ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Роль гликемического контроля в профилактике диабетической нефропатии при сахарном диабете 2 типа

Номер журнала: апрель 2009 

Л.В. Недосугова
ММА им. И.М. Сеченова

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, диабетическая нефропатия, гликвидон.

Диабетическая нефропатия (ДН) – наиболее частая причина развития хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа – составляет более 50 % всех новых случаев развития ХПН [1]. В современном мире отмечается прогрессивный рост распространения ХПН среди больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, что может быть связано как с большим распространением этого типа диабета, так и с тем фактом, что благодаря более интенсивному лечению артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), больные с СД 2 типа дольше живут и «доживают» до развития ДН и ХПН [2]. Хорошо известно, что пациенты, страдающие СД 2 типа, имеют 4-5-кратный риск сердечно сосудистой летальности по сравнению с общей популяцией даже до развития ХПН, однако выживаемость этих пациентов катастрофически падает при прогрессировании ДН до терминальной стадии. Пятилетняя выживаемость пациентов СД 2 типа с ХПН составляет не более 6 % в Германии и сопоставима с выживаемостью пациентов с метастазирующей карциномой желудочно-кишечного тракта [1].

Эти данные объясняют необходимость раннего выявления пациентов, имеющих высокий риск развития нефропатии, и проведения интенсивных мер, направленных на профилактику прогрессирования ХПН.
Данные эпидемиологических исследований доказывают, что риск развития ДН возрастает у лиц с плохим гликемическим контролем [3]. У 20-40 % пациентов с сахарным диабетом развивается диабетическая нефропатия, хотя не вполне понятно, почему это осложнение развивается не у всех пациентов. Риск развития нефропатии определенно детерминирован генетическими факторами. По данным изучения развития ДН на двух последовательных поколениях потомства индейцев племени Пима (природная модель генетически обусловленного СД 2 типа), риск протеинурии возрастал с 14 %, если ни у кого из родителей не было протеинурии, до 23 %, если у одного из родителей была протеинурия и до 46 %, если оба родителя, страдавшие диабетом 2 типа, имели протеинурию [4]. Генетические факторы могут непосредственно влиять на развитие ДН и/или могут группироваться с генами, влияющими на кардиоваскулярные заболевания.
Вместе с тем, как указывалось выше, заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смерти больных с сахарным диабетом 2 типа. При этом в 80 % случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов. В целом, от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин, вместе взятых.
Ишемическая нефропатия, развивающаяся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий, в настоящее время признаётся одной из частых причин развития почечной недостаточности у пожилых больных СД 2 типа. Высокая распространённость ишемической нефропатии при СД 2 типа может рассматриваться как результат вовлечённости почечных артерий в ускоренный генерализованный атеросклероз, в основе которого лежат метаболические, реологические и гемодинамические нарушения, во многом спровоцированные гипергликемией [5].
Ключевая роль гипергликемии в генезе прогрессирования микро- и макроангиопатий при сахарном диабете общепризнанна. Доказательством тому служат многочисленные рандомизированные исследования, продемонстрировавшие эффективность интенсивного гликемического контроля для профилактики диабетических сосудистых осложнений [6-8]. Большинство исследователей склоняются к инициирующей роли гипергликемии в развитии начальных структурных изменений в почечных клубочках, которые в первую очередь касаются развития внутриклубочковой гипертензии, возникающей в результате релаксации афферентной (приносящей) и сужения эфферентной (выносящей) артериол. Развивающийся вследствие гипергликемии окислительный стресс, характеризующийся избыточной продукцией свободных радикалов (или активных форм кислорода – АФК) и, как следствие, снижением активности антиоксидантной системы, способствует самоокислению глюкозы по альдозоредуктазному пути, пути глюкозаминов и по пути триозофосфатов, конечным продуктом которого является диацилглицерол (ДАГ) – мощный стимулятор активности протеинкиназы С. Активация протеинкиназы С (ПКС) вызывает стимуляцию секреции вазоактивных простаноидов, которые способствуют внутриклубочковой гиперфильтрации, усугубляя гемодинамические нарушения в клубочке. Вместе с тем, в почечных сосудах ПКС может понижать, либо повышать продукцию NO в зависимости от типа клеток, их расположения и длительности диабета, что в свою очередь приводит к повышению внутриклубочкового давления.
Снижение эндотелиальной барьерной функции – раннее проявление диабетической ангиопатии. В условиях нормогликемии эндотелий выполняет важную функцию предупреждения проникновения макромолекул, таких как альбумин, через эндотелиальный барьер. Активация ПКС в условиях гипергликемии обуславливает сокращение цитоскелетных протеинов, что приводит к изменению формы и организации эндотелиальных клеток и просачиванию макромолекул, что проявляется, в частности, макулярным отёком на глазном дне и протеинурией [9].
Протеинкиназа С играет также важную роль в активации экспрессии гена сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), известного также как фактор сосудистой проницаемости. СЭФР – гомодимерный гликопротеин, секретируемый гладкомышечными клетками сосудистой стенки, который оказывает потенциальный эффект на сосудистую проницаемость и ангиогенез. Экспрессия гена СЭФР в гладкомышечные клетки сосудистой стенки повышается в присутствии высоких концентраций глюкозы через ПКС-зависимые механизмы, включая активацию ядерного транскрипционного фактора NFкB, митогенактивирующей киназы p38 MAPK и стресс-активированных протеинкиназ (SAPK) [10]. Уровeнь СЭФР в сыворотке крови значительно повышен у пациентов с сахарным диабетом, осложнённом диабетической ретинопатией и нефропатией, по сравнению со здоровыми, а также и в сравнении с больными диабетом без ретинопатии и альбуминурии [11]. ПКС играет основную роль в сокращении гладкомышечных клеток сосудистой стенки (ГМКСС), а также в росте и дифференцировке ГМКСС и кардиомиоцитов [12, 13], отчасти за счёт активации ею MAP-киназы, которая, в свою очередь фосфорилирует факторы транскрипции и изменяет баланс экспрессии генов, что способствует клеточному делению и повышает продукцию экстрацеллюлярного матрикса. Апоптоз гладкомышечных клеток сосудистой стенки, индуцированный АФК, также является зависимым от активности ПКС процессом [14].
Активация протеинкиназы С освобождает ядерный транскрипционный фактор NFкB, который регулирует экспрессию большого числа генов, включая факторы роста и провоспалительные цитокины. У пациентов с ДН повышен уровень трансформирующего фактора ростa TGF-β1, способствующего клеточной гипертрофии и повышению синтеза коллагена. Провоспалительные цитокины, экспрессируемые в результате активации ПКС-NFкB цепи, также играют роль в развитии и прогрессировании нефропатии, особенно интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-8) и фактор некроза опухолей (TNF-α). IL-1 изменяет внутриклубочковую гемодинамику (за счёт стимуляции секреции вазоактивных простагландинов мезангиальными клетками), повышает экспрессию адгезивных молекул, повышает сосудистую эндотелиальную проницаемость и продукцию гиалуроновой кислоты (15). Утолщение клубочковой базальной мембраны, повышение эндотелиальной сосудистой проницаемости и пролиферация мезангиальных клеток строго ассоциированы с экспрессией IL-6. Клеточный апоптоз и продукция TNF-α ассоциированы с IL-8. В свою очередь, TNF-α выступает в качестве прямого повреждающего почечного фактора, влияющего как на почечную гемодинамику, так и на эндотелиальную проницаемость и апоптоз. Также показано, что TNF-α может играть важную роль в развитии ранней гипертрофии и гиперфункции почек при развитии диабетической нефропатии [16, 17].
Гипергликемия вызывает также и неферментное гликирование белков с образованием в итоге конечных продуктов необратимого гликирования (КПНГ), что приводит в почках к нарушению конфигурации структурных белков базальной мембраны клубочков, торможению метаболизма основных белковых компонентов почечных структур, что сопровождается увеличением объёма мезангиального матрикса и утолщением базальных мембран сосудов клубочка [5]. КПНГ и избыточная продукция свободных радикалов в условиях гипергликемии способствуют также гликированию и повышению окисляемости липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) плазмы, в результате чего последние вызывают инфильтрацию мезангиума моноцитами и макрофагами, продуцирующими цитокины и ростовые факторы. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, образуя липидные включения в мезангиуме клубочка, что способствует снижению отрицательного заряда базальной мембраны и повышению её проницаемости для белка.
Развитие ДН протекает в несколько стадий, и от манифестации СД до клинических проявлений ХПН проходит в среднем от 15 до 25 лет. Наиболее детально стадии развития ДН представлены в классификации C.E. Mogensen [18] (табл. 1).
Функциональные изменения отмечаются в нефроне на уровне почечного клубочка ещё до развития клинических проявлений уже в дебюте СД и проявляются гиперфильтрацией, гиперперфузией и гипертрофией клубочков, ведущей к почечной гипертрофии. Обусловлены эти функциональные изменения гемодинамическими нарушениями в клубочке, проявляющимися в развитии внутриклубочковой гипертензии за счёт релаксации афферентной (приносящей) и сужения эфферентной (выносящей) артериол. Как указывалось выше, пусковым моментом для развития внутриклубочковой гипертензии служит гипергликемия и вызываемый ею окислительный стресс, сопровождающийся активизацией протеинкиназы С, повышающей через NFкB экспрессию IL-1.
Последующие начальные структурные изменения, проявляющиеся в утолщении базальной мемраны клубочка, расширении мезангиума на фоне повышенного внутриклубочкового давления и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), также не имеют клинических проявлений и развиваются постепенно в течение 2-5 лет от дебюта СД. Роль гипергликемии и вызываемого ею окислительного стресса на этом этапе также остаётся ключевой, поскольку повышение активности ПКС-NFкB пути приводит к экспрессии TGF-β1 и IL-6, которые и обуславливают развитие этих морфологических изменений.
Начальные клинические проявления ДН характеризуются появлением постоянной микроальбуминурии (от 30 до 300 мг/с) на фоне нормальной или слегка повышенной СКФ. Микроальбуминурия (МАУ) является результатом развивающейся эндотелиальной дисфункции, патогенез которой при СД связан с активацией СЭФР и IL-1, повышающих сосудистую проницаемость, что способствует проникновению белков и липидов плазмы через базальную мембрану клубочка. Как указывалось выше, основная роль в повышении экспрессии этих факторов принадлежит ПКС, активируемой ДАГ в условиях гипергликемии.
Вместе с тем, появление микроальбуминурии ещё не является предиктором развития протеинурии, как следующей стадии ДН. В исследовании O.R. Wirta [19] было показано, что через 6 лет наблюдения за больными с СД 2 типа, имевших микроальбуминурию, у 35 % отмечалось снижение альбуминурии до нормы, у 46 % экскреция альбумина с мочой оставалась на прежнем уровне и только у 19 % больных развилась протеинурия. На основании функциональных и морфологических исследований ткани почек при СД 2 типа на стадии МАУ сделано заключение, что микроальбуминурия отражает не столько структурные изменения клубочков, сколько является маркером повышенной проницаемости клеток для альбумина и проявлением системного повреждения микрососудистого русла [20].
У 30-40 % больных сахарным диабетом 2 типа МАУ выявляется уже при установлении диагноза. Микроальбуминурия является не только предиктором почечной патологии (как в случае с СД 1 типа), но и важным маркером развивающегося атеросклероза и преждевременной смерти (21). Повышенная сердечно-сосудистая летальность может быть следствием дисфункции эндотелия, признаком которой является МАУ. 55-60 % больных с СД 2 типа с МАУ погибают от инфарктов и инсультов, и лишь 3-5 % – от уремии. Развитие МАУ у пациентов с СД 2 типа тесно связано с нарушениями в системе гемостаза, коагуляции, а также метаболизма глюкозы и липидов.
