И.А. Строков1, К.И. Строков2, Л.Л. Ахмеджанова1, Ж.С. Албекова3
1Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова,
2Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО,
3Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова

В развитии диабетического поражения периферических нервов основную роль по современным представлениям играет оксидативный стресс, обусловленный при сахарном диабете (СД) избыточным образованием свободных радикалов, с одной стороны, и слабостью собственных антиоксидантных систем организма, с другой стороны [13]. В результате оксидативного стресса развивается поражение клеточных структур, в т. ч. волокон периферических нервов, и нарушается эндоневральный кровоток из-за изменения эндотелия, сосудистой стенки и ухудшения реологических свойств крови. В формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и функции структур нервных клеток [12]. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация регенеративных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов – супероксидом. Это подтверждает зависимость сроков развития диабетической полиневропатии (ДПН) у больных СД от полиморфизма определённых генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [24, 30].

В результате метаболических и микроциркуляторных нарушений при СД формируется широкий клинический спектр невропатических нарушений: мононевропатии, множественные мононевропатии и полиневропатии с поражением соматических (двигательных и чувствительных) и автономных нервных волокон [3, 5, 6]. Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН) – самый частый вариант диабетической невропатии, который выявляется более чем у 50 % больных СД 1 и 2 типов. Клинически ДПН проявляется позитивной и негативной невропатической симптоматикой. К позитивной симптоматике при ДПН относятся разнообразные сенсорные феномены, беспокоящие больных и локализованные в дистальных отделах преимущественно ног – стреляющая, ноющая боль, болезненное жжение, онемение, ощущения покалывания иголками и «ползания мурашек», зуда, стягивания. К негативной симптоматике относятся проявления неврологического дефицита – снижение наиболее часто поверхностной и реже глубокой чувствительности, снижение или отсутствие рефлексов, в первую очередь ахилловых, снижение силы с затруднением вставания и ходьбы на пятках. Позитивная и негативная симптоматика количественно тестируется с помощью различных шкал и позволяет при динамическом наблюдении оценить эффективность лечения ДПН [7]. Согласно классификации стадий ДПН, предложенной американским неврологом из клиники Мэйо Питером Диком, существуют не только симптомные, но и доклиническая (бессимптомная) стадия ДПН, когда поражение соматических и автономных нервов выявляется только при обследовании больного (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование). Последнее крайне важно, так как в этом случае уже есть необходимость проведения патогенетического лечения ДПН.
Лечение ДПН базируется на хорошем контроле гликемии, патогенетической терапии ДПН, основанной на современных представлениях о механизмах её формирования, применении симптоматических препаратов при наличии болевого синдрома [37]. В исследованиях влияния уровня гликемии на ДПН показано, что длительное поддержание нормогликемии у больных СД приводит к увеличению активности собственной антиоксидантной системы, уменьшению выраженности оксидативного стресса и улучшению функции соматических и автономных нервов [2, 35]. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить её возникновение или привести к серьёзному регрессу симптоматики [32-34]. Безусловно, хороший контроль СД является необходимым для обеспечения максимальной эффективности патогенетической терапии ДПН. Вместе с тем, в эксперименте показано, что ликвидация СД после длительного периода его существования, не предотвращает развитие ДПН, что названо феноменом «гипергликемической памяти». В этой связи следует понимать, что хороший контроль СД с достижением целевых цифр тощаковой, постпрандиальной гипергликемии и гликолизированного гемоглобина очень важен, но необходимо предпринимать дополнительные фармакологические воздействия, направленные на профилактику и лечение ДПН. Следует начинать патогенетическую терапию ДПН не дожидаясь нормализации углеводного обмена, что иногда и недостижимо, а немедленно при установлении диагноза диабетической полиневропатии.
Основой патогенетической терапии ДПН являются антиоксиданты, препараты способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза и осуществляющие таким образом профилактику и лечение поздних осложнений СД. Многочисленные контролируемые клинические исследования показали, что наиболее эффективным препаратом при лечении ДПН является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, уменьшающая позитивную и негативную невропатическую симптоматику при ДПН [39]. Альфа-липоевая кислота (АЛК) является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность её терапевтического использования [25, 27]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях, что позволяет ей проникать через билипидный слой мембран в цитоплазму клеток. Вводимая в организм АЛК восстанавливается до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты за счёт своего антиоксидантного действия – уменьшения содержания свободных радикалов, в т. ч. супероксида. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличаются у здоровых людей и больных СД, и выявлена линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в диапазоне от 200 до 1200 мг [18]. При приёме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50-600 мг. Из плазмы АЛК поступает в ткани, в том числе периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приёмов препарата. Исследование биодоступности при приёме таблеток АЛК у здоровых людей и больных СД в зависимости от применения на пустой желудок и сразу после завтрака показали, что пища может значительно снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме и увеличивать время до пика концентрации [15, 18]. В этой связи таблетки АЛК следует принимать сразу после сна за 30-45 минут до приёма пищи. Не выявлено влияния патологии печени, которая часто наблюдается у больных СД 2 типа, на фармакокинетику АЛК. Не наблюдается фармакокинетического взаимодействия АЛК с сахароснижающими препаратами [14].
Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перикисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [25, 26, 29]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перикисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-лB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [8, 11, 16, 19].
Клиническое применение АЛК для лечения ДПН началось в 50-е годы прошлого века с применения вводимых внутривенно или перорально небольших доз препарата (30-400 мг) [10]. Полученные результаты эффективности препарата были противоречивы, а для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В, что недопустимо по представлениям настоящего времени о патогенезе ДПН. Эффективность АЛК у больных ДПН была доказана целой серией исследований с использованием препарата Тиоктацид. Именно этому препарату современная медицина обязана своими возможностями для лечения ДПН. Впервые эффективность внутривенного введения Тиоктацида была подтверждена в исследовании «ALADIN» («Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), выполненным в рамках требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое) [41]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа, разбитых на 4 группы, провели оценку эффективности и безопасности 14 инфузий Тиоктацида в течение 3 недель. Сравнивали показатели групп больных, получавших препарат в дозе 100 мг, 600 мг или 1200 мг, и группу плацебо. Для оценки выраженности позитивной невропатической симптоматики использовали шкалу TSS (Total Symptom Score – Общий счёт симптомов), которая позволяла выразить в баллах интенсивность и частоту стреляющей боли, жжения, онемения и парестезий [7]. Для оценки негативной невропатической симптоматики использовался подсчёт баллов по шкале Neuropathy Disability Score (NDS). Счёт по шкале TSS при использовании Тиоктацида в дозах 600 и 1200 мг АЛК достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р 1) эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением Тиоктацида доказана в контролируемом исследовании;
2) внутривенное введение Тиоктацида имеет дозозависимую эффективность в отношении позитивной невропатической симптоматики, причём доза 600 мг является оптимальной, т. к. доза 1200 мг не увеличивает эффективность лечения;
3) эффективность 14 инфузий в дозе 600 мг Тиоктацида недостаточна для уменьшения неврологического дефицита. Последнее заключение было опровергнуто в исследовании «ALADIN III», в котором у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациентов соответственно) применялось внутривенное введение 600 мг Тиоктацида или плацебо в течение 3 недель [40]. В этом исследовании для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала Neuropathy Impairment Score (NIS), более подробная и адекватная для использования у больных с полиневропатиями, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS достоверно снижались через 3 недели лечения внутривенным введением Тиоктацида по сравнению с группой, получавшей плацебо (p = 0,02). Исследование «ALADIN III» показало возможность уменьшения неврологического дефицита, обусловленного ДПН, у больных СД 2 типа при внутривенном введении Тиоктацида.

Исследования «ALADIN» и «ALADIN III», показавшие эффективность внутривенного введения Тиоктацида в виде уменьшения позитивной и негативной невропатической симптоматики проводились одной и той же группой исследователей в Германии. В этой связи было решено дополнительно провести одно исследование в России и одно исследование в Северной Америке и Европе по изучению эффективности внутривенного введения Тиоктацида. Изучение эффективности 3-недельного внутривенного введения Тиоктацида амбулаторным больным СД 1 и 2 типов с ДПН (n = 241) в сравнении с группой больных СД с ДПН, получавших внутривенное введение плацебо (n = 236), выполнено в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы в исследовании Neurological Assessment of Thioctic Acid II («NATHAN II Study»). Тестирование по шкалам TSS и NIS подтвердило результаты предыдущих исследований об улучшении позитивной невропатической симптоматики [39]. В России проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование «SYDNEY», которое имело ряд особенностей дизайна [1, 9]. Особенностями исследования являлись: 1) госпитализация больных на месяц, что обеспечило хороший контроль СД; 2) высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5 баллов), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был не менее 5 баллов; 3) предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечило стандартную оценку шкал TSS и NIS в процессе лечения; 4) в течение первой недели пациенты обеих групп получали плацебо, и за этот период счёт баллов по шкале TSS не должен был снижаться, что позволило исключить плацебо-респондеров. Позитивную невропатическую симптоматику тестировали по шкале TSS (ежедневно), а негативную невропатическую симптоматику по шкале NIS (до и после лечения) у 120 больных СД 1 и 2 типов с ДПН, которые были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали внутривенно Тиоктацид в дозе 600 мг, второй – внутривенно плацебо в течение 3 недель. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 в группе, получавшей Тиоктацид, и лишь на 1,82 ± 1,92 – в группе плацебо (p Стандартный метод и сроки введения Тиоктацида в 4 исследованиях («ALADIN», «ALADIN III», «SYDNEY», «NATHAN II») позволили провести мета-анализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [40]. Выявлен достоверно лучший эффект Тиоктацида на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p Существенные преимущества при использовании для лечения больных с ДПН имеет таблетированный препарат Thioctacid®HR. HR (High Release) переводится на русский язык обычно как «быстрое высвобождение», поэтому в торговой сети препарат значится как Тиоктацид БВ. Исследование биодоступности препарата Тиоктацид БВ на здоровых добровольцах показало, что при его применении значительно уменьшается индивидуальная и групповая вариабельность максимально достигаемой концентрации препарата в плазме и времени её достижения. Исследования в отдельных странах и международное исследование показали, что максимальная концентрация препарата в плазме достигается быстрее при приёме Тиоктацида БВ по сравнению с другими таблетированными препаратами тиоктовой кислоты. Новые свойства Тиоктацида БВ были достигнуты за счёт изменения покрытия и замены некоторых вспомогательных компонентов активной части таблетки. В Германии в 2000 году А. FuІ исследовал эффективность Тиоктацида БВ у больных с симптомной ДПН, не ответивших на лечение стандартной таблетированной формой АЛК, и отметил у них уменьшение положительной и негативной невропатической симптоматики [21]. С. Подачина показала аналогичные данные в докладе в 2007 году на «Neurodiab», подчеркнув лучшую эффективность Тиоктацида БВ при ДПН. В исследовании «ISLAND» (Irbesartan and Lipoic Acid in Endotelial Dysfunction) приём таблеток Тиоктацида БВ в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4 недель приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации брахиальной артерии, что сопровождалась уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1. Таким образом, показано действие Тиоктацида БВ на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через противовоспалительные и антитромботические механизмы [28].
Исходя из данных о том, что концентрация АЛК в плазме при пероральном приёме дозы 1800 мг соответствует концентрации АЛК в плазме при внутривенном введении дозы 600 мг в Oral Pilot («ORPIL») Study изучали эффективность приёма в течение 3 недель таблеток Тиоктацида БВ. Препарат назначался 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2 типа с ДПН, и его эффективность сравнивали с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [40]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе Тиоктацида БВ (p = 0,021). Счёт по шкале NDS достоверно уменьшался в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных. Целесообразность длительного приёма таблеток Тиоктацида с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании «ALADIN II» [36]. Таблетки Тиоктацида получали в течение 2 лет две группы больных СД 1 типа и СД 2 типа: одна группа (n = 18) получала АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая (n = 27) – в дозе 600 мг один раз в день. Третья группа (n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному нерву (n. suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших Тиоктацид. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в группе больных получавших 600 мг Тиоктацида (p В мультицентровом рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании «SYDNEY 2» принимали участие 181 пациент из России и Израиля, которые получали Тиоктацид БВ один раз в день 600 мг (45 больных), 1200 мг (47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 недель после получения в течение одной недели плацебо (контролировали стабильность баллов по шкале TSS) [38]. Проведён анализ динамики по шкалам TSS, NSC и NIS. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в первой группе (600 мг) на 4,9 балла (51 %), на 4,5 баллов (48 %) – во 2-й группе (1200 мг) и на 4,7 баллов (52 %) – в 3-й группе (1800 мг). В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32 %), что достоверно меньше (р В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie («DEKAN») у 73 больных СД 2 типа с нарушением вариабельности сердечного ритма сравнивали эффективность лечения Тиоктацидом БВ в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг) и плацебо в течение 4 месяцев. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p Побочные эффекты Тиоктацида обычно не являются тяжёлыми и их частота дозозависима. При внутривенном введении Тиоктацида в исследовании «ALADIN» побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (19,8 %) и введении плацебо (20,7 %). При приёме таблеток Тиоктацида БВ в исследовании «Сидней 2» побочные явления (тошнота, диарея и головокружение), наиболее часто – тошнота, отмечены при дозе 600 мг – в 13 % случаев, при дозе 1200 мг – в 21 % случаев и при дозе 1800 мг – в 48 % случаев.
