О.А. Громова1,2, И.Ю. Торшин1,2, И.С. Юргель1
1Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
2Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ им. А.А. Дородницына, РАН, Москва

Введение
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК) – эссенциальные нутриенты. ПНЖК ряда омега 3 включают альфа-линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК). Среди продуктов питания, наиболее высокие уровни альфа-линоленовой ПНЖК найдены в льняном масле, а ЭПК и ДГК – в жире холодноводных рыб. Наиболее распространенно употребление ПНЖК в кардиологии с целью профилактики атеросклероза.

И омега-6, и омега-3 ПНЖК участвуют в одних и тех же биохимических маршрутах и принципиально важны для здоровья человека, так омега-3 ПНЖК обладают широким спектром действия на различные системы организма: антиатеросклеротическим, антиаритмическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным, ноотропным, антидепрессантным и т. д. Исследования на экспериментальных животных показали, что соотношение диетарных ω-6 и ω-3 влияет на развитие воспалительного ответа и толерантности к альбумину [1]. Изменение соотношения ω-6/ω-3 приводит к изменению отношений концентраций различных лейкотриенов и простагландинов, вызывая тем самым различные физиологические эффекты. При заболеваниях сердечно-сосудистой системы соотношение 4 : 1 приводит к снижению смертности на 70 %. Для терапии колоректального рака наиболее оптимальное соотношение составляет 2,5 : 1, для ревматоидного артрита – 2 : 1, а для бронхиальной астмы – 5 : 1 [2, 3].
Гораздо менее изучены и практически не систематизированы роли отдельных омега-3 жирных кислот, прежде всего, ЭПК и ДГК. В организме человека и животных ПНЖК метаболизируются до важных сигнальных молекул – эйкозаноидов и докозаноидов. Эйкозаноиды – обширная группа биологически активных соединений, включающих простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды осуществляют контроль над физиологическими системами тела, регулируя, главным образом, процессы воспаления, иммунного ответа и передачи сигнала в нервной системе. Известные докозаноиды менее многочисленны чем эйкозаноиды, и их область действия включает противовоспалительные реакции и нейропротективное действие.
Особый интерес представляют собой акушеро-гинекологические применения, так как омега-3 ПНЖК входят в состав тканей головного мозга и могут быть важны для развития плода. В данной работе мы проводим сравнительный анализ биохимии и данных клинической фармакологии ЭПК и ДГК с целью установления наиболее оптимальных соотношений ЭПК : ДГК для поддержки беременности и лактации. Ниже рассматриваются каскад арахидоновой кислоты, осуществляющий принципиально важные биохимические превращения ПНЖК, основные классы эйкозаноидов и докозаноидов, молекулярные механизмы воздействия ДГК и влияние ДГК на здоровье матери и ребёнка, дан анализ препаратов для коррекции омега-ПНЖК при беременности и лактации.

Каскад арахидоновой кислоты и биохимические превращения ПНЖК
Омега-3 ПНЖК получили свое название вследствие значительного количества ненасыщенных С-С связей в химическом строении данной разновидности жирных кислот. Так как эти ненасыщенные связи встречаются начиная с позиции «-3», отсчитывая от конца молекулы (т. е. от последнего атома или «омега»), то весь класс соединений и называется «омега-3 полиненасыщенные» жирные кислоты. Химические структуры w-3 ПНЖК приведены на рис. 1.
Арахидоновая кислота (АРК) – разновидность омега-6 ПНЖК, присутствующая в значительном количестве в фосфолипидах составляющих клеточные мембраны и, прежде всего, в мозге. Биотрансформации АРК осуществляются посредством совокупности химических реакций известных под названием «каскад арахидоновой кислоты». Сигнальные молекулы, образующиеся при превращениях АРК, контролируют функционирование иммунной и нервной систем (рис. 2).
Именно из арахидоновой кислоты получаются всё формы эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены, простациклины и тромбоксаны), которые опосредуют воспалительные реакции. На первом этапе АРК синтезируется из фосфолипидов посредством фосфолипаз, катализирующих гидролиз фосфолипидов до жирных кислот. Затем, арахидоновая кислота либо преобразуется в простаноиды (простагландины, простациклины, тромбоксаны) через циклооксигеназы, либо в лейкотриены через диоксигенацию жирных кислот с образование гидропероксидов этих кислот посредством липоксигеназ. Физиологические различия в воздействии производных арахидоновой кислоты на иммунную и нерную системы систематизированы в таблице 1.
ПНЖК, в том числе ω-3 ПНЖК, также трансформируются посредством описанного выше каскада арахидоновой кислоты. Однако, в отличие от арахидоновой кислоты, производные ПНЖК, проявляют гораздо меньшее провоспалительное действие или даже просто ингибируют каскад АРК, предотвращая синтез провоспалительных молекул. Омега-3 ПНЖК противостоят провоспалительным эффектам АРК через три параллельных механизма – вытеснение, конкурентное ингибирование и непосредственое противодействие [4]. Вытеснение АРК с помощью ПНЖК приводит к тому, что снижаются уровни АРК в тканях. Конкуретное ингибирование заключается в том, что ПНЖК непосредственно взаимодействуют с вышеописанными ферментами каскада арахидоновой кислоты (циклооксигеназы, липоксигеназы), снижая тем самым синтез всех провоспалительных эйкозаноидов. При непосредственном противодействии, производные ПНЖК стимулируют физиологические процессы прямо противоположные процессам, стимулируемым производными арахидоновой кислоты. Например, из ЭПК синтезируются антиаггрегирующий простациклин PGI3 [5] и лейкотриен LTB5, которые противодействуют LTB4, синтезирующемуся из АРК [6]. Таким образом, основной механизм физиологического воздействия ПНЖК заключается в уменьшении воспаления через снижение синтеза простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов [7].