Не следует забывать, что у 90 % пациентов с сахарным диабетом 2 типа артериальная гипертония (АГ) присутствует ещё до манифестации заболевания и часто предшествует патологии почек. Вместе с тем, АГ является одним из важнейших факторов, способствующих развитию и прогрессированию ДН. Связано это с тем, что расширение афферентных артериол клубочков обеспечивает беспрепятственную передачу высокого системного артериального давления на сосуды клубочков, что увеличивает и без того высокий градиент внутриклубочкового давления. Следствием этого является повышение активности ренин-ангиотензиновой системы и внутрипочечной концентрации мощнейшего вазоконстрикторного фактора – ангиотензина II, что усугубляет внутриклубочковую гипертензию. Очевидно, именно на этом этапе и происходит взаимодействие метаболических и гемодинамических нарушений. Предполагается, что длительное воздействие мощного гидравлического пресса, вызывая механическое раздражение прилежащих структур клубочка, может способствовать гиперпродукции коллагена и накоплению его в области мезангиума, что приводит к увеличению мезангиального матрикса и начальным склеротическим процессам [22]. С другой стороны, повышение уровня TGF-β1, способствующего клеточной гипертрофии и повышению синтеза коллагена, обусловлено гипергликемией, окислительным стрессом и активацией стресс-зависимого пути ПКС – ядерный фактор NFкB. Результатом является нарушение архитектоники и проницаемости базальной мембраны клубочка, вызывающее проникновение через неё белков, липидов и других компонентов плазмы, которые, откладываясь в мезангиуме, также способствуют процессам склерозирования. Клиническим проявлением прогрессирующей нефропатии является появление постоянной протеинурии, свидетельствующей о том, что 50-75 % клубочков склерозировано, и процесс в почках принял необратимый характер. С этого момента скорость клубочковой фильтрации неуклонно снижается (10 мл/мин/год).
Нарастание процесса склерозирования в клубочках ведет к прогрессивному снижению фильтрационной функции почек, что в конечном итоге приводит к развитию терминальной почечной недостаточности. Индуцированная гипергликемией активация ренин-ангиотензиновой системы и повышение уровня ангиотензина II способствует количественным и функциональным нарушениям подоцитов и снижению экспрессии вырабатываемого ими специфического белка – нефрина, необходимого для формирования и плотности структуры щелевой диафрагмы – основного компонента почечного фильтра [23]. Усиливающаяся в результате этих повреждений фильтрация белка, в свою очередь, может приводить к избыточной секреции эпителием проксимальных канальцев специфического почечного фактора фиброза, называемого белком – хемоаттрактантом моноцитов (MCP-1), экспрессия которого индуцируется гипергликемией, КПНГ [24]. МСР-1 вызывает усугубление процессов воспаления и фиброза в почечных канальцах и интерстиции. Стимулируемая ПКС активация ядерного транскрипционного фактора NFкB также способствует экспрессии TNF-β, выступающего в качестве прямого повреждающего почечного фактора, влияющего на апоптоз эндотелиальных клеток клубочков и эпителиоцитов проксимальных канальцев. Таким образом, прогрессирование ХПН при ДН можно рассматривать как результат поражения всего нефрона, ключевым инициирующим фактором которого является гипергликемия и сопряжённые с нею внутриклубочковые гемодинамические нарушения.
Вместе с тем, у больных СД 2 типа течение ДН на стадии протеинурии отличается большей стабильностью по сравнению с пациентами СД 1 типа. Фильтрационная функция почек долгое время не снижается, несмотря на наличие протеинурии. В исследовании L.L. Humphrey с соавт. [25] было показано, что только у 4 % больных СД 2 типа хроническая почечная недостаточность развивается через 5 лет от начала протеинурии, у 10 % больных – через 10 лет и у 17 % – через 15 лет от начала протеинурии. Однако этот факт не означает, что пациенты с СД 2 типа меньше нуждаются в гемодиализе в сравнении с больными СД 1 типа, напротив, в силу того, что распространённость СД 2 типа практически в 10 раз выше, количество больных, нуждающихся в гемодиализе прогрессивно увеличивается в последние годы.
Таким образом, не вызывает сомнений тот факт, что гипергликемия является не только пусковым фактором для развития начальных диабетических повреждений в почечных клубочках, но и способствует их прогрессированию и, в конечном итоге, играет важную роль в определении финального исхода. Положительное влияние компенсации углеводного обмена на прогрессирование ДН доказано многочисленными клиническими исследованиями, продемонстрировавшими, что снижение уровня Hb A1c до уровня Последний консенсус EASD и ADA 2008 года провозгласил в целях профилактики прогрессирования диабетических сосудистых осложнений при СД 2 типа достижение уровня Hb A1c ≤ 7 %.