Методика лечения больных СД, имеющих диабетическую полиневропатию, препаратом Тиоктацид достаточно хорошо отработана и имеется большой клинический материал по её использованию. Лечение начинают с внутривенного введения Тиоктацида в разовой дозе 600 мг в течение 14-15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала) Тиоктацид обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Возможен приём таблеток Тиоктацида БВ в дни, когда не делаются инфузии препарата. Результаты исследования эффективности внутривенного введения Тиоктацида у больных ДПН свидетельствуют о том, что использование большей дозы препарата при внутривенном введении нецелесообразно, так как результат использования дозы 600 мг и 1200 мг оказался аналогичным. Вместе с тем, результаты исследования «SYDNEY» показали, что использование более коротких курсов внутривенного введения Тиоктацида (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. При инфузиях Тиоктацида не следует забывать о необходимости затемнения ёмкости с раствором, так как АЛК легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. Для этого обычно используется стандартное обертывание флакона с раствором Тиоктацида фольгой. Исследования эффективности «Тиоктацида БВ» при ДПН позволяют считать обоснованным использование после окончания курса инфузий в течение 2-3 месяцев таблеток АЛК. Применение больших доз Тиоктацида (1200-1800 мг) в виде таблеток, по результатам исследования «Сидней 2», не привело к более существенному улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось. В этой связи целесообразной дозой Тиоктацида БВ для использования в качестве пролонгированной терапии ДПН после окончания курса инфузий можно считать 600 мг.

Литература
1. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004; 11: 88: 69-73.
2. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активности ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии. 2003; 49: 2: 1-4.
3. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия // М.: Медицина. 2000; 130.
4. Лаврова И.Н. Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетической полиневропатии. Клинико-генетическое исследование. Автореферат диссер … кан.мед.наук. М.: 2005.
5. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете // М. «Медицина». 1981; 220.
6. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // Русский медицинский журнал. 1998: 12: 797-801.
7. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2000; 5: 14-19.
8. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии // Бюлл эксперимент биол и медиц. 2000; 130: 10: 437-441.
9. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid // Diabetes Care. 2003; 26: 3: 770-776.
10. Biewenga G.P., Haenen G.R.M., Bast A. The role of lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy // Drug Met Rev. 1997; 29: 1025-1054.
11. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic Biol Med. 1999; 22: 1495-1500.
12. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414: 813-820.
13. Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. 1997; 46: Suppl. 2: 31-37.
14. Gleiter C.H., Schreeb K.H., Freudenthaler S. et al. Lack of interaction between thioctic acid, glibenclamide and acarbose // Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 819-825.
15. Gleiter C.H., Schug B.S., Hermann R. et al. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic eneantiomers // Eur J Clin Pharmacol. 1996; 50: 513-514.
16. Haak E.S., Usadel K.H., Kohleisen M. et al. The effect of α-lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc Res. 1999; 58: 28-34.
17. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003; 9: 1-6.
18. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of α-lipoic acid. In book «Lipoic acid in health and disease» / (Eds. Fuchs J., Packer L., Zimmer G). Marcel Dekker Inc N-Y. 1997; 337-360.
19. Hofmann M.A., Bierhaus A., Zumbach M.S et al. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-kB binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes // Diabetes Care 1998; Vol. 21: 1310-1316.
20. Jorg J., Metz F., Scharafinski H. Zur medikamentosen Behandlung der diabetischen polyneuropathie mit der α-liponsaure oder vitamin B-Praparaten // Nervenarzt. 1988; 9: 36-44.
21. FuІ A. Der Kassenarzt // 2000; 15: 44-45.
22. Melhem M.F., Craven P.A., Liachenko J. et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J.Am Soc Nephrol. 2002; 13: 108-116.
23. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care. 1995; 18: 1160-1167.
24. Nosikov V.V., Strokov I.A., Nikitin A.G. et al. Poly (ADP-ribose) polymerase- 1 gene (PARP1) involved in the genetic susceptibility to diabetic polyneuropathy in Russian patients with Type 1 diabetes mellitus. In book of abstr. 14th Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (NEURODIAB) – Regensburg, Germany. 2004; 138.
25. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med. 1995; 19: 227-250.
26. Ramrath S., Tritchler H.J., Eckel J. Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin // Horm Metab Res. 1999; 31: 632-635.
27. Reed L.J. Multienzyme complex // Acc Chem Res.1974; 7: 40-46.
28. Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A. et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation. 2005; 111: 343-348.
29. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000; 49: 1006-1015.
30. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. 2003; 40: 375-379.
31. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy. Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB, Regensburg, Germany, September 2-5 2004; 195.
32. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann Intern Med. 1995; 122: 561-568.
33. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long- term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. 1993; 329: 977-986.
34. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998; 352: 837-853.
35. Ziegler D. Glycemic control. In «Textbook of diabetic neuropathy» / Ed. Gries F.A. et al. – Thieme. 2003; 91-96.
36. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol. 2004; 3: 1-17.
37. Ziegler D. Tretment of diabetic neuropathy and neuropathic pain // Diabetes Care. 2008; 31: 255-261.
38. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with a-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. 2006: 29: 2365-2370.
39. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis // Diaberic Medicine. 2004; 21: 114-121.
40. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp.Clin. Endocrinol Diabetes. 1999; 107: 421-430.
41. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995; 38: 1425-1433.