Дополнительные физиологические эффекты ω-3 ПНЖК, выявленные в экспериментальных исследованиях, включают уменьшение экспрессии эндотелиальных молекул адгезии, подавление хемотаксиса и активации лейкоцитов (вследствие снижения провоспалительных цитокинов) и антиаритмический эффект [8]. Антиаритмический эффект наиболее интересен. Вероятные механизмы включают изменение активности натриевых, калиевых и кальциевых каналов L-типа, так как физико-химические особенности омега-3 ПНЖК позволяют им встраиваться либо в участки двойного слоя фосфолипидов, расположенные рядом с ионными каналами, либо непосредственно в гидрофобные структуры белков ионных каналов.

Основные классы эйкозаноидов
Эйкозаноиды составляют большинство известных производных арахидоновой кислоты. Эйкозаноиды всех групп (простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены) имеют достаточно короткий период полураспада (от нескольких секунд до минуты) и опосредуют процессы воспаления. Эйкозаноиды могут синтезироваться как на основе ω-3, так и ω-6 ПНЖК, причём ω-6 эйкозаноиды характеризуются гораздо большим провоспалительным эффектом, чем ω-3. Антиоксидантные БАД ингибируют образование провоспалительных эйкозаноидов. Например, транс-ресвератрол противодействует синтезу тромбоксанов и лейкотриенов [9].
Ещё в античные времена, четырьмя основными признаками воспаления были признанны calor (повышение температуры), dolor (боль), tumor (отёк, опухание) and rubor (покраснение). Как показали биохимические исследования, эйкозаноиды вовлечены во все эти процессы. Так, за повышение температуры ответственен про-пиретический простагландин PGE2, опосредующий болевые эффекты, связанные с воспалением. Аспирин ингибирует циклооксигеназу-2, уменьшая тем самым уровни простагландина Е. Отёк опосредуется лейкотриеном LTB4, способствующему повышенной проницаемости кровеносных сосудов. Повышенная проницаемость сосудов приводит к проникновению плазмы крови в соединительную ткань, что приводит к отёку и к дальнейшему распространению провоспалительных цитокинов. Наконец, покраснение является следствием вазодилатации-вазоконстрикции. При повреждении тканей секретируется тромбоксан TXA2, который приводит к мгновенной вазоконстрикции для предотвращения потери крови. Затем, TXA2 стимулирует секрецию вазодилататоров PGE2 и LTB4, которые собственно и приводят к покраснению.
Биологические эффекты эйкозаноидов опосредуются специфическими рецепторами, расположенными на целевых клетках. Большинство эйкозаноидных рецепторов передают сигнал через G-белки [10, 11]. Данные об известных типах рецепторов эйкозаноидов суммированны в таблице 2. Помимо G-белок-зависимых рецепторов, в таблице также представлен рецептор PPARз, внутриядерный рецептор стероидного типа, который непосредственно воздействует на транскрипцию генов [12].
Простагландины содержат 20 атомов углерода включая 5-атомное кольцо. Простагландины характеризуются физиологическими эффектами высокой интенсивности. Они транспортируются внутрь клеток посредством простагландин-транспортёров (гены PGT, SLCO2A1), а секретируются транспортёром типа АТФ-связывающих кассет (ген ABCC4). Простациклин PGI2 имеет период биологического полураспада в 3-8 секунд и является сильным вазодилататором. Рецептор простациклина активирует Gs сигнальный белок, который, в свою очередь, активирует аденилат циклазу, синтезирующую циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Повышение уровней цАМФ в целевых клетках ингибирует активацию тромбоцитов и предотвращает увеличение внутриклеточной концентрации кальция, которая повышается при связывании тромбоксанов [5]. Тромбоксаны, наоборот, стимулируют повышение концентрации кальция в тромбоцитах являясь, таким образом, прокоагуляционными факторами. Тромбоксан А2 – также сильнодействующий вазоконстриктор. Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты посредством липоксигеназы. Липогеназный путь синтеза лейкотриенов существует в различных лейкоцитах, включая мастоциты (тучные клетки), эозинофилы, нейтрофилы, моноциты и базофилы. Синтез лейкотриенов – часть комплексной реакции этих разновидностей клеток иммунной системы, причём эта реакция включает секрецию гистамина [13]. Несмотря на то, что основная роль лейкотриенов – регулировка воспаления и хемотаксиса лейкоцитов, существуют и нейроэндокринные роли. Например, лейкотриен LTC4 вовлечён также в секрецию лютеинизирующего гормона [12].

Докозаноиды и ДГК
Докозаноиды – сигнальные молекулы, получающиеся при окислении ДГК в каскаде арахидоновой кислоты. Они включают резолвины, известные также как протектины [14]. Резолвины производятся при ингибировании циклооксигеназы-2 аспирином и способствуют снижению активности провоспалительных лимфоцитов и снижению их цитокинеза к очагам воспаления. Резолвины также секретируются почками при острой почечной недостаточности [15]. Нейропротектин D1 образуется в эпителии ретины при возрастании окислительного стресса и обладает значительным противовоспалительным, антиапоптотическим и нейропротективным потенциалом [16]. Наоборот, дефицит ДГК приводит к усилению сигнальных процессов, стимулирующих воспаление, апоптоз и нейронную дисфункцию.
