Суксилеп – новые показания в лечении эпилепсии
А.С. Петрухин, М.Б. Миронов, К.Ю. Мухин
Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ РЗ, Москва
Суксилеп применяется для лечения эпилепсии с 60-х годов прошлого столетия. Традиционно Суксилеп рассматривается как препарат выбора в лечении абсансных приступов в рамках детской абсанс эпилепсии. И, к сожалению, исторически сложилось ложное мнение, что Суксилеп (этосуксимид) имеет узкий спектр эффективности, что незаслуженно ограничивает его применение в эпилептологии. В нашем обзоре на основании личного опыта и данных исследований, проведённых во всем мире, мы постарались показать, что роль Суксилепа в терапии эпилепсии значительно шире.
Суксилеп – химическое название этосуксимид, 2-ethyl-2-methylsuccinimide относится к группе сукцинимидов. Основной механизм действия – влияние на обмен гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к уменьшению пароксизмальных разрядов нейронов, блокаде Са-каналов Т-типа, а также воздействию непосредственно на трансмиттерные механизмы кортикоталамических приступов.
Как было сказано выше Суксилеп наиболее эффективен в отношении типичных абсансов. Типичные абсансы – короткие генерализованные эпилептические приступы, характеризующиеся внезапными началом и завершением. Согласно дефиниции абсансы состоят из двух основных компонентов: клинически отмечается нарушение сознания, которое сопровождается электроэнцефалографическими изменениями в виде генерализованных разрядов комплексов острая-медленная волна, частотой 3 и более герц (J.Jr. Engel, 2001). В многочисленных исследованиях показано, что полное купирование абсансов при применении Суксилепа отмечается в 50 % случаев, в 40-45 % наблюдается значительная их редукция (Browne et al. 1975; Berkovic et al. 1987). Этот тип приступов встречается при идиопатических генерализованных формах эпилепсии. При классической картине детской абсанс эпилепсии (ДАЭ), характеризующейся типичными абсансами с возрастом дебюта около 8 лет и при отсутствии в клинической картине генерализованных судорожных приступов (ГСП), возможна монотерапия Суксилепом (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; S.F. Berkovic, 2005). В большинстве случаев при ДАЭ эффективность этосуксимида отчётливо выше, а переносимость лучше, чем у вальпроатов (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). При сочетании абсансов в сочетании с ГСП при ДАЭ, Суксилеп применяется только в комбинации с вальпроатами, причём препарат вальпроевой кислоты является базовым, а Суксилеп добавочным (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
При юношеской абсанс эпилепсии (ЮАЭ) дебют абсансов варьирует от 9 до 21 года, в среднем, 12,5 лет. Абсансы при ЮАЭ обычно короче по продолжительности и реже по частоте, чем при ДАЭ. Характерно присоединение ГСП, которые выявляются у 65-90 % пациентов. Юношеская абсанс эпилепсия отличается от ДАЭ большей резистентностью. С учётом наличия в клинической картине генерализованных судорожных приступов базовая терапия осуществляется с препаратов широкого спектра действия, такими как вальпроаты, топирамат, леветирацетам. При резистентных к терапии абсансах хороший эффект отмечается при применении Суксилепа в качестве дополнительного препарата (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; P. Wolf, Y. Inoue, 1984).
Следует отметить, что, несмотря на небольшое количество исследований, посвящённых сравнительной эффективности антиэпилептических препаратов в начальной монотерапии детской и юношеской абсанс эпилепсии, ряд авторов считает, что этосуксимид не уступает по эффекту вальпроатам (T. Glauser et al., 2006). W.M. Burnham предлагает назначать в качестве препарата первого выбора в лечении юношеской абсанс эпилепсии с дебютом с абсансных приступов этосуксимид, так как он легче вальпроатов переносится детьми и женщинами детородного возраста (W.M. Burnham, 1998).
Интерес представляет исследование S. Sato и соавт., которые показали, что этосуксимид и вальпроаты одинаково эффективны в отношении купирования не только абсансов, но и генерализованных пик-волновых разрядов у пациентов с абсансными формами эпилепсии (S. Sato et al., 1982).
В лечении юношеской миоклонической эпилепсии, характеризующейся возрастом дебюта в пубертате, наличием миоклонических приступов, ГСП и абсансов также возможно применение в качестве дополнительной терапии сукцинимидов, к которым относится и Суксилеп (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; D.L. Hurst, 1996).
При других формах идиопатической генерализованной эпилепсии, таких как доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества, миоклонически-астатическая эпилепсия, эпилепсия с миоклоническими абсансами отмечена хорошая эффективность этосуксимида в качестве дополнительной терапии (Wolf and Inoue 1984; Wallace 1998; Perucca, 2001). Причём, что важно отметить, речь идёт не только об абсансных приступах, но и эпилептическом миоклонусе.
Эпилепсия с миоклоническими абсансами (ЭМА) имеет отличия от классических абсансных форм эпилепсии. Уровень изменения сознания во время миоклонического абсанса может флюктуировать от полного выключения до умеренного, при котором пациент может продолжать действия. В момент абсансного приступа отмечаются ритмичные миоклонические вздрагивания, захватывающие плечевой пояс, руки, реже нижние конечности. Частота миоклонических абсансов высокая, возможно статусное течение особенно в утренние часы. Прогноз при эпилепсии с миоклоническими абсансами достаточно серьёзен. Купировать приступы удаётся примерно у половины пациентов; в большинстве случаев присутствуют когнитивные нарушения различной степени выраженности. Большинство авторов, изучавших этот синдром, сходятся во мнении, что комбинация вальпроатов и этосуксимида наиболее эффективна в лечении миоклонических абсансов (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; M. Bureau, C.A. Tassinari, 2005; S.J. Wallace, 1998). V. Manonmani с соавторами и S.J. Wallace показали хороший эффект комбинации этосуксимида и ламотриджина в терапии ЭМА (V. Manonmani et al, 1994; S.J. Wallace, 1998).
При миоклонически-астатической эпилепсии (синдром Доозе) основными типами приступов являются миоклонические и миоклонически-астатические приступы. Нередко присоединение абсансов и ГСП. Возможно развитие бессудорожного статуса. В половине случаев наблюдаются когнитивные расстройства. По мнению R. Guerrini и соавт., применение этосуксимида в лечении синдрома Доозе может быть весьма эффективным в случаях преобладания в клинической картине эпилептического миоклонуса и абсансов, что согласуется и с нашими данными (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; R. Guerrini et al, 2005).
Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества, редкая форма идиопатической генерализованной эпилепсии, дебютирующая в первые годы жизни и характеризующаяся миоклоническими приступами и хорошим прогнозом. В большинстве случаев применение вальпроатов позволяет добиться полного купирования приступов. Однако при недостаточном эффекте, выявлении фотосенситивности или присоединения в более позднем возрасте абсансов оправдано применение Суксилепа в качестве второго препарата (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; C. Dravet et al., 2005).
Также хорошо известна роль Суксилепа в лечении тяжёлых форм эпилепсии, которых согласно проекту новой классификации принято относить к эпилептическим энцефалопатиям. Эти формы нередко называют катастрофическими эпилепсиями, так как они нередко приводят к глубокой инвалидизации пациентов. В возникновении выраженных когнитивных и психических нарушений в этой группе эпилепсий играют роль не только частые резистентные к лечению приступы, но и продолженные эпилептиформные разряды на ЭЭГ (J.Jr. Engel;. ILAE, 2001). Синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) дебютирует в детском возрасте. Для СЛГ характерны тонические, атонические приступы, атипичные абсансы, ГСП, выраженная диффузная эпилептиформная активность на ЭЭГ в виде медленных комплексов острая-медленная волна. С началом заболевания отмечается задержка психического развития. При доминировании в клинической картине СЛГ резистентных атипичных абсансов и развитии бессудорожного статуса большинство авторов предлагают в качестве препаратов второй линии комбинацию Суксилепа и вальпроатов (А.С. Петрухин, 2000; Ohtsuka et al. 2006; Schmidt and Bourgeois, 2000). Ряд авторов отмечает, что этосуксимид при СЛГ может быть эффективен не только при атипичных абсансах, но и в контроле миоклонических и атонических приступов (C.P. Panayiotopoulos, 2005; O.S. Snead et al., 1987). Доза Суксилепа повышается 1 раз в 3 дня (максимальная доза – 30 мг/кг массы тела в сутки) независимо от дозы вальпроатов (А.С. Петрухин, 2000).
Тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве) дебютирует на первом году жизни с продолженных генерализованных или унилатеральных клонических приступов, провоцированных высокой температурой. С ходом заболевания присоединяются миоклонические (фокальные или генерализованные), фокальные моторные приступы, ГСП, атипичные абсансы. Характерна высокая частота приступов, их серийное и статусное течение. Фотосенситивность выявляется в 42 % случаев. Прогноз неблагоприятный: у всех пациентов отмечаются когнитивные нарушения, высокий процент смертности. В лечении миоклонического синдрома, включая статус миоклонических приступов и атипичные абсансы, по мнению С. Dravet, возможно применение этосуксимида добавочным препаратом (C. Dravet et al., 2005).