Какие же гипогликемические средства могут применяться для достижения этой цели у больных СД 2 типа с патологией почек? На начальных (доклинических) стадиях ДН могут применяться любые гипогликемизирующие средства, включая и метформин, как препарат первого выбора, и препараты сульфонилмочевины (ПСМ) и новые группы препаратов ряда глинидов, тиазолидиндионов, агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-IY. Однако при снижении скорости клубочковой фильтрации Таким образом, по мере прогрессирования ДН и развития ХПН арсенал сахароснижающих средств катастрофически падает. Совершенно очевидно, что пациентам с ДН необходим жёсткий контроль гликемии в целях профилактики прогрессирования почечной патологии и развития ХПН. В этой ситуации необходим эффективный и безопасный препарат, применение которого не влияло бы ни на нарастание риска гипогликемических состояний, ни на прогрессирование ДН.
Этим условиям полностью отвечает препарат сульфонилмочевины 2 генерации – гликвидон (Глюренорм, фирма Boehringer Ingelheim, Австрия). Во-первых, это быстродействующий препарат с периодом полувыведения 0,5-1,5 часа, что практически не сопровождается риском развития гипогликемических состояний у пожилых пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Во-вторых, препарат метаболизируется в печени и 95 % его неактивных метаболитов выводятся через гепато-биллиарную систему, не оказывая, таким образом, негативного влияния на почки. Именно поэтому гликвидон является единственным препаратом ПСМ, который может применяться даже при наличии у пациента начальных проявлений ХПН. По данным Е. Bonora и соавт. [26] гликвидон оказывает свой гипогликемизирующий эффект не только вследствие стимуляции секреции инсулина в ответ на повышение гликемии, но и за счёт повышения чувствительности периферических тканей к инсулину на рецепторном и пострецепторном уровне. В ряде исследований продемонстрировано, что наряду с низким риском развития гипогликемических состояний, препарат, тем не менее, по своей сахароснижающей активности не уступает большинству ПСМ, не вызывая при этом значимой прибавки массы тела [27].
В исследовании K. Strojek и др. [28] показано, что глюренорм не уступал гликлазиду по своим антиагрегационным эффектам. В целом ряде исследований продемонстрированы гепатопротективные свойства препарата, что позволяет назначать его не только пациентам с ДН, но и при наличии патологии гепато-биллиарной системы [29, 30, 31].
С развитием ХПН показан перевод пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапию, однако при этом возникают известные трудности в контроле углеводного обмена, связанные с изменениями потребности в инсулине. С одной стороны, при нефросклерозе снижается потребность в экзогенном введении инсулина в связи с нарушением его метаболизма. С другой стороны, при ХПН возрастает резистентность к инсулину. В результате многократно возрастает риск развития гипогликемических состояний на фоне неадекватной компенсации углеводного обмена. В этих условиях комбинация малых доз инсулина промежуточного действия с гликвидоном считается наиболее оптимальной для поддержания должного уровня гликемического контроля без риска развития гипогликемических состояний [32].
Таким образом, применение гликвидона (Глюренорм) при сахарном диабете 2 типа, осложнённом ДН, позволяет не только достигать оптимального гликемического контроля без сопутствующего риска гипогликемических состояний, но и способствует профилактике прогрессирования этого грозного осложнения сахарного диабета. Более чем 20-летний опыт клинического применения глюренорма убедительно доказывает эффективность и безопасность его использования в широком диапазоне терапевтических доз (от 30 до 180 мг/сутки) как в монотерапии, так и в комбинации с фоновой инсулинотерапией у пациентов с различными стадиями развития ДН, вплоть до ХПН.

Литература
1. Ritz E., Rychlik I., Locatelli F., Halimi S. // Am J Kidney Dis 1999; 34: 795-808.
2. Ritz E., Stefanski A. // Am J Kidney Dis. 1996; 27: 167-94.
3. Fioretto P., Bruseghin M., Berto I., Gallina P., Manzato E., Mussap M. // J Am Soc Nephrol. 2006; 17: S86-S89.
4. Pettitt D.J. et al. // Diabetologia. 1990; 33: 438-443.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000.
6. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E. Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. (UKPDS 35) // BMJ. 2000; 321: 405-412.
7. Shichiri M., Kishikawa H., Ohkubo Y., Wake N. // Diabetes Care. 2000; 23: Suppl 2: B21-B29.
8. Rossing K., Christensen P.K., Hovind P., Tarnow L., Rossing P., Parving H.H. // Kidney Int. 2004; 66: 1596-1605.
9. Williams B. // J Hyperten 1995; 13: 477-486.
10. Newton A.C. // J Biol Chem. 1995; 270: 28495-28498.
11. Hovind P., Tarnow L., Oestergaard P.B., Parving H.H. // Kidney Int. 2000; 57: Suppl 75: S56-S61.
12. Andrea J.E., Walsh M.P. // Hypertension. 1992; 20: 585-595.
13. Williams B., Gallacher B., Patel H., Orme C. // Diabetes. 1997; 46: 1497-1503.
14. Li P-F., Maasch C., Haller H., Dietz R., von Harsdorf R. // Circulation. 1999; 100: 967-973.
15. Jones S. et al. //Kidney Int. 2001; 59: 1739-1749.
16. Navarro-Gonzalez J.F., Mora-Fernandez C. // J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 433-442.
17. DiPetrillo K. et al. // Am J Physiol Renal Physiol. 2003; 284: F113-F121.
18. Mogensen C.E. // Diabetologia. 1999; 42: 263-85.
19. Wirta O.R., Pasternack A.I., Mustonen J.T., Koivula T.A., Harmoinen A. // Nephrol Dial Transplant. 1996; 11: 3: 449-56.
20. Dronavalli S., Duka I., Bakris G.L. // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008; 4: 8: 444-52.
21. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et al. // Lancet. 1995; 346: 1080-4.
22. Forbes J.M., Fukami1 K., Cooper M.E. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007; 115: 69-84.
23. Benigni A. et al. // Kidney Int. 2004; 65: 2193-2200.
24. Ihm C.G., Park J.K., Hong S.P., Lee T.W., Cho B.S., Kim M.J., Cha D.R., Ha H. // Nephron. 1998; 79: 33-37.
25. Humphrey L.L., Ballard D.J., Frohnert P.P., Chu C.P., O’Fallon W.M., Palumbo P.J. // Ann Intern Med. 1989; 111: 10: 788-96.
26. Bonora E. et al. // Endocrinol Invest. 1992; 15 : 1: 1-11.)
27. Malaisse W.J. // Drugs RD. 2006; 7 : 6: 331-7.
28. Strojek K., Bresler M., Gumprecht J., Grzeszczak W., Trautsolt W. // Pol Arch Med Wewn. 1993; 89: 4: 315-9.
29. Балаболкин М.И., Недосугова Л.В. // Проблемы эндокринологии. 1993; 39: 4: 16-8.
30. Дедов И. И., Демидова И. Ю. и др. // Проблемы эндокринологии, 1993; 39: 3: 6-8.
31. Kreze A., Vozár J., Rázus P., Lacko A., Málek Z., Putz Z. // Vnitr Lek. 1991; 37: 9-10: 761-7.
32. Podrouzková B., Krusová D. // Vnitr Lek. 1992; 38: 10: 963-7.

Категория : Статьи, Статьи1
Tags : гликвидон, диабетическая нефропатия, сахарный диабет 2 типа

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Красный Крест пообещал в кратчайшие сроки ответить на запрос о военнопленных 24/05/2022
  • Глава камчатской фирмы пойдет под суд за контрабанду говядины на 30 млн 24/05/2022
  • ВСУ нанесли удар по элитному поселку в Харьковской области 24/05/2022
  • Как остановить набор жира: Врач рассказала о запретном продукте 24/05/2022
  • В Хабаровске пресекли деятельность пособника террористов 24/05/2022
  • На Камчатке вулкан Безымянный выбросил пепел на 4,5 километра 24/05/2022
  • Трое детей пострадали в ДТП с грузовиком под Красноярском 24/05/2022

Ключевые слова

сахарный диабет инфаркт миокарда урология rehabilitation diagnostics urology профилактика oncology diabetes mellitus clinical case клинический случай терапия probiotics кардиология treatment пробиотики неврология rheumatology гинекология pregnancy children беременность педиатрия arterial hypertension реабилитация neurology острый коронарный синдром инсульт surgery cardiology bemiparin ревматология артериальная гипертензия endocrinology бемипарин internal medicine prevention хирургия диагностика хроническая сердечная недостаточность онкология gynecology pediatrics эндокринология дети
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2022 Издательский дом "Академиздат"