Наиболее заметны воздействия ДГК на нервную и сердечно-сосудистую системы, осуществляющиеся, в частности, через иммуномодулирующий эффект ДГК и её производных. Исследования на крысах показали, что области головного мозга различаются в содержании ДГК, с наиболее высокими уровнями во фронтальной коре и обонятельной луковице и наиболее низкими – в чёрном веществе [17]. Вместе с лютеином и зеаксантином, ДГК предохраняет нейроны ретины от апоптоза [18]. Нейропротективный и антиапоптотический эффекты ДГК приводят к улучшению когнитивных функций у экспериментальных животных, в особенности при органических повреждениях мозга [19], в то время как уменьшение содержания ДГК в пище способствует снижению способностей к обучению и, в частности, обучению через обонятельные стимулы [20].
Эффекты ДГК на сердечно-сосудистую систему проявляются как через непосредственное уменьшение воспаления и связанного с ним атеросклероза, так и через антиаритмический эффект и нормализацию липидного профиля путём снижения триглицеридов [21]. Уровни ДГК также положительно коррелируют с уровнями гомоцистеина [22] и фолиевой кислоты в плазме крови [23]. Исследование GISSI-Prevenzione, одно из самых крупных исследований ПНЖК [24], показало положительный эффект ПНЖК на показатели общей и сердечно-сосудистой смертности.

Молекулярные механизмы воздействия ДГК
Основной механизм действия ω-3 ПНЖК – ингибирование каскада арахидоновой кислоты и синтез противовоспалительных эйкозаноидов (рис. 3). Исследования по экспериментальной фармакологии подтверждают этот механизм для ДГК и также указывают на ряд других положительных эффектов ДГК на молекулярном уровне. Эти эффекты относятся к антиапоптотическим и иммуномодулирующим свойствам ДГК и производных ДГК.
Известно, что регулярный курс ДГК (400 мг/сут) способствует увеличению количества лимфоцитов и устойчивости моноцитов к апоптозу, вызываемому окисленными формами ЛПНП [25]. В то же время, диетарный недостаток ДГК в культуре клеток гиппокампа увеличивает склонность нейронов к апоптозу [26]. Антиапоптотический эффект ДГК связан с уменьшением активности липоксигеназы и, следовательно, снижением синтеза провоспалительных лейкотриенов. Снижение синтеза лейкотриенов сопровождается уменьшением секреции провоспалительного цитокина ФНО-альфа [27]. Наиболее исследованы антиапоптотические эффекты ДГК в клетках-фоторецепторах ретины и в нейронах. ДГК предотвращает апоптоз фоторецепторов через активацию ERK/MAPK путей клеточного выживания и, возможно, через модуляцию адреналин-стимулированной активности аденилат-циклазы [28, 29].
Отчасти, данные эффекты опосредуются через основное производное ДГК, нейропротектин, активность которого приводит к увеличению уровней антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-x(L), снижая в то же время уровни про-апоптотических белков Bax и Bad. Эти изменения в уровнях белков ингибируют активацию каспаз [30, 31]. ДГК также предотвращает апоптоз нейронов, вызываемый бета-амилоидным белком, накапливающимся при нейродегенеративных заболеваниях. Этот механизм также осуществляется через активацию ERK путей клеточного выживания [32, 33].
Помимо изменения уровней простаноидов, лейкотриенов и ФНО, иммуномодулирующими последствиями ДГК являются изменения в уровнях интерлейкина-6 [34], рецептора интерлейкина-2, сигнальных белков STAT5a, STAT5b, JAK1, JAK3 [35], также приводящие к уменьшению воспаления. В частности, регуляция уровней интерлейкина-6 осуществляется через деактивацию внутриядерного фактора каппа-B и, опять же, ERK механизм клеточного выживания [36]. У женщин, получавших ДГК во время беременности, повышено содержание IgA и CD14 в материнском молоке (P = 0,046, P = 0,009) [37]. Новорождённые с более высокими уровнями ПНЖК характеризовались более низким уровнем провоспалительного интерлейкина-13 в плазме крови [38].
Двумя дополнительными гипотетическими механизмами воздействия ДГК на выживание нейронов являются модуляция эксайтотоксичности глутамата и регуляция уровней нейротрофических факторов. ДГК встраивается в клеточную мембрану и модулирует активность глутамат-транспортёров. Известно, по меньшей мере, три глутамат транспортёра, активность которых модулируется ДГК (гены GLT1, GLAST и EAAC1), причём ДГК увеличивает скорость транспорта через каналы GLT1 и EAAC1 и уменьшает активность транспортёра GLAST [39]. Уменьшение уровня ДГК в головном мозге также коррелирует с падением экспрессии нейротрофического фактора BDNF [40]. Диетарная поддержка препаратами ДГК способствует улучшению когнитивных функций у экспериментальных животных [41] и увеличивает уровни нейротрофического фактора BDNF в гиппокампе [42]. Разобранные молекулярные механизмы и следующие из этих механизмов влияния на здоровье матери и ребёнка суммированы на рис. 4. В следующем разделе обсуждаются исследования по клинической фармакологии и доказательной медицине ДГК

ДГК и ЭПК при беременности и лактации: здоровье матери
Омега-3 ПНЖК оказывают позитивное влияние на сердечно-сосудистую систему и матери, и плода. Кроме того, ДГК способствует профилактике послеродовой депрессии, развивающейся у 10 % женщин [43]. Исследование 2394 беременных женщин показало значительно более высокую частоту встречаемости синдромов депрессии у курильщиц с низким потреблением ПНЖК [44]. Исследование 1002 беременных японок показало, что приём ПНЖК ведёт к снижению риска аллергического ринита (отношение шансов 0,56, 95 % ДИ 0,32-0,96) [45]. Приём рыбьего жира также сокращает риск досрочных родов на 44 % (95 % ДИ 14-64 %) у беременных с низким или средним употреблением рыбы и морепродуктов [46].