К.Ю. Мухин с соавт. (2008) сообщил о возможной комбинации вальпроатов и Суксилепа в лечении синдрома Веста в случаях флексорных миоклонических спазмов и преобладания гипсаритмии в затылочных отделах (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
Синдром псевдо-Леннокса характеризуется появлением в детском возрасте полиморфных приступов: фокальных моторных, вторично-генерализованных судорожных, миоклонических приступов, а также атипичных абсансов и негативного миоклонуса. С развитием заболевания у всех пациентов констатируются выраженные когнитивные и речевые расстройства, резко затрудняющие их обучение. Показана высокая эффективность Суксилепа в купировании негативного миоклонуса и атипичных абсансов при этом синдроме (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; H. Oguni H. et al., 1998; Rubboli and Tassinari 2006). По нашему мнению, присоединять Суксилеп к базовым АЭП рекомендуется сразу после неэффективности монотерапии. Суксилеп назначается в дозе 500-1000 мг/сут (20-35 мг/кг/сут) в 3 приёма. Такая комбинация особенно эффективна в отношении псевдогенерализованных приступов (атонические, миоклонические, атипичные абсансы) и продолженной диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
В группе эпилептических энцефалопатий особое место занимают формы эпилепсии, объединённые термином когнитивные эпилептиформные дезинтеграции. При этих формах эпилептических приступов может и не быть или они единичные в анамнезе, но за счёт продолженной эпилептиформной активности во сне в клинической картине с ходом заболевания нарастают когнитивные, психические и поведенческие нарушения, которые могут вызывать значительную инвалидизацию пациентов. Наиболее известными формами в этой группе являются синдром Ландау-Клеффнера и эпилепсия с электрическим статусом медленного сна. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна (ЭЭСМ) характеризуется наличием как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов в сочетании с выраженными когнитивными нарушениями и ЭЭГ-паттерном продолженной диффузной эпилептиформной активности в период медленного сна, продолжающейся постоянно многие месяцы. Не менее чем у 20 % больных эпилептические приступы отсутствуют как по данным анамнеза, так и при катамнестическом наблюдении (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). При синдроме Ландау-Клеффнера на первый план выходят речевые нарушения. В начале заболевания (вне зависимости от дебюта приступов) отмечаются проявления сенсорной афазии с последующим полным прекращением речи. По нашему мнению, Суксилеп при когнитивных эпилептиформных дезинтеграциях может быть препаратом первого выбора (К.Ю. Мухин и соавт., 2005, 2008). Показана высокая эффективность Суксилепа в отношении продолженной диффузной эпилептиформной активности во сне (К.Ю. Мухин и соавт., 2005, 2008; Li Ming, 1996; C.P. Panayiotopoulos, 2005). В виде монотерапии оправдано назначение Суксилепа в случае отсутствия моторных приступов, при присоединении приступов этосуксимид может назначаться добавочным препаратом к базовой терапии.
Прогрессирующие миоклонус эпилепсии (ПМЭ) относятся к наследственно-дегенеративным заболеваниям ЦНС. При многих из них верифицированы патологические гены, детерминирующие развитие заболевания. В лечении прогрессирующих форм эпилепсии с миоклонусом апробированы многие АЭП без существенного эффекта или с временным улучшением. Однако ряд авторов сообщает о положительном эффекте Суксилепа в отношении негативного миоклонуса, который нередко может сочетаться с миоклоническими приступами при ПМЭ (Oguni et al, 1998; SJ. Wallace, 1998).
Показана эффективность Этосуксимида в качестве добавочного препарата в отношении миоклонических приступов при разных формах эпилепсии, ассоциированных с эпилептическим миоклонусом (Wallace S.J., 1998). S.J. Wallace в своей статье показал, что комбинация вальпроатов и этосуксимида очень эффективна в лечении эпилептического миоклонуса век с абсансами (Wallace SJ., 1998).
Фотосенситивные формы эпилепсии характеризуются провокацией приступов ритмическим светом. Нередко отмечается резистентность к АЭП. Ряд авторов сообщают о хорошем эффекте этосуксимида в лечении генерализованных приступов, особенно абсансов, в рамках фотосенситивных форм эпилепсии (Covanis A. et al, 2004; Jeavons et al., 1975).
При симптоматической фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации, наряду с «классическими» фокальными приступами, возникают псевдогенерализованные приступы, имеющие кинематические характеристики генерализованных, диффузные иктальные ЭЭГ паттерны, но по механизму возникновения являющиеся фокальными (Мухин К.Ю. и соавт., 2006). К ним можно отнести атипичные абсансы, атонические, миоклонические приступы (Blume et al, 1985). В нашей работе (Мухин К.Ю. и соавт., 2006) показана высокая эффективность Суксилепа в отношении псевдогенерализованных приступов (исключая тонические) и блокирования частых диффузных разрядов на ЭЭГ.
Имеются сообщения, показывающие высокую эффективность в лечении эпилепсии у детей с хромосомными нарушениями, ассоциированных с эпилепсией. Особо хотелось бы отметить эффективность Суксилепа в лечении эпилепсии у детей с синдромом Ангельмана (СА). Синдром Ангельмана («синдром счастливой куклы», happy puppet syndrome) – хромосомный синдром, ассоциированный с выраженной задержкой психоречевого развития, эпилептическими приступами, а также с особым, «счастливым» поведением больных в сочетании со вспышками смеха. Резистентная эпилепсия развивается в 90 % случаев. При СА у большинства пациентов обнаруживают делецию материнской хромосомы 15q11-13, которая ответственна за синтез генов рецептора аминобутирата А (GABAA). В этой связи исследуется эффективность антиэпилептических препаратов, обладающих GABA-ергическим действием. Хороший эффект этосуксимида показан в отношении атипичных абсансов и миоклонического статуса у пациентов с синдромом Ангельмана (Laan LA, 1996; Sugiura C, 2001). Причём в большинстве случаев удаётся при применении этосуксимида купировать не только абсансные приступы, но и добиться значительной редукции диффузных разрядов на ЭЭГ (Sugiura C, 2001). Отмечается хороший эффект при комбинации вальпроатов и этосуксимида (Viani F et al., 1995). M.L. Silva сообщает о хорошем результате лечения применением этосуксимида пациентов с синдромом Дауна и эпилепсией с дебютом в раннем возрасте (Silva ML et al, 1996). Так, в группе больных, у которых отмечалась трансформация синдрома Веста с появлением миоклонических, атонических приступов и ГСП применение вальпроатов и этосуксимида позволило добиться ремиссии в большинстве случаев (Silva ML et al, 1996).
Таким образом, в нашем обзоре показана высокая эффективность Суксилепа (этосуксимида) в лечении многих форм эпилепсии. Суксилеп эффективен в купировании типичных и атипичных абсансов, миоклонических приступов, негативного миоклонуса, эпилептического миоклонуса век с абсансами, псевдогенерализованных приступов. Перспективны дальнейшие исследования по изучению эффективности Суксилепа при различных эпилептических синдромах.
Литература
1. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д., Алиханов А.А., Петрухин А.С. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ.// Русский журнал детской неврологии, 2006, том 1 выпуск 1, 6-17
2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. – М: Арт-Бизнес-Центр, 2000.
3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Калинина Л.В., Рыкова Е.А. Типичные абсансы: клиническая систематизация и терапия// Вестник практич. неврол. 1995. Т. 1 № 1. 30-40.
4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. «Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия». Справочное руководство для врачей. Москва, 2008, 223.
5. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., Холин А.А., Глухова Л.Ю., Пилия С.В., Волкова Э.Ю., Головтеев А.Л., Пылаева О.А. Эпилепсия с электрическим статусом медленного сна: диагностические критерии, дифференциальный диагноз и подходы к терапии// Москва, 2005
6. Петрухин А.С. Синдром Леннокса-Гасто // Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия/ Ред. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. М: Арт-Бизнес-Центр, 2000.
7. Berkovic SF (2005) Treatment with anti-epileptic drugs. Aust Fam Physician 34 (2):1017-1020.
8. Berkovic SF, Andermann F, Andermann E, Gloor P (1987) Concepts of absence epilepsies: Discrete syndromes or biological continuum. Neurology 37: 993-1000.
9. Blume W.T. & Pillay N. Electroencephalographic and clinical correlates of secondary bilateral synchrony // Epilepsia, 1985. V. 26/6 P. 636-641.
10. Browne TR, Dreifuss FE, Dyken PR, Goode DJ, Penry JK, Porter RJ, White BG, White PT (1975) Ethosuximide in the treatment of absence (petit mal) seizures. Neurology 25: 515-524.
11. Bureau M., Tassinari C.A. The syndrome of myoclonic absences // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – Fourth Edition / Eds. Roger R., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John Libbey. 2005. p. 343.
12. Burnham, W.M. (1998). Antiseizure drugs (anticonvulsants). In H. Kalant, & W. H. E.
13. Covanis A., Stodieck S.R., Wilkins A.J. (2004): Treatment of photosensitivity. Epilepsia 45 (S1): 40-45
14. Dravet C., Bureau M. Benign myoclonic epilepsy in infancy // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – Fourth Edition / Eds. Roger R., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John Libbey. 2005. p. 84
15. Dravet C., Bureau M., Oguni H., Fukuyama, Cocar O. Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome).// In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – Fourth Edition / Eds. Roger R., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John Libbey. 2005. p. 100
16. Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia. 2001 Jun; 42 (6): 796-803.
17. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, Kalviainen R, Mattson R, Perucca E, Tomson T (2006) ILAE treatment guidelines: Evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 47: 1094-1120.
18. Goren MZ, Onat F. Ethosuximide: from bench to bedside. CNS Drug Rev. 2007 Summer; 13(2): 224-39.
19. Guerrini R., Parmeggiani L., Bonanni P., Kaminska, Dulac O. Myoclonic astatic epilepsy.// In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – Fourth Edition / Eds. Roger R., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John Libbey. 2005. p. 122
20. Hurst DL (1996). Methsuximide therapy of juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 5: 47-50
21. Jeavons P.M., Harding G.F.A. (1975): Photosensitive epilepsy. London: Heineman
22. Laan LA, Boer AT, Hennekam RCM, Renier WO, Brouwer OF. Angelman syndrome in adulthood. Am J Med Genet . 1996; 66: 356-360.
23. Li Ming, Hao Xiao-yu, Qing Jiong, Wu Xi-ru. Correlation between CSWS and aphasia in Landau – Kleffner syndrome: a study of three cases // Brain dev. 1996. V. 18. p. 197-200
24. Manonmani V., Wallace SJ. (1994). Epilepsy with myoclonic absences. Arch Dis Child. 70: 288-290
25. Oguni H., Uehara T., Tanaka T., Sunahara M., Hara M., Osava M. Dramatic effect of ethosuximide on negative myoclonus: implications for the neurophysiological mechanism. Neuropediatrics 1998; 29; 29-34.
26. Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Kobayashi K, et al. Diagnostic issues and treatment of cryptogenic or symptomatic generalized epilepsies. Epilepsy Res 2006; 70 (suppl. 1): S1 32-40.
27. Panayiotopoulos C.P. THE EPILEPSIES: Seizures, Syndromes and Management. Bladon Medical Publishing, 2005, 540.
28. Perucca E (2001) The management of refractory idiopathic epilepsies. Epilepsia 42 (Suppl 3): 31-35.
29. Roschlau (Eds.), Principles of medical pharmacology (6th ed.) (p. 250-261). New York:
30. Rubboli G, Tassinari CA (2006) Negative myoclonus. An overview of its clinical features, pathophysiological mechanisms and management. Clin Neurophysiol 35: 337-343.
31. Sato S, White BG, Penry JK, Dreifuss FE, Sackellares JC, Kupferberg HJ (1982) Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures. Neurology 32: 157-163.
32. Schmidt D, Bourgeois B. A risk-benefit assessment of therapies for Lennox-Gastaut syndrome. Drug Saf 2000; 22: 467-77.
33. Silva ML, Cieuta C, Guerrini R, Plouin P, Livet MO, Dulac O. Early clinical and EEG features of infantile spasms in Down syndrome. Epilepsia 1996; 37: 977-82.
34. Snead O.S., III, Hosey L.C. Treatment of epileptic falling spells with ethosuximide. Brain.Dev. 1987; 9: 602-4.
35. Sugiura C, Ogura K, Ueno M, Toyoshima M, Oka A. High-dose ethosuximide for epilepsy in Angelman syndrome: implication of GABA(A) receptor subunit. Neurology. 2001 Oct 23; 57 (8): 1518-9.
36. Viani F, Romeo A, Viri M, et al. Seizure and EEG patterns in Angelman’s syndrome. J Child Neurol. 1995; 10: 467-471.
37. Wallace SJ. Myoclonus and epilepsy in childhood: a review of treatment with valproate, ethosuximide, lamotrigine and zonisamide.Epilepsy Res. 1998 Jan; 29 (2): 147-54.
38. Wolf P., Inoue Y. (1984). Therapeutic response of absence seizures in patients of an epilepsy clinic for adolescents and adults. J. Neurol 231: 225-229.