М.Р. Богомильский
Кафедра оториноларингологии педиатрического факультета РГМУ

Острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей являются самыми распространёнными в педиатрии. Приблизительно в 10-20 % случаев ОРВИ осложняются острыми средними отитами и острыми синуситами, несколько реже – острыми ларингитами. Кроме того, как самостоятельное заболевание при определённых условиях возникает бактериальная ангина (острый тонзиллит).

В большинстве случаев эти осложнения (так же как и ангина) не требуют применения антибиотиков, и при своевременно начатом и правильно проводимом лечении наступает полное выздоровление. Применение антибиотиков необходимо лишь в двух ситуациях: при тяжёлом и среднетяжёлом течении, а так же у маленьких детей (приблизительно до двух лет). Тяжесть течения острых средних отитов, синуситов, ларингитов и острого тонзиллита, как правило, связана с переходом катарального воспаления в гнойный или наложением бактериальной инфекции на вирусное поражение слизистых оболочек. Именно в этих случаях наступает абсцедирование, появляется гнойный экссудат, острый средний катаральный отит (тубоотит, евстахеит) переходит в гнойный средний отит, катаральный гайморо-этмоидит трансформируется в гнойный, острый ларингит осложняется эпиглоттитом, флегмоной гортани, а катаральный тонзиллофарингит переходит в фолликулярную или лакунарную ангину.
Такие острые гнойные процессы в среднем ухе, околоносовых синусах, миндалинах и гортани уже представляют серьёзную опасность для здоровья ребёнка. Однако этим дело не ограничивается, несвоевременная диагностика, недооценка общего состояния, пренебрежение активной терапией может привести к дальнейшим уже тяжёлым, опасным для жизни осложнениям. При острых гнойных средних отитах – это мастоидит, паралич лицевого нерва, менингит, сепсис, энцефалит и абсцессы мозга и мозжечка. При острых гнойных синуситах: орбитальные осложнения – периостит, ретробульбарный абсцесс (флегмона орбиты и те же внутричерепные осложнения. Опасные паратонзиллярные гнойные процессы возникают при ангинах (паратонзиллярный и парафарингеальный абсцессы), при ларингитах (флегмона гортани). При последнем заболевании ситуация усугубляется ещё и ввиду прямой опасности возникновения стеноза гортани с удушьем.
Для педиатра чрезвычайно важно определять ту границу, где начинаются серьёзные опасности, с которыми может справиться уже отоларинголог, в возможностях которого применение уже специальных локальных методов, помимо консервативной общей терапии, таких как парацентез, пункция гайморовых и трепанопункция лобных пазух, а также разного рода хирургических вмешательств.
Таким образом, основная роль педиатра при острых инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей видится нам как, прежде всего, профилактика по отношению к возможным осложнениям. И в этой ситуации особое значение, естественно, приобретает рациональная антибиотикотерапия.
В настоящее время большинство назначений антибиотиков делают в поликлинике. Почти 80 % – это заболевания верхних и нижних дыхательных путей. К сожалению, во многих случаях антибиотики назначаются детям без всяких оснований, якобы для предотвращения осложнений. Следует помнить, что антибиотики не действуют на вирусы, не снижают температуру тела, в то же время их назначение ведёт к росту резистентной микрофлоры, одновременно нарушая баланс нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей (ВДП), нельзя пренебрегать и возможными побочными эффектами, да и затратами на лечение. Иначе говоря, не следует назначать антибиотик «на всякий случай».
Хотелось бы в связи с этим ещё раз напомнить об основных принципах рациональной антибиотикотерапии.

Именно с учётом всех этих принципов и следует проводить рациональную антибиотикотерапию при острых инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей.
В лечении этой патологии у детей используются практически все группы антибиотиков (за исключением фторхинолонов и тетрациклина). Наиболее часто применяются так называемые бета-лактамные антибиотики и макролиды. Несмотря на то, что настоящая статья посвящается макролидным антибиотикам, полагаем, что необходимо уделить некоторое место и β-лактамам, которые успешно применяются уже более полувека. До настоящего времени антибиотики этого класса являются наиболее часто назначаемыми как в амбулаторной практике, так и в стационаре.
Бета-лактамные антибиотики включают большую группу лекарственных средств, имеющих в структуре β-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины и цефалоспорины, в значительно меньшей степени при инфекциях ВДП применяются карбапенемы и монобактамы. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из бета-лактамного антибиотика и ингибиторов β-лактамаз, чаще всего это клавулановая кислота. Эта группа получила название ингибиторозащищённые антибиотики.
При острых средних отитах, синуситах, ангинах и обострениях хронического тонзиллита, эпиглоттитах бета-лактамные антибиотики являются препаратами первого ряда. Однако, несмотря на их бесспорные достоинства, они несвободны от ряда недостатков. К ним относится отсутствие эффективности при внутриклеточных возбудителях (хламидии, микоплазмы), аллергические реакции при применении пенициллинов (5-10 %), причём тяжёлого характера (ангионевротический отёк, анафилактический шок, бронхоспазм), риск перекрёстной аллергической реакции между β-лактамами, рост резистентности микроорганизмов в связи с появлением новых β-лактамаз и т. д. Определённые проблемы имеются и при использовании отдельных видов β-лактамных антибиотиков: так, например, устойчивость пиогенного стрептококка к бензилпенициллину составляет от 10 до 20 %, большинство штаммов стафилококка продуцирует пенициллиназу и устойчивы к бензилпенициллину. Хорошо известен и широко применяется ампициллин, однако он характеризуется низкой биодоступностью при приёме внутрь; кратность применения β-лактамных антибиотиков не менее трёх раз в день.
Таким образом, можно констатировать, что из значительного количества β-лактамных антибиотиков у детей в широкой клинической практике используются в основном при острых инфекциях ВДП пролонгированные лекарственные формы бензилпенициллина (бензатинбензилпенициллин), амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и его диспергированная лекарственная форма (солютаб). Из цефалоспоринов ряд препаратов II поколения (цефуроксим, цефуроксим аксетил), которые действуют на гемофильную палочку, при жизнеопасных осложнениях используются цефалоспорины III поколения (например, цефтриаксон).
Таким образом, отчётливо видно, что применение b-лактамных антибиотиков далеко не решает проблемы рационального лечения острых инфекций ВДП.
С этой точки зрения очень важным является определение места другого класса антибиотиков – макролидов в системе терапии острого среднего отита, синусита и ангин.
Макролиды используются в клинической практике так же очень давно, более 50 лет. Первым из них был эритромицин А. В дальнейшем разработка новых препаратов была связана с изменением размеров лактонного кольца и боковых цепей, которые повышали кислотоустойчивость и увеличивали биодоступность. В зависимости от числа атомов углерода, составлющих кольцо, препараты разделяются на 14-, 15- и 16-членные, а по происхождению – на природные и полусинтетические препараты. Макролиды являются бактериостатическими препаратами, эффективность их зависит от постантибиотического эффекта, который может длится до 4 часов. За этот период штаммы стрептококка и стафилококка теряют свою вирулентность. Макролиды обладают и небактериальной активностью, наблюдают противовоспалительный эффект: усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение секреции слизи, мембраностабилизирующей активности. Устойчивость к отдельным макролидам различна. Так, по Москве (С. Сидоренко, 2003) резистентность к эритромицину составляла 19 %, а по России к азитромицину среди клинических штаммов S. pneumoniae – 5,5 %.
В отличие от большинства антибактериальных препаратов макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма, создавая высокие внутриклеточные концентрации. Важной особенностью является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальной стимуляции (фагоцитоз).
Очень важным является способность макролидов накапливаться в очаге воспаления, в слизистой бронхов и трахеи, в лимфатической ткани (в частности, в миндалинах), в среднем ухе, параназальных синусах и т. д. Таким образом, создаются высокие концентрации, значительно превышающие МПК.
Макролиды назначают при непереносимости пенициллинов и других β-лактамных антибиотиков, невозможности применения фторхинолонов у детей при лечении острых отитов, синуситов, стрептококковых тонзиллофарингитах.
Одним из самых распространённых макролидов является азитромицин. Он был открыт в 1980 г. и запатентован компанием Плива (Хорватия). В России азитромицин был зарегистрирован в 1991 г. под названием Сумамед.
Азитромицин является представителем подкласса азалидов. Это – 15-членный макролид, который был получен путём включения в 14-членное лактонное кольцо эритромицина – атома азота. В результате были улучшены фармакокинетические свойства, повышена кислотоустойчивость, более широким стал спектр антимикробной активности.
Механизм действия азитромицина такой же как и у других макролидов – подавление биосинтеза белка. Азитромицин действует бактериостатически, однако благодаря высоким концентрациям в ткани в отношении ряда микробов имеет место и бактерицидный эффект.
В исследованиях in vitro показана высокая активность азитромицина в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes. Азитромицин значительно превосходит эритромицин по активности в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных бактерий (M. catarrhalis) и является самым эффективным макролидом в отношении H. influenzae. К азитромицину чувствительны внутриклеточные возбудители: хламидии, микоплазмы. Таким образом, спектр антимикробной активности азитромицина включает всех основных возбудитилей инфекций верхних дыхательных путей: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. pyogenes.
Биодоступность азитромицина при приёме внутрь составляет 40 %. Она не зависит от приёма пищи. Азитромицин устойчив к действию соляной кислоты желудка. Как мы уже отмечали, азитромицин хорошо проникает в ткани, создавая в них концентрации в 10-100 раз превышающие концентрацию в плазме. Он накапливается преимущественно в макрофагах, нейтрофилах, моноцитах и фиробластах. В очаге воспаления его концентрация на 24-36 % превышает уровень в здоровых тканях (таблица). В печени азитромицин метаболизируется очень мало, выводятся метаболиты преимущественно с желчью. Поскольку период полувыведения составляет 68 часов, его назначают 1 раз в сутки, что является весьма важным, особенно в детском возрасте.
Серьёзное преимущество макролидов и, в частности, азитромицина, заключается в его безопасности по сравнению с остальными классами антибиотиков. Побочные лекарственные реакции отмечаются крайне редко, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, причём у детей реже, чем у взрослых (соотношение 40/60). Меньше чем в 1,5 % встречаются реакции со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, кожи и печени. По данным литературы, отрицательного влияния на плод не отмечается, однако в этом отношении обширных контролируемых исследований не проводилось.
С точки зрения лекарственных взаимодействий азитромицин – самый безопасный из всех макролидов. Широкая популярность азитромицина имеет свою негативную сторону – последние десятилетия характеризуются ростом резистентности к макролидам. Достаточно часто стали встречаться нечувствительные штаммы S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, M. catarrhalis, однако в большей степени это относится к Северной Америке, а в Европе – к Португалии, Испании, Италии и Франции. В России такой серьёзной проблемы в отношении резистентности этих штаммов нет. По данным многоцентрового перспективного исследования ПеГАС, частота резистентных к азитромицину штаммов находится в пределах 1,5-8,7 %.

Антибактериальная терапия острого тонзиллфарингита
Наиболее частыми возбудителями острого тонзиллофарингита являются вирусы (риновирус, коронавирус, вирусы гриппа и парагриппа, аденовирус и др.). Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение имеет β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). В последнее время всё чаще отмечают присутствие внутриклеточных возбудителей – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Инкубационный период тонзиллофарингита, вызванного этими возбудителями, составляет 2-3 недели. Для такого рода тонзиллофарингита характерна так же цикличность заболевания. БГСА передаются воздушно-капельным путём. Стрептококковый тонзиллофарингит возникает чаще у детей в возрасте 5-15 лет, наибольшая заболеваемость отмечается в весенне-зимний период.
Стрептококковый тонзиллофарингит начинается остро, появляется высокая лихорадка, сильная боль при глотании, у детей часто тошнота, рвота, боли в животе. При фарингоскопии: миндалины гиперемированы, иногда точечные или плёнчатые налёты (фолликулярные, лакунарные ангины), задняя стена глотки гиперемирована, увеличена передняя группа шейных регионарных лимфоузлов. Респираторные симптомы – кашель, охриплость – отсутствуют. Если такие симптомы имеются или присоединяются, то можно предположить вирусный характер, на который также указывают появление конъюнктивита, ринита, вирусных экзантем и т. д.
Особую значимость представляют осложнения стрептококкового тонзиллофарингита, такие как паратонзиллит (флегмонозная ангина) или парафарингеальные абсцессы, требующие хирургического вмешательства.
Микробиологическая диагностика проводится путём исследования мазка с поверхности миндалины. Чувствительность культурального метода очень высока, но результат получается не скоро. За рубежом широко применяются методы экспресс-диагностики стрептококкового антигена, при которых результат получается через 15-20 минут, однако чувствительность метода колеблется где-то около 60 %. Культуральный метод особенно важен потому, что только он позволяет определять чувствительность возбудителя к антибиотикам.
Очень важным микробиологическое исследование мазка является ещё и для дифференциальной диагностики с дифтерией глотки.
Антибактериальная терапия при средне- и тяжёлом течении тонзиллофарингита может быть начата до получения результатов бактериологического исследования при наличии эпидемиологических и клинических данных, указывающих на стрептококковую этиологию.
Препаратом выбора для лечения тонзиллофарингита является пенициллин, т. к. стрептококки группы А остаются универсально высокочувствительны к бета-лактамным антибиотикам. У пациентов с доказанной аллергией на пенициллины сразу же следует применять макролиды (азитромицин). Эрадикация БГСА при тонзиллофарингите доказана не только при применении пенициллина и оральных цефалоспоринов, но и при лечении азитромицина.
Макролиды назначаются также при появлении аллергических реакций в ходе лечения пенициллинами. Азитромицин назначается также, если есть данные о внутриклеточных возбудителях.
Курс лечения пенициллином составляет 10 дней. В этом отношении азитромицин обладает перед пенициллинами серьёзным преимуществом, т. к. имеет простой режим дозирования, курс лечения короче и составляет 5 дней при однократном приёме (у детей 10 мг/кг массы тела), препарат принимают за 1 час до еды или через 2 часа после приёма пищи. В последнее время широко обсуждаются данные о клинической эффективности и безопасности даже 3-дневного курса приёма азитромицина.
Таким образом, преимуществами применения азитромицина являются: лучший комплаенс, уменьшение частоты выработки резистентных штаммов, возможность избежать парентерального приёма препарата, снижение частоты аллергических реакций, более короткий курс, снижение затрат пациента при приблизительно равной эффективности препарата.

Антибактериальная терапия острого синусита
Острый синусит относится к числу самых распространённых заболеваний. Он является наиболее частым осложнением ОРВИ (5-10 %). Основными возбудителями являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, несколько реже – S. pyogenes, S. aureus. При синуситах одонтогенного происхождения причиной могут быть анаэробы. S. pneumoniae и H. influenzae сохраняют высокую чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам. Общая тенденция – рост резистентности S. pneumoniae к амоксициллину. У пациентов, которые получали недавно курс амоксициллина, значительно выше вероятность выделения микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы.
Основная проблема – это высокая резистентность S. pneumoniae и H. influenza к ко-тримоксазолу – 40 % и 22 % соответственно
При остром синусите антибиотики, как правило, назначают эмпирически, на основе данных о преобладающих возбудителях и их резистентности в данном регионе и, конечно, с учётом тяжести состояния ребёнка.
Клинический острый синусит чаще возникает на 7-10 день ОРВИ, иногда даже на фоне общего улучшения состояния ребёнка, появляется головная боль, спонтанная в области лба или пальпаторная, усиливаются выделения, приобретающие вместо слизистых – гнойный характер, вновь повышается температура, чаще местные симптомы носят односторонний характер. При риноскопии при гайморо-этмоидите или фронтите в области среднего носового хода определяется полоска гноя. Рентгеновский снимок подтверждает наличие патологического процесса в одной или нескольких околоносовых пазухах. В тяжёлых случаях производят пункцию гайморовых или трепанопункцию лобных пазух, при течении средней тяжести обычно удаётся наладить отток из пазух через естественное отверстие путём анемизации среднего носового хода сосудосуживающими препаратами.
При среднетяжёлом течении препаратами выбора являются амоксициклин и защищённые комбинированные антибиотики, альтернативные препараты – цефуроксим аксетил, из макролидов рекомендуют азитромицин и кларитромицин как действующие на H. influenzae.
При лёгком и среднетяжёлом течении следует использовать только пероральные препараты, парентеральная терапия проводится только при тяжёлом течении в условиях стационара. Если положительная динамика отсутствует в течение 48 часов после начала антибиотикотерапии производят пункцию верхнечелюстной пазухи с целью уточнения характера возбудителя и его чувствительности к антибиотику. Длительность антибиотикотерапии амоксициллином и цефалоспорином даже при уменьшении выраженности клинических симптомов в первые дни составляет 7-10 дней. Только в этих случаях удаётся добиться эрадикации возбудителя. В этом отношении выгодно отличается азитромицин, для которого достаточно 5-6-дневного курса. Более того, ряд сравнительных исследований показал, то даже 3-дневный курс терапии азитромицином по эффективности сопоставим с 10-дневным курсом терапии амоксициллином. В то же время частота нежелательных реакций, в т. ч. аллергических при лечении амоксициллином/клавуланатом была существенно выше.
