А.В. Зилов
Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – хроническое заболевание, характеризующееся как нарушением чувствительности тканей к инсулину, так и нарушением его секреции. Среди всех причин гипергликемии, СД2 занимает ведущие позиции, заболеваемость именно СД2 катастрофически растёт во всех без исключения странах мира, каждые 15-20 лет удваивает общее число больных диабетом.

Следует отметить, что СД2 (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома, представляющего собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение ТГ, хс-ЛПНП, снижение хс-ЛПВП), артериальную гипертензию. Метаболический синдром и СД2, как одно из его проявлений, являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Одной из особенностей СД2 является длительное малосимптомное течение. На ранних стадиях заболевания, хроническое повышение уровня глюкозы способствует постепенному развитию нарушений секреции инсулина, а в дальнейшем приводит к истощению и уменьшению массы β-клеток поджелудочной железы. Гипергликемия также является мощным фактором прогрессирования атеросклероза и поражения нервной системы. Отсутствие клинических симптомов умеренного (до 7-10 ммоль/л и выше) повышения гликемии приводит к низкой обращаемости пациентов в медицинские учреждения, создает иллюзию благополучия. Всё это приводит к тому, что на момент выявления СД2 (обычно случайному) у пациентов уже присутствуют осложнения заболевания в виде нарушения зрения (ретинопатия), почек (мико-макропротеинурия), поражения сосудов сердца, мозга, нижних конечностей. Атеросклеротическое поражение сосудов сердца и мозга является ведущей причиной смерти и высокой инвалидизации больных с СД2.
Сегодня лечение СД2 состоит из ликвидации симптомов декомпенсации углеводного обмена, постепенной нормализации гликемии, липидного спектра и артериального давления. Все вышеперечисленные действия лежат в основе устранения угрозы развития как гиперосмолярного синдрома, так направлены и на профилактику развития поражения сосудов, нервной ткани, костно-суставного аппарата и т. п. Завершившиеся к сегодняшнему дню эпидемиологические и интервенционные мероприятия по развитию осложнений СД, выявили пути профилактики/снижения развития осложнений СД (табл. 1). На настоящее время проведено несколько клинических исследований, доказавших значимость нормализации гликемии в отношении прогноза нарушений микроциркуляции при СД2. Несколько иначе дело обстоит в отношении поражения сосудов мышечно-эластического типа. Вклад гипергликемии в развитие атеросклероза несомненен, однако другие компоненты метаболического синдрома (ожирение, липидные нарушения, АГ) также являются мощными факторами развития и прогрессирования макроангиопатии. В ставшем классическим исследовании по лечению СД2 – UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), улучшение показателей углеводного обмена на фоне монотерапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) незначительно влияло на снижение общей смертности или смертности от СД (7 и 20 % соответственно), частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) (21 %). Значительно более выраженным положительным прогностическим эффектом обладал метформин, снижая общую смертность, смертность от СД или ИМ на 36, 42 и 39 % соответственно [1, 2]. Интересным представляется тот факт, что показатели гликемии на приёме метформина, ПСМ и инсулине были сходные.

Патогенетические предпосылки использования метформина в качестве первой линии фармакотерапии СД 2 типа
Такое влияние метформина на развитие осложнений СД и смертности можно объяснить его патогенетическим действием и, прежде всего, снижением лежащей в основе развития СД инсулинорезистентности, причины нарушений углеводного обмена, дислипидемии, АГ и сосудистых осложнений заболевания. В отношении данного препарата имеются неоспоримые лабораторные и клинические результаты по доказанному кардиопротективному и васкулопротективному действию. Так, проводимые ещё с 60 гг. ХХ века работы, направленные на изучение эффектов метформина в отношении экспериментального атеросклероза, выявили, что введение метформина лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД. Также, отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при добавлении препарата мышам с инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к углеводам. Исследования по модулированию острой ишемии у животных без и с нарушениями углеводного обмена также выявили антиишемические эффекты метформина [3, 4]. В дополнение к вышеуказанным эффектам показано, что метформин у лабораторных животных усиливает расслабление сосудов, потенцируя эффекты веществ действующих через NO. Влияя на инсулинорезистентность и снижая уровни атерогенных липидов, выявлено, что метформин ослабляет включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток. Назначение метформина улучшает фибринолизис за счёт уменьшение объёма висцерального жира и инсулинорезистентности, снижая активность и выработку ИАП-1. Выявлено также, что метформин тормозит активность фактора свёртывания XIII, ослабляя формирование тромбов [6, 9]. В исследованиях N. Wiernsperger [7] выявлена способность метформина улучшать состояние микроциркуляторного русла, нормализовывать адгезивные процессы, проницаемость сосудистой стенки [10-13] (рис. 1).

Клиническая значимость использования метформина
Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе развития СД2 инсулинорезистентность являются мощнейшими и независимыми факторами, приводящими к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. Всё это приводит к снижению продолжительности жизни и периода трудоспособности у лиц с сахарным диабетом. Большинство больных с СД2 погибают от сердечно-сосудистой патологии. На протяжении многих десятилетий лечение СД фокусировалось на нормализации гликемии. Достижение эффективного гликемического контроля – снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), показателей гликемии натощак или после еды безусловно является важным в профилактике или развитии осложнений СД. Вместе с тем, накоплено достаточно данных, показывающих необходимость агрессивного влияния на артериальную гипертензию, липиды крови при СД или начальных нарушениях углеводного обмена. Это связано с тем, что СД2, являясь компонентом метаболического синдрома, требует не только нормализации гликемии, но и устранения факторов, влияющих на формирование или прогресс атеросклероза. В исследовании UKPDS метформин существенно лучше влиял на снижение смертности или частоту сосудистых осложнений в сравнении с инсулином или производными сульфонилмочевины (ПСМ) при сходных значениях HbA1c. Кардиопротективное действие метформина сегодня можно объяснить массой дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока и т. п. (рис. 1). Эффективность метформина в снижении смертности, частоты сосудистых катастроф, реваскуляризионных мероприятий сходна или превосходит эффективность классов препаратов, применяемых в лечении АГ, ИБС, МС и СД в различных сочетаниях (табл. 2). Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве первой линии как в лечении гипергликемии, так и улучшении прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений.
В настоящее время в основных клинических рекомендациях (IDF 2005 года, рекомендациях Национального Института Здоровья Великобритании (NICE), консенсус лечения СД2 ADA/EASD, 2006 и 2008 гг. и т. п.) метформин является первой ступенью в фармакотерапии СД2 у лиц с избыточной массой тела и ожирением.
Так, в дополненных и переработанных клинических рекомендациях IDF 2005 года во всех без исключения разделах (высокопрофессиональная, стандартная и минимальная медицинская помощь при СД2), в частности в Рекомендациях 2, 3, 4 раздела таблетированные препараты указывается, что «фармакотерапия СД2 должна начинаться с метформина, титрование дозы (обычно увеличение на 500-850 мг) для уменьшения желудочно-кишечных расстройств проводится еженедельно, основным параметром контроля безопасности является СКФ (с осторожностью при КК 2)». При неэффективности монотерапии метформином, наиболее приемлемыми комбинациями считаются «метформин с ПСМ или метформин с глитазонами». Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина.
В июле 2006 года экспертами Американской Диабетической Ассоциации (АДА) и Европейской Ассоциации Изучения Диабета (EASD) принят консенсус по фармакотерапии СД2 (рис. 2). Данные рекомендации базируются на результатах многочисленных клинических исследований при СД2 и ставят задачу по достижению и поддержанию гликемии, близкой к физиологическим значениям. Выбор каждого класса лекарственных препаратов базируется как на их сахароснижающей активности, так и потенциальному влиянию на осложнения сахарного диабета. Этот алгоритм предусматривает постепенное усиление фармакотерапии для поддержания удовлетворительных параметров гликемии (HbA1c, 7,0 %).
Первая ступень (инициация терапии) – изменение образа жизни и диеты с нормализацией массы тела. Для эффективного поддержания нормогликемии и с учётом положительного влияния на снижение массы тела метформин является первой линией фармакотерапии СД2. Достоинством метформина является отсутствие риска гипогликемий и его доступная стоимость.
Вторая ступень (дополнительная терапия) – при неэффективности терапии метформином, к лечению целесообразно добавить «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемии), ПСМ (дешевы, но способствуют прибавке массы тела и вызывают гипогликемии) или глитазоны (дороги, но нет риска гипогликемий). При недостижении целевых параметров гликемии, целесообразно усиление фармакотерапии (рис. 2) для поддержания нормальных параметров углеводного обмена.
С октября 2008 года консенсус несколько изменён (рис. 3). Данная модификация связана как с вхождением в клиническую практику новых классов препаратов (и-ДПП-IV, аналоги ГПП-1), так и окончанием нескольких крупномасштабных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT и др.), повлиявших на концепцию терапии.
Основной задачей лечения СД2 является нормализация гликемии до «нормального» или «субнормального» уровня, а также более жёсткий контроль за артериальным давлением, липидами, массой тела, прокоагулологическим статусом, снижение инсулинорезистентности. Поскольку в отличие от СД 1 типа, где улучшение гликемии приводит к прямому снижению риска развития и прогрессирования всех осложнений диабета, при СД2 нормализация глюкозы уменьшает риск микроангиопатии. Вышеуказанные клинические исследования, направленные на достижение оптимальных значений гликемии при СД2 не показали принципиального влияния на макрососудистые осложнения заболевания, в ряде из них «агрессивная» сахароснижающая терапия даже увеличивала общую смертность. В этой связи, основными рекомендованными препаратами для лечения СД2 являются либо высокоактивные и недорогие вещества (инсулин, ПСМ), либо препараты, позитивно влияющие на массу тела (аналоги ГПП-1), безопасно снижающие инсулинорезистентность (пиоглитазон). И важно отметить, что в независимости от наличия или отсутствия любого другого препарата, на всех этапах лечения СД2 присутствует метформин.
В рекомендациях особенно подчёркнуты следующие особенности препарата:

Заключение
Исходя из особенностей фармакодинамики, влияния на снижение гликемии (в среднем на 1,5 % HA1c), отсутствие риска гипогликемий при монотерапии, дополнительных эффектов по снижению сосудистых катастроф и смертности у лиц с СД2, метформин рекомендован к применению как препарат первой линии во всем мире. Стартовая доза препарата должна начинаться с 500-850 мг во время или после еды (лучше в вечернее время) с постепенной титрацией на 500-850 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза может составлять 2000-2500 мг, увеличение дозы более 3000 мг/сутки нецелесообразно. Первой «контрольной» точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак, позволяющая уменьшить подъёмы постпрандиальной гликемии. Вместе с тем, метформин может оказать хорошее влияние в течение всех суток, т. к. помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время, препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину в течение всех суток.
Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьёзными побочными эффектами, а риск развития лактатацидоза составляет менее 1 случая на 100 тыс. больных.

Литература
1. UK Prospective Diabetes study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in T2 DM (UKPDS 33) // Lancet. 1998; 352: 837-53.
2. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. 1998; 352: 854-65.
3. Daugherty A. Mouse models of atherosclerosis // Am J Med Sci. 2002; 323: 3-10.
4. Mamputu JC, Wiernsperger NF, Reiner G. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence // Diabetes Metab. 2003; 29: 6S71-6S76.
5. Hanssson GK. Inflammation and immune response to atherosclerosis //Curr Atheroscler Rep. 1999: 1: 150-5
6. Beekhuizen H., van Furth R. Monocyte adherence to human vascular endothelium // J Leukoc Biol. 1993; 54: 363-78.
7. Wiernsperger NF, Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication // Diabetes Metab. 2003; 29: 6S77-6S87.
8. Esposito K. et al. Cytokine milieu tends toward inflammation in type 2 diabetes // Diabetes care. 2003; 26: 1647-8.
9. Valensi P. et al. The effects of metformin on the capillary permeability to albumin in women patients with cyclic aedema // Angiology. 1995; 46: 401-8.
10. Kiesewetter H. et al. Rheological effect of metformin on the blood of patients with dietetically controlled T2 DM // Clin Hemorheol. 1987; 7: 781-91.
11. Jansson PAE et al. The effect of metformin on adipose tissue metabolism and periferal blood flow in subjects with NIDDM // Diabetes care. 1996; 19: 160-4.
12. Kelly JJ et al. Metabolic and haemodynamic effects of short term metformin administration in normoternsive men // Asm J Hypertension. 1995; 8: G15.
13. Sirtory et al. Metformin improves peripheral vascular flow in nonhyperlipidaemic patients with arterial disease // J Cardiovascular Pharmacol. 1984; 6: 914-923.
14. Nathan D. et al Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy // Diabetes Care. 2008; 31: 1-11.