ДГК и ЭПК при беременности и лактации: здоровье плода и ребёнка
Докозагексаеновая кислота cпособствует нормальному протеканию беременности, предотвращает преждевременные роды и необходима для равзития мозга плода и новорождённого. Производные арахидоновой кислоты и сама АРК вызывают вазоконстрикцию, что приводит к повышению давления у матери и уменьшению кровотока к плоду. В то же время, ДГК нейтрализует вазоконстрикторные эффекты АРК [47] трансформируясь в сосудорасширяющий и антитромботический простагландин I3 [48]. Соответственно ДГК способствует снижению артериального давления у матери, нормальному развитию плода и нормальному сроку беременности.
Исследования по доказательной медицине подтверждают выводы сделанные на основе физиологических и биохимических исследований. Новорождённые с малой массой тела характеризуются низкими уровнями синтеза ДГК в ранний неонатальный период [49]. Употребление беременной рыбьего жира, как добавки к пище, приводит к значительному увеличению ПНЖК в клеточных мембранах эритроцитов новорождённых. Исследование 12 373 беременных (Дания) показало, что низкие концентрации омега-3 ПНЖК в плазме крови были связанны с более низкой массой тела новорождённых (соотношение шансов 1,4) [50]. Исследование 182 беременных датчанок показало, что увеличение уровня ПНЖК на 1 % соотвествовало увеличению срока вынашивания на 1,5 дней [51]. Схожие результаты были получены в исследовании 676 индийских беременных: более низкий уровень приёма эйкозапентаеновой ПНЖК во время третьего триместра соответствовало более высокому риску низкой массы тела новорождённого (отношение шансов OR: 2,75, P = 0,01) [52] . Норвежское исследование 341 новорождённых показало, что новорождённые с более высокими уровнями ДГК в плазме пуповины имели более длительные сроки гестации, чем новорождённые с низкими концентрациями (283 и 275 дней соответственно в среднем по выборкам) [53].
ДГК – эссенциальный нутриент в нервной системе [54], необходимый для нормального развития нервной системы и зрительного анализатора плода и новорождённого. ДГК, уридинмонофосфат и холин – все эти соединения найдены в материнском молоке и способствуют увеличению числа дендритов на нейронах гиппокампа, что коррелирует с увеличением синаптических белков синапсина-1, синтаксина-3, GluR-l и т. д. [55]. Упомянутый ранее антиапоптотический эффект ДГК на ретинальные клетки-фоторецепторы указывает на необходимость ДГК для нормального развития ретины [56]. Данные доказательной медицины указывают на значительное увеличение остроты зрения новорождённых при приёме ДГК. Так, новорождённые, вскармливаемые на питательной смеси, содержащей 0,2-0,4 % ДГК, характеризовались более высокой остротой зрения (+1,4 cpd) к 4 месяцу жизни (P = 0,025) [57, 58]. Высокое содержание ДГК в питании беременной увеличивает уровни ДГК в плазме крови и молоке матери [37, 59]. Поэтому дети матерей, получавших ДГК во время беременности и лактации, также характеризуются более высокой остротой зрения [60] [61].
Помимо влияния на остроту зрения, ДГК оказывает ряд других положительных влияний на состояние здоровья ребёнка. Вскармливание новорождённых на смеси ДГК и АРК (32 мг ДГК, 31 мг АРК на 100 мл молока) в течение 9 недель приводило к улучшению когнитивных способностей [62] и к уменьшению встречаемости бронхита [63]. Улучшение когнитивных способностей при регулярном приёме ДГК также наблюдалось у детей в возрасте до 4 лет: приём 400 мг ДГК в день в течение 4 месяцев коррелировал с улучшением результатов тестирования слуховой памяти и заучивания слов [64].
Как известно, приём диеты с высокими уровнями ДГК приводит к значительному увеличению уровней ЭПК в крови более чем в 10 раз, несмотря на низкие уровни ЭПК в принимаемой пище [65]. В целом, при приёме ДГК уровни ДГК в плазме поднимаются на 69 %, а уровни ЭПК на 29 %, указывая на биотрансформацию ДГК в ЭПК внутри организма человека. В то же время, исследований, указывающих на увеличение ДГК при приёме ЭПК, не было найдено. Таким образом, приём ДГК может компенсировать недостаток ЭПК в пище.
Ввиду вышеупомянутой особенности биотрансформации ДГК в ЭПК, следует особо отметить корреляцию между содержанием ДГК в диете и составом материнского молока. Исследование уровней ДГК в материнском молоке в течение перинатального периода свидетельствует об увеличении уровней ДГК между 3-м и 14-м днями лактации (ДГК возрастает от 0,15 до 0,29 масс %) и уменьшении уровния ДГК к концу перинатального периода (0,19 масс % к 29-му дню) [66]. При натуральном питании кормящей матери, уровень ДГК в материнском молоке достаточно высок. Так, исследование состава молока матерей танзанийского племени, потреблявших как источник липидов только жареную рыбу из местного озера [67], показало высокое содержание омега-3 ПНЖК в молоке кормящих (ДГК 75 %, ЭПК 17 %, т. е. ~4 : 1). Использование формул для вскармливания с соотношением ДГК к ЭПК ~5 : 1 приводит к параметрам роста, массы и омега-3 метаболизма новорождённых, сравнимых со вскармливанием на материнском молоке (Франция, [68]). По всей видимости, соотношение ДГК к ЭПК, близкое к 5 : 1, наиболее оптимально для вскармливания новорождённых.

Анализ препаратов для коррекции омега- ПНЖК при беременности и лактации
Рекомендуемая в РФ величина физиологической потребности для взрослого человека составляет 0,8-1,6 г/сутки ω-3 жирных кислот. Оптимальное соотношение ω-6 к ω-3 должно составлять 5-10 : 1. Нормы по потреблению ω-3, предлагаемые в западных странах, варьируют ещё в более широких пределах (от 300 мг/сут до 2000 мг/сут). Существующие нормы на ПНЖК не только пренебрегают коррекциями на состояние беременности, но и неинформативны с точки зрения оптимальности взаимного отношения основных ПНЖК (ЭПК к ДГК).
Коммерциализация актуальной проблемы дефицита омега-3 ПНЖК привела на рынок огромное количество омега-3 препаратов и пищевых добавок. К сожалению, многие из них оставляют желать лучшего с точки зрения очистки и вкуса. Большинство препаратов имеют пропорции ПНЖК (в частности, ДГК и ЭПК), направленные на лечение кардиологических заболеваний и решение задач геронтологии (Омакор). Многие из препаратов характеризуются низкой степенью очистки и, кроме того, не стандартизированы по содержанию омега-3 и омега-6 ПНЖК (например, Омеганол).
В настоящее время в западной Европе, США и Японии большое распространение получили такие препараты как МахЕРА, Омега-3, New Life-1000, содержащие в среднем 30 % омега-3 ПНЖК. В России разработаны препараты Эйконол, Эйковит. Сравнительное изучение жирнокислотного состава этих препаратов показало весьма близкое содержание омега-3 ПНЖК: концентрация ЭПК составляет 15-17 %, ДГК – 9-11 % [69]. Насколько обосновано применение такого рода составов кардиологической направленности применительно к периоду беременности и грудного вскармливания – неясно. В то же время, приведённые ранее в настоящей статье данные экспериментальной и клинической фармакологии позволяют предположить, что именно ДГК должна преобладать в препаратах для беременных.
В период беременности ребенок получает омега-3 ПНЖК из организма матери, а после рождения – с грудным молоком. Однако ДГК и другие ПНЖК сначала должны попасть в организм матери. ПНЖК в больших количествах содержится в определённых сортах северных рыб (макрель, тунец, лосось и др.), однако ДГК в них мало. Большинство существующих комплексов также содержат малые количества ДГК. Кроме того, известно, что рыбий жир, при недостаточной степени очистки, может вызывать тошноту. Этот момент особенно важен при беременности, когда возбудимость рвотного центра в мозге повышена.
Обе эти проблемы решены в новом и финансово-доступном препарате ОмегаМама. Данный препарат содержит 300 мг ПНЖК, преимущественно в форме ДГК. При этом, соотношение ДГК к ЭПК составляет 7 : 1, что согласуется с представленными результатами анализа. Также, ОмегаМама представляет собой инновационную форму рыбьего жира с высокой степенью очистки. Эта форма производится на заводе ДСМ (Швейцария) с использованием высоких технологий, обеспечивающих высокую концентрацию ДГК в препарате и элиминацию примесей. Капсула препарата ОмегаМама эстетична, лишена искусственных красителей и консервантов. Критическими периодами по применению ОмегаМама для женщины считают весь период беременности, особенно конец второго и весь третий триместр. После родов – это первые 6 месяцев, из них сверхкритичны самые первые месяцы кормления грудью.

Заключение
Хотя омега-3 ПНЖК являются одним из видов жиров (т. е. макронутриентов), их действие на организм беременной и плода проявляется в достаточно малых дозах (миллиграммы), что более характерно для микронутриентов. Основным воздействием омега-3 ПНЖК является замедление процессов биотрансформации арахидоновой кислоты, что приобретает особое значение для нормального течения беременности. В частности, докозагексаеновая омега-3 ПНЖК обладает рядом свойств, благоприятных не только для сердечно-сосудистой системы, но и существенных для нормального внутриутробного и перинатального развития (и, прежде всего, развития мозга плода). Антиапоптотический, сосудорасширяющий и нейротрофический эффекты более выраженны именно в случае ДГК (докозагексаеновой кислоты). Также, результаты физиологических исследований, подтверждающиеся данными доказательной медицины, указывают на предпочтительность высокого содержания ДГК в препаратах, ориентированных на поддержку беременности. Это положение лежало в основе разработки принципиально нового препарата ОмегаМама (содержащего омега-3 ПНЖК в виде ДГК). Данный препарат ориентирован на 1) репродуктивный и 2) нейропсихический потенциал женщины во время беремености и в период лактации; 3) оптимальное внутриутробное развитие мозга и зрения (через материнскую транспортную систему плаценты); 4) когнитивное развитие в период раннего детства. Имеющиеся данные позволяют предположить, что питательные смеси и препараты с высоким содержанием именно ДГК омега-3 наиболее приемлемы для поддержки здоровой беременности и для вскармливания новорождённых.

Литература
1. Korotkova M., Telemo E., Yamashiro Y., Hanson L.A., Strandvik B. The ratio of n-6 to n-3 fatty acids in maternal diet influences the induction of neonatal immunological tolerance to ovalbumin // Clin Exp Immunol. 2004;137: 2: 237-244.