Существует мнение, что даже однократный приём азитромицина в высокой концентрации (30 мг/кг) сопоставим с 3-дневным курсом в обычных дозах, однако эти зарубежные данные вызывают дискуссии в России с точки зрения как эффективности, так и безопасности, поскольку в дальнейшем могут отмечаться рецидивы заболевания.

Антибактериальная терапия острого среднего отита
Острые воспаления среднего уха составляют 15-20 % всех ЛОР-заболеваний и 65-70 % всех заболеваний уха. На первом году жизни 44 % детей переносят острый средний отит 1-2 раза, а в возрасте до 3 лет 35 % детей болеют 3 раза и более. Основные причины возникновения среднего отита – вирусные и бактериально-вирусные инфекции. Главная роль принадлежит вирусам гриппа, респираторно-синцитиальным, а также риновирусам, обладающим наибольшей тропностью к слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Доказано, что они вызывают воспаление и отёк слизистой оболочки слуховой (евстахиевой) трубки, нарушение мукоцилиарного клиренса мерцательного эпителия, обструкцию трубы и задержку экссудата в барабанной полости. Полагают, что вирусные инфекции являются в определённой степени лишь пусковым моментом этиологии и развития воспаления среднего уха, а уже на 3-4 день присоединяется бактериальная флора.
Микрофлора при остром среднем отите практически идентична таковой при остром синусите. Это понятно, поскольку источник инфекции при ОРВИ – носоглотка.
Клинический средний отит проявляется общими и местными симптомами. К первым относится головная боль, озноб, высокая лихорадка, обильное потоотделение, интоксикация, иногда нарушение координации. Местные симптомы – это спонтанная или пальпаторная боль в ухе, снижение слуха, данные отоксического исследования (гиперемия барабанной перепонки, выпячивание, иногда перфорация, слизистые или гнойные выделения. При классическом течении острое воспаление среднего уха проходит три стадии:

Назначение антибиотиков производится по тем же принципам, что и при остром синусите и зависит от тяжести течения. При тяжёлом течении и в возрасте до 2 лет антибиотики назначаются практически всегда. В первые дни эмпирически, в дальнейшем, если сделан парацентез или появляется гноетечение, выбор зависит от флоры и её резистентности.
Препаратами первого ряда для терапии острого среднего отита в настоящее время являются амоксициллин и амоксициллин/клавуланат. Альтернативными препаратами являются макролиды (азитромицин) и цефалоспорины. Данные последнего времени указывают на важную роль внутриклеточных возбудителей в этиологии острых средних отитов (преимущественно 7-10 %), в этих случаях азитромицин назначается сразу. Так же как и при острых синуситах имеются данные о сопоставимости 3- и 5-дневного курса азитромицина с 10-дневным курсом амоксициллина по клинической безопасности и эффективности.
Таким образом, азитромицин можно считать одним из лучших и перспективных препаратов в лечении ЛОР-осложнений ОРВИ, обладающим широким спектром антимикробной активности, безопасной клинической эффективностью, удобством лекарственных форм, доступным режимом дозирования, обеспечивающим высокую комплаентность. Всё это подтверждается длительным клиническим опытом в различных странах.

Рекомендуемая литература
1. Сивая О.В. Роль сумамеда в лечении верхних дыхательных путей у взрослых // Клиническая фармакология и терапия. 2007; 16: 2: 20.
2. Гучев И.А., Гришина Н.А. Место макролидов в современной клинической практике // Consillium medicum. 2006; 1: 17.
3. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антимикробная резистентность S. pneumoniae в различных регионах России: результаты многоцентрового перспективного исследования ПеГАС // Клин микробиол антимикроб терапия. 2006; 8: 1: 33.
4. Карпов О.И. Клиническая и экономическая эффективность курсов азитромицина при остром синусите // Антибиотики и химиотер. 1999; 10: 28.
5. Янов Ю.К. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов. Методические рекомендации МЗ РФ. СПб, 2003.