Т.И. Романцова
Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) – заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией пролактина, сопровождающееся нарушениями репродуктивной системы. Наиболее частыми причинами ГГ являются пролактин-секретирующие аденомы гипофиза (до 50 % случаев) и идиопатическая гиперпролактинемия (до 30 % случаев) – форма заболевания, характеризующаяся стойко повышенным уровнем гормона, отсутствием аномалий турецкого седла и параселлярной области, а также иных состояний, влияющих на секрецию гормона. По классификации обе эти формы относятся к первичному ГГ [2].
Повышение содержания пролактина может быть обусловлено целым рядом других гипоталамо-гипофизарных заболеваний: гормонально-активными и неактивными образованиями, системной и сосудистой патологией, лечебными мероприятиями (проведением лучевой терапии, оперативного вмешательства). Симптоматическая форма ГГ чаще всего связана с поражением периферических эндокринных желез (например, первичным гипотиреозом, синдромом поликистозных яичников) либо с приемом ряда медикаментов. Гиперпролактинемией могут сопровождаться различные психопатологические состояния (как функционального, так и органического генеза). Установлено наличие внегипофизарной секреции пролактина. Бессимптомная гиперпролактинемия обусловлена, как правило, преобладанием в сыворотке крови биологически неактивного пролактина, т. е. феноменом макропролактинемии. Наконец, возможны смешанные, сочетанные формы синдрома гиперпролактинемии (например, первичный гипотиреоз в сочетании с пролактиномой или гормонально неактивной аденомой гипофиза).
Основным регулятором (ингибитором) синтеза и секреции пролактина является дофамин. В настоящее время выделено, клонировано и охарактеризовано с помощью молекулярно-биологических, биохимических и фармакологических методов пять подтипов рецепторов дофамина. При первичном ГГ методом выбора является медикаментозная терапия агонистами дофамина. По отношению к рецепторам дофамина 2 типа, располагающимся на лактотрофах, выделяют неселективные (бромокриптин) и селективные (хинаголид, каберголин) агонисты дофамина.
Необходимо отметить, что селективные дофаминомиметики в настоящее время не являются препаратами выбора при бесплодии, обусловленном гиперпролактинемией. Хинаголид и каберголин применяют при отсутствии жалоб на бесплодие либо наличии резистентности, непереносимости неселективных дофаминомиметиков у страдающих бесплодием пациентов. Тем не менее, зачатие на фоне селективных дофаминомиметиков не является показанием к прерыванию беременности.
Несмотря на то что спонтанные ремиссии заболевания возможны, в большинстве случаев медикаментозная терапия проводится длительно, иногда – пожизненно. Дофаминомиметики не только обеспечивают достижение нормопролактинемии, но и обладают антимитотическим эффектом. Показаниями к хирургическому вмешательству при пролактиномах является неэффективность, непереносимость медикаментозной терапии, угроза слепоты вследствие выраженного супраселлярного роста опухоли, апоплексия гипофиза. Лучевая терапия показана при рецидиве опухоли после оперативного вмешательства, отказе пациента от оперативного вмешательства; тяжелой соматической патологии, не позволяющей выполнять хирургическое лечение.
При ином генезе повышения продукции пролактина проводится патогенетическая терапия основного заболевания. При феномене макропролактинемии лечение не требуется.
Бесплодие относится к числу наиболее актуальных проблем, ассоциированных с хронической гиперпродукцией пролактина; соответственно восстановление фертильности является одной из важнейших задач при лечении больных с ГГ. До 25-40 % всех случаев женского бесплодия обусловлено гиперпродукцией пролактина [18].
У здоровых женщин процесс беременности характеризуется прогрессирующим возрастанием содержания пролактина, что сопровождается гипертрофией и гиперплазией лактотрофов. Основными стимуляторами продукции гормона в этот период являются эстрогены, секреция которых плацентой нарастает по мере прогрессирования беременности. Перед родами уровень пролактина в 5-10 раз превышает содержание гормона у небеременных женщин, достигая в ряде случаев 8,000 мкЕд/мл и более. За счет передней доли размеры гипофиза в течение гестации увеличиваются вдвое: начальные изменения по данным МРТ регистрируются со второго месяца, максимальные – на первой неделе после родов. Таким образом, необходима особая настороженность при ведении беременных пациенток с пролактин-секретирующими опухолями.
C. Gemzell и C. F. Wang [13] провели анализ течения 91 беременности у 85 пациенток с микропролактиномами и 56 беременностей у 46 женщин с макроаденомами (до беременности им проводилась лишь медикаментозная терапия). Среди пациенток с микроаденомами хирургическое вмешательство после родов было выполнено одной женщине в связи с выраженными головными болями, сопровождавшимися сужением полей зрения; по поводу цефалгии еще трем больным назначена симптоматическая терапия. Головные боли или нарушения зрительной функции были зарегистрированы у 19 больных с макроаденомами; из них в 13 случаях рекомендовано симптоматическое консервативное лечение, в одном – бромокриптин; у 5 произведена транссфеноидальная аденомэктомия на различных сроках беременности. Из 70 женщин с макроаденомами, которым ранее проводилось оперативное лечение либо лучевая терапия, головные боли в сочетании с изменениями полей зрения наблюдались в двух случаях, только болевой синдром – еще у трех больных. Таким образом, в данном исследовании риск клинически значимой прогрессии роста опухоли при микроаденомах составил 5,5 %, при макроаденомах – 23 %; у женщин с лучевой терапией или хирургическим удалением опухоли в анамнезе – 2,8 %.
