живота определялась болезненная, спазмированная сигмовидная кишка. У большинства больных при исследовании крови выявлялся лейкоцитоз, воспалительный сдвиг формулы крови, повышение Ht до 0,5 и удельного веса плазмы до 1026-1029. Диагноз дизентерии был подтверждён бактериологически, из кала высеяна Shigella zonne (22 больных) и Shigella flexnera (10 больных). У 15 больных определялась положительная динамика титра антител в РПГА. Все наблюдаемые пациенты получали инфузионную терапию полиионными растворами, антибактериальные препараты группы фторхинолонов, энтеродез, ферментные препараты, спазмолитики. На фоне лечения Кипфероном® выявлялось значительно более быстрое снижение температуры, нормализация стула, прекращение тенезмов, исчезновение симптомов дегидратации и воспалительных изменений в общем анализе крови. В более короткие сроки отмечалось исчезновение возбудителя при посеве кала (табл. 4). В группе сравнения отмечались более длительный период повышения температуры, сохранялся колитический синдром, обезвоживание, увеличивались сроки выделения возбудителя и сроки болезни.
Таким образом, в процессе динамического наблюдения за больными, было отмечено, что использование Кипферона® в комплексной терапии пациентов с инфекционными заболеваниями способствует уменьшению выраженности интоксикационного синдрома и его длительности, исчезновению основных клинических симптомов болезни, нормализации общего состояния больных и лабораторных показателей, сокращению сроков пребывания в стационаре.

Литература
1. Белозеров Е.С., Змушко Е.И., Митин Ю.А. Клиническая иммунология: руководство для врачей. СПб.: Питер. 2001; 574.
2. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2003; 3: 77-79.
3. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2002; 1: 4-7.
4. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Митин Ю.А. Болезни иммунной системы. Элиста: АПП «Джангар».2005; 272.
5. Кетлинский С.А. Иммунология для врача. СПб. Гиппократ. 1998; 156.
6. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2002; 1: 4-7.
7. Ярилин А.А. Иммунитет и старение // Иммунология. 2003; 2: 119-124.
8. Bertoletti A. Natural variants of cytotoxic epitopes are T-cell receptor antagonists for antiviral cytotoxic T-cell // Nature. 1998; 369: 407-410.
9. Pfeffer L.M. et al. Biological prosperities of recombinant alfa-interferons: 40-th anniversary of discovery of infections // Cancer Res. 1998; 58: 2489-2499.
10. Borden E.C., Novell A.D. Interferons: biological, cell growth, inhibitory, and immunologycal effects // Progress in Hematology. 1998; 299-339.
11. Dinarello C. Inflammatory cytokines antogonist. Philadelphia. 1994; 1-20.
12. Mossman R. The expanding universe of T-cell subset: Th1, Th2 and more // Immunol. Today. 1998; 17: 3: 138-146.
13. Perelson A.S. Viral kinetics and mathematical model // Am. J. Med. 1999; 107: 49-52.
14. Piazzolla G., Niccolau H. Relationship between interferon-gamma, IL-10, IL-12 production in vitro effects of interferon-alfa // J.Clin.Immunol. 2000: 20: 1: 54-61.
15. Piazzolla G., Niccolau G.H., Piazzolla G., Niccolau H. Relationship between interferon-gamma, IL-10, IL-12 production in chronic hepatitis C and in vitro effects of interferon-alfa // J.Clin.Immunol. 2000; 20: 1: 54-61.