2. Simopoulos A.P. The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases // Exp Biol Med (Maywood). 2008; 233: 6: 674-88.
3. Lesi C., Zoni L., Zanna D., Barilli A.M., Benassi M.G., Bonetti M., Calza L., Menarini M.A., Musiani C., Rendo V., Risi R.M., Rogiano A., Tommesani G. Lipids in enteral nutrition: does an optimal ratio between omega-6 and omega-3 exist? // Minerva Gastroenterol Dietol. 1997; 43: 4: 169-173.
4. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes // J Clin Invest. 2001; 108: 1: 15-23.
5. Fischer S., Weber P.C. Thromboxane (TX)A3 and prostaglandin (PG)I3 are formed in man after dietary eicosapentaenoic acid: identification and quantification by capillary gas chromatography-electron impact mass spectrometry // Biomed Mass Spectrom. 1985; 12: 9: 470-476.
6. Prescott S.M. The effect of eicosapentaenoic acid on leukotriene B production by human neutrophils // J Biol Chem. 1984; 259: 12: 7615-7621.
7. Fritsche K. Fatty acids as modulators of the immune response // Annu Rev Nutr. 2006; 26: 45-73.
8. Kang J.X., Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids // Recent studies. Circulation. 1996; 94: 7: 1774-1780.
9. Funk C.D. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology // Science. 2001; 294: 5548: 1871-1875.
10. Brink C., Dahlen S.E., Drazen J., Evans J.F., Hay D.W., Nicosia S., Serhan C.N., Shimizu T., Yokomizo T. International Union of Pharmacology XXXVII. Nomenclature for leukotriene and lipoxin receptors // Pharmacol Rev. 2003; 55: 1: 195-227.
11. Coleman R.A., Smith W.L., Narumiya S. International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes // Pharmacol Rev. 1994; 46: 2: 205-229.
12. Bos C.L., Richel D.J., Ritsema T., Peppelenbosch M.P., Versteeg H.H. Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction // Int J Biochem Cell Biol. 2004; 36: 7: 1187-1205.
13. Bailey J. Martyn. Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New York, 1985; ISBN 0-306-41980-7.
14. Serhan C.N. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005; 8: 2: 115-121.
15. Bazan N.G. The onset of brain injury and neurodegeneration triggers the synthesis of docosanoid neuroprotective signaling // Cell Mol Neurobiol. 2006; 26: 4-6: 901-13 Epub 2006 Au.
16. Bazan N.G. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10: 2: 136-141.
17. Levant B., Ozias M.K., Jones K.A., Carlson S.E. Differential effects of modulation of docosahexaenoic acid content during development in specific regions of rat brain // Lipids. 2006; 41: 5: 407-414.
18. Ortmann O., Catt K.J., Schulz K.D., Emons G. Modulatory action of progesterone and progesterone antagonists on hypothalamic-pituitary function // Hum Reprod. 1994; 9: Suppl 1: 53-62.
19. Kotani S., Sakaguchi E., Warashina S., Matsukawa N., Ishikura Y., Kiso Y., Sakakibara M., Yoshimoto T., Guo J., Yamashima T. Dietary supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction // Neurosci Res. 2006; 56: 2: 159-64.
20. Catalan J., Moriguchi T., Slotnick B., Murthy M., Greiner R.S., Salem N. Jr. Cognitive deficits in docosahexaenoic acid-deficient rats // Behav Neurosci. 2002; 116: 6: 1022-1031.
21. Schwellenbach L.J., Olson K.L., McConnell K.J., Stolcpart R.S., Nash J.D., Merenich J.A. The triglyceride-lowering effects of a modest dose of docosahexaenoic acid alone versus in combination with low dose eicosapentaenoic acid in patients with coronary artery disease and elevated triglycerides // J Am Coll Nutr. 2006; 25: 6: 480-485.
22. Li D., Mann N.J., Sinclair A.J. A significant inverse relationship between concentrations of plasma homocysteine and phospholipid docosahexaenoic acid in healthy male subjects // Lipids. 2006; 41: 1: 85-89.
23. Umhau J.C., Dauphinais K.M., Patel S.H., Nahrwold D.A., Hibbeln J.R., Rawlings R.R., George D.T. The relationship between folate and docosahexaenoic acid in men // Eur J Clin Nutr. 2006; 60: 3: 352-357.
24. Marchioli R., Barzi F., Bomba E., Chieffo C., Di Gregorio D. et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione // Circulation. 2002; 105: 16: 1897-1903.
25. Mebarek S., Ermak N., Benzaria A., Vicca S., Dubois M., Nemoz G., Laville M., Lacour B., Vericel E., Lagarde M., Prigent A.F. Effects of increasing docosahexaenoic acid intake in human healthy volunteers on lymphocyte activation and monocyte apoptosis // Br J. Nutr. 2008; 19: 1-7. 26. Akbar M., Calderon F., Wen Z., Kim H.Y. Docosahexaenoic acid: a positive modulator of Akt signaling in neuronal survival // Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 31: 10858-63.
27. Gonzalez-Periz A., Planaguma A., Gronert K., Miquel R., Lopez-Parra M., Titos E., Horrillo R., Ferre N., Deulofeu R., Arroyo V., Rodes J., Claria J. Docosahexaenoic acid (DHA) blunts liver injury by conversion to protective lipid mediators: protectin D1 and 17S-hydroxy-DHA // FASEB J. 2006; 20: 14: 2537-9.
28. Tesoriere L., Bongiorno A., Livrea M.A., Bono A. Modulation by docosahexaenoic acid of the epinephrine-stimulated adenylate cyclase activity of the bovine retina // J Neurochem. 1988; 51: 3: 704-709.
29. Xue H., Wan M., Song D., Li Y., Li J. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid modulate mitogen-activated protein kinase activity in endothelium // Vascul Pharmacol. 2006; 44: 6: 434-9.
30. Mukherjee P.K., Marcheselli V.L., Serhan C.N., Bazan N.G. Neuroprotectin D1: a docosahexaenoic acid-derived docosatriene protects human retinal pigment epithelial cells from oxidative stress // Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 22: 8491-6.
31. German O.L., Insua M.F., Gentili C., Rotstein N.P., Politi L.E. Docosahexaenoic acid prevents apoptosis of retina photoreceptors by activating the ERK/MAPK pathway // J Neurochem. 2006; 98: 5: 1507-1520.
32. Florent S., Malaplate-Armand C., Youssef I., Kriem B., Koziel V., Escanye M.C., Fifre A., Sponne I., Leininger-Muller B., Olivier J.L., Pillot T., Oster T. Docosahexaenoic acid prevents neuronal apoptosis induced by soluble amyloid-beta oligomers // J Neurochem. 2006; 96: 2: 385-95.
33. Lukiw W.J., Bazan N.G. Docosahexaenoic acid and the aging brain // J Nutr. 2008; 138: 12: 2510-2514.
34. Khalfoun B., Thibault F., Watier H., Bardos P., Lebranchu Y. Docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro human endothelial cell production of interleukin-6 // Adv Exp Med Biol. 1997; 400B: 589-597.
35. Li Q., Ma J., Tan L., Wang C., Li N., Li Y., Xu G., Li J. Effect of docosahexaenoic acid on interleukin-2 receptor signaling pathway in lipid rafts // Sci China C Life Sci. 2006; 49: 1: 63-72.
36. Pan H.C., Kao T.K., Ou Y.C., Yang D.Y., Yen Y.J., Wang C.C., Chuang Y.H., Liao S.L., Raung S.L., Wu C.W., Chiang A.N., Chen C.J. Protective effect of docosahexaenoic acid against brain injury in ischemic rats // J Nutr Biochem. 2008.
37. Dunstan J.A., Roper J., Mitoulas L., Hartmann P.E., Simmer K., Prescott S.L. The effect of supplementation with fish oil during pregnancy on breast milk immunoglobulin A, soluble CD14, cytokine levels and fatty acid composition // Clin Exp Allergy. 2004; 34: 8: 1237-1242.
38. Dunstan J.A., Mori T.A., Barden A., Beilin L.J., Taylor A.L., Holt P.G., Prescott S.L. Maternal fish oil supplementation in pregnancy reduces interleukin-13 levels in cord blood of infants at high risk of atopy // Clin Exp Allergy. 2003; 33: 4: 442-448.
39. Berry C.B., Hayes D., Murphy A., Wiessner M., Rauen T., McBean G.J. Differential modulation of the glutamate transporters GLT1, GLAST and EAAC1 by docosahexaenoic acid // Brain Res. 2005; 1037: 1-2: 123-133.
40. Levant B., Ozias M.K., Davis P.F., Winter M., Russell K.L., Carlson S.E., Reed G.A., McCarson K.E. Decreased brain docosahexaenoic acid content produces neurobiological effects associated with depression: Interactions with reproductive status in female rats // Psychoneuroendocrino. 2008; 33: 9: 1279-92.
41. Hashimoto M., Tanabe Y., Fujii Y., Kikuta T., Shibata H., Shido O. Chronic administration of docosahexaenoic acid ameliorates the impairment of spatial cognition learning ability in amyloid beta-infused rats // J Nutr. 2005; 135: 3: 549-555.
42. Jiang L.H., Shi Y., Wang L.S., Yang Z.R. The influence of orally administered docosahexaenoic acid on cognitive ability in aged mice // J Nutr Biochem. 2008.
43. Hibbeln J.R. Seafood consumption, the DHA content of mothers’ milk and prevalence rates of postpartum depression: a cross-national, ecological analysis // J Affect Disord. 2002; 69: 1-3: 15-29.
44. Sontrop J., Avison W.R., Evers S.E., Speechley K.N., Campbell M.K. Depressive symptoms during pregnancy in relation to fish consumption and intake of n-3 polyunsaturated fatty acids // Paediatr Perinat Epidemiol. 2008; 22: 4: 389-399.
45. Miyake Y., Sasaki S., Tanaka K., Ohya Y., Miyamoto S., Matsunaga I., Yoshida T., Hirota Y., Oda H. Fish and fat intake and prevalence of allergic rhinitis in Japanese females: the Osaka Maternal and Child Health Study // J Am Coll Nutr. 2007; 26: 3: 279-287.
46. Olsen S.F., Osterdal M.L., Salvig J.D., Weber T., Tabor A., Secher N.J. Duration of pregnancy in relation to fish oil supplementation and habitual fish intake: a randomised clinical trial with fish oil // Eur J Clin Nutr. 2007; 61: 8: 976-85.
47. Talesnik J., Hsia J.C. Coronary flow reactions to arachidonic acid are inhibited by docosahexaenoic acid // Eur J Pharmacol. 1982; 80: 2-3: 255-258.
48. Fischer S., Vischer A., Preac-Mursic V., Weber P.C. Dietary docosahexaenoic acid is retroconverted in man to eicosapentaenoic acid, which can be quickly transformed to prostaglandin I3 // Prostaglandins. 1987; 34: 3: 367-375.
49. Llanos A., Lin Y., Mena P., Salem N. Jr., Uauy R. Infants with intrauterine growth restriction have impaired formation of docosahexaenoic acid in early neonatal life: a stable isotope study // Pediatr Res. 2005; 58: 4: 735-740.
50. van Eijsden M., Hornstra G., van der Wal M.F., Vrijkotte T.G., Bonsel G.J. Maternal n-3, n-6, and trans fatty acid profile early in pregnancy and term birth weight: a prospective cohort study // Am J Clin Nutr. 2008; 87: 4: 887-895.
51. Grandjean P., Bjerve K.S., Weihe P., Steuerwald U. Birthweight in a fishing community: significance of essential fatty acids and marine food contaminants // Int J Epidemiol. 2001; 30: 6: 1272-1278.
52. Muthayya S., Dwarkanath P., Thomas T., Ramprakash S., Mehra R., Mhaskar A., Mhaskar R., Thomas A., Bhat S., Vaz M., Kurpad A.V. The effect of fish and omega-3 LCPUFA intake on low birth weight in Indian pregnant women // Eur J Clin Nutr. 2007.
53. Helland I.B., Saugstad O.D., Smith L., Saarem K., Solvoll K., Ganes T., Drevon C.A. Similar effects on infants of n-3 and n-6 fatty acids supplementation to pregnant and lactating women // Pediatrics. 2001; 108: 5: E82.
54. Salem N. Jr, Pawlosky R.J. Docosahexaenoic acid is an essential nutrient in the nervous system // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1992; Spec No: 153-156.
55. Wurtman R.J. Synapse formation and cognitive brain development: effect of docosahexaenoic acid and other dietary constituents // Metabolism. 2008; 57: Suppl 2: S6-10.
56. Heird W.C., Prager T.C., Anderson R.E. Docosahexaenoic acid and the development and function of the infant retina // Curr Opin Lipidol. 1997; 8: 1: 12-16.
57. Smithers L.G., Gibson R.A., McPhee A., Makrides M. Higher dose of docosahexaenoic acid in the neonatal period improves visual acuity of preterm infants: results of a randomized controlled trial // Am J Clin Nutr. 2008; 88: 4: 1049-1056.
58. Werkman S.H., Carlson S.E. A randomized trial of visual attention of preterm infants fed docosahexaenoic acid until nine months // Lipids. 1996; 31: 1: 91-97.
59. Sanjurjo P., Ruiz-Sanz J.I., Jimeno P., Aldamiz-Echevarria L., Aquino L., Matorras R., Esteban J., Banque M. Supplementation with docosahexaenoic acid in the last trimester of pregnancy: maternal-fetal biochemical findings // J Perinat Med. 2004; 32: 2: 132-136.
60. Judge M.P., Harel O., Lammi-Keefe C.J. A docosahexaenoic acid-functional food during pregnancy benefits infant visual acuity at four but not six months of age // Lipids. 2007; 42: 2: 117-22.
61. Jorgensen M.H., Hernell O., Hughes E., Michaelsen K.F. Is there a relation between docosahexaenoic acid concentration in mothers’ milk and visual development in term infants? // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001; 32: 3: 293-296.
62. Henriksen C., Haugholt K., Lindgren M., Aurvag A.K., Ronnestad A., Gronn M., Solberg R., Moen A., Nakstad B., Berge R.K., Smith L., Iversen P.O., Drevon C.A. Improved cognitive development among preterm infants attributable to early supplementation of human milk with docosahexaenoic acid and arachidonic acid // Pediatrics. 2008; 121: 6: 1137-1145.
63. Pastor N., Soler B., Mitmesser S.H., Ferguson P., Lifschitz C. Infants fed docosahexaenoic acid- and arachidonic acid-supplemented formula have decreased incidence of bronchiolitis/bronchitis the first year of life // Clin Pediatr (Phila). 2006; 45: 9: 850-855.
64. Ryan A.S., Nelson E.B. Assessing the effect of docosahexaenoic acid on cognitive functions in healthy, preschool children: a randomized, placebo-controlled, double-blind study // Clin Pediatr (Phila). 2008; 47: 4: 355-62.
65. Nelson G.J., Schmidt P.C., Bartolini G.L., Kelley D.S., Kyle D. The effect of dietary docosahexaenoic acid on plasma lipoproteins and tissue fatty acid composition in humans // Lipids. 1997; 32: 11: 1137-1146.
66. Minda H., Kovacs A., Funke S., Szasz M., Burus I., Molnar S., Marosvolgyi T., Decsi T. Changes of fatty acid composition of human milk during the first month of lactation: a day-to-day approach in the first week // Ann Nutr Metab. 2004; 48: 3: 202-9.
67. Kuipers R.S., Fokkema M.R., Smit E.N., van der Meulen J., Boersma E.R., Muskiet F.A. High contents of both docosahexaenoic and arachidonic acids in milk of women consuming fish from lake Kitangiri (Tanzania): targets for infant formulae close to our ancient diet? // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 72: 4: 279-288.
68. Rodriguez A., Raederstorff D., Sarda P., Lauret C., Mendy F., Descomps B. Preterm infant formula supplementation with alpha linolenic acid and docosahexaenoic acid // Eur J Clin Nutr. 2003; 57: 6: 727-734.
69. Гаврисюк В.К. Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине // Укр. пульмонолог. журн. 2001; 3: 5-10.