Оценка течения беременностей, индуцированных бромокриптином, проведена в работе M.E. Molitch [18]. Из 246 беременных с микроаденомами гипофиза симптомы увеличения опухоли возникли у 4 (1,6 %), у 11 (4,5 %) женщин наблюдалась бессимптомная прогрессия роста новообразования, диагностированная после родов. Из 45 беременных с макроаденомами у 7 (15,5 %) был обнаружен рост опухоли, сопровождающийся соответствующей клинической картиной, в 4 (8,9 %) случаях – увеличение опухоли, доказанное лишь при проведении томографии. По данным U. Holmgren с соавт. [14], частота прогрессирования пролактин-секретирующих аденом во время беременности в целом достигала 20 %, однако все неврологические осложнения наблюдались у женщин, получавших патогенетическую консервативную терапию на протяжении менее одного года до зачатия.
Особый интерес вызывает исследование, посвящённое изучению особенностей роста аденом гипофиза в период гестации, проведенное M. Kuppersmith с соавт. [16]. Оценку состояния пролактином до и во время беременности осуществляли с помощью компьютерной либо магнитно-резонансной томографии; кроме того, всем пациенткам производили соответствующее нейро-офтальмологическое обследование. До наступления беременности лучевой или хирургической терапии не проводилось. Как было установлено, за период наблюдения 57 больных с микроаденомами изменений зрительных функций не обнаружено ни в одном случае. Из восьми женщин с макроаденомами у шести выявлены зрительные нарушения различной степени выраженности. Как полагают авторы, прогрессирования роста пролактином, имеющих диаметр менее 12 мм, в период гестации практически не наблюдается.
Литературные данные об особенностях течения беременности и родов у пациенток с ГГ достаточно противоречивы. Тем не менее, наиболее часто авторами посвященных этой проблеме публикаций подчеркивается распространенность такого осложнения беременности при ГГ, как невынашивание плода. Большинство репродуктивных потерь приходится на первую треть беременности, значительно реже самопроизвольное прерывание происходит во II триместре. Частота самопроизвольных абортов составляет от 7,4 до 32 % [12]. Как показано в обзорной статье M.E. Molitch [18], частота спонтанных абортов при индуцированной бромокриптином беременности составляет до 9,9 %, что практически не отличается от средних популяционных показателей (10-15 %). Заслуживает внимания публикация S. Randall с соавт. [19], изучавших течение беременности при макропролактиномах и гиперпролактинемии неопухолевого генеза. Общая частота прерываний беременности в I триместре составляла 12 %, однако если в группе пациенток с идиопатической формой заболевания частота спонтанных абортов была 8,8 %, то среди женщин с макроаденомами этот показатель достигал 18,8 %.
Установлено значительное статистически значимое отличие частоты ранних прерываний беременностей среди пациенток с пролактиномами, применявших и не применявших бромокриптин до наступления беременности. В группе женщин, применявших препарат до зачатия (на ранних сроках беременности препарат отменялся), самопроизвольные аборты произошли в 7 % случаев, при спонтанной беременности репродуктивные потери были отмечены в 27 % наблюдений [16].
Одно из исследований, посвящённых проблеме исходов беременности у больных с гиперпролактинемией, было проведено A. M. Rossi с соавт. [20]. Спонтанные аборты имели место у 17 % женщин. Высокая частота самопроизвольного прерывания беременности в I триместре (25 %) у таких пациенток отмечена и отечественными клиницистами [7]. К факторам риска репродуктивных потерь авторы относят субклинический гипотиреоз, гипоплазию матки, длительность заболевания свыше шести лет. Ряд исследователей относят беременных с гиперпролактинемией к группе риска по развитию ранних токсикозов или гестозов [1, 5].
По данным Н.В. Семёновой [6], родоразрешение через естественные родовые пути возможны у 75-84 % больных с ГГ. Своевременные роды отмечаются в 88-94 % наблюдений. Частота преждевременных родов через естественные родовые пути у женщин с гиперпролактинемией статистически не отличается от показателей в популяции и составляет от 9 до 12 % [21]. К числу наиболее распространенных осложнений родов при ГГ относится несвоевременное излитие околоплодных вод, наблюдаемое в среднем у каждой четвертой пациентки [1]. Тем не менее, по результатам исследования Т.В. Овсянниковой [4], суммарно осложнения родовой деятельности – преждевременное излитие околоплодных вод (12,6 %), слабость родовой деятельности (6,6 %), внутриутробная гипоксия плода (6,6 %) – соответствовали показателям аналогичной возрастной группы здоровых первобеременных.
К сожалению, до настоящего времени во многих родовспомогательных учреждениях практикуется неоправданная тактика подавления лактации у всех без исключения рожениц с ГГ. Безусловно, процесс грудного вскармливания стимулирует секрецию пролактина, однако убедительных доказательств о негативном влиянии естественного вскармливания на течение заболевания, в т. ч. на размеры пролактиномы, не существует.
По данным U. Holmgren с соавт. [14] и M.E. Molitch [17], при комплексном клинико-рентгенологическом обследовании пациенток с гиперпролактинемией непосредственно после родов и после окончания кормления ребёнка грудью отрицательной динамики заболевания не выявлено.
Ещё в конце 1970-х – начале 1980-х гг. в литературе появились первые сообщения о возможности стойкой ремиссии ГГ после срочных родов и грудного вскармливания [9, 10]. Нормализация содержания пролактина в сыворотке крови после родов наблюдается практически у трети женщин с гиперпролактинемией [15]. S.Z. Badawy с соавт. [8] зарегистрировали уменьшение размеров пролактином и даже полное исчезновение опухоли после родов в 27 % наблюдений. Послеродовая ремиссия заболевания, вероятнее всего, обусловлена резкими изменениями кровоснабжения опухоли.
Э.В. Жуковой [3] проведено исследование по изучению течения беременности, основных показателей функции фетоплацентарной системы, родов и раннего послеродового периода у 62 больных. В зависимости от формы ГГ были подобраны две основные группы. В первую группу (n = 33) были включены больные с опухолевым генезом заболевания (в т. ч. у 30 из них диагностирована микроаденома, у 3 – макроаденома гипофиза); вторую группу (n = 29) составили пациентки с идиопатической формой заболевания. У всех женщин в основной группе беременность была индуцирована дофаминомиметиками. Группу контроля составили 20 здоровых беременных женщин.
Ни в одном из наблюдений вплоть до окончания гестационного периода патологических изменений при проведении периметрии не выявлено. В I триместре в основной группе отмечена высокая частота угрозы прерывания беременности – 48,4 % случаев, в группе сравнения – 15 %. Самопроизвольное прерывание беременности среди пациенток с гиперпролактинемией состоялось в 16,1 % наблюдений. Обращала на себя внимание относительно высокая частота неразвивающейся беременности (80 % от общего числа самопроизвольного прерывания ранних сроков). Распространенность невынашивания беременности у больных 1-й группы (24,2 %) несколько превышала аналогичный показатель у пациенток 2-й группы (6,9 %), однако эти различия были статистически незначимыми. У большинства женщин прекращение развития эмбриона произошло на 6-7-й неделе гестации. У пациенток основной группы с прервавшейся беременностью на сроке 6 недель установлено статистически достоверное снижение средних концентраций в сыворотке крови плацентарного лактогена, прогестерона и трофобластического 1-гликопротеина. В среднем значения пролактина в сыворотке крови у пациенток с невынашиванием беременности несколько превышали показатели гормона у женщин с прогрессировавшей беременностью, тем не менее, статистически значимой разницы показателей не выявлено (соответственно 3521,1 ± 670,7 мкЕд/мл и 2529,5 ± 227,8 мкЕд/мл). По данным патоморфологического исследования соскобов матки у беременных женщин с гиперпролактинемией была установлена недостаточность децидуализации и инвазии цитотрофобласта.
Течение беременности во II триместре у пациенток с гиперпролактинемией в анамнезе характеризовалось значительной частотой (40,3 %) угрозы прерывания в различные сроки. Одним из типичных осложнений III триместра явилось развитие гестоза, преимущественно в виде водянки беременных (45 %; в группе сравнения – 15 %). У 43 % пациенток с гиперпролактинемией при ультразвуковом исследовании были отмечены признаки преждевременного созревания плаценты. В результате проведения допплерометрии зарегистрирован ряд гемодинамических нарушений в аорте и средней мозговой артерии плода. По данным кардиотокографии, признаки хронической гипоксии плода отмечались в 39 % наблюдений.
При патоморфологическом изучении плацент в случаях доношенной беременности обращала на себя внимание недостаточная выраженность компенсаторных реакций в виде ангиоматоза промежуточных и терминальных ворсин, а также снижения числа специализированных терминальных ворсин. Кроме того, были зарегистрированы такие патологические изменения, как отставание созревания ворсинчатого дерева, снижение активности синцитиотрофобласта, появление очагов псевдоинфарктов и избыточного кальциноза.
При анализе течения родового акта у пациенток основных групп были установлены следующие особенности: несвоевременное излитие околоплодных вод (47,4 %), слабость родовой деятельности (36,8 %). Острая гипоксия плода возникла в 7,9 % случаев. Частота асфиксии новорожденных в данной выборке составила 47 %, синдром внутриутробной задержки плода диагностирован в 7,8 % случаев. По данным МР-томографии, проведенной в течение первых двух месяцев после родов, прогрессирования роста аденом гипофиза не отмечено (в этой связи следует подчеркнуть, что наибольший удельный вес в выборке приходился на больных с микроаденомами).
Таким образом, при идиопатической форме гиперпролактинемии наблюдение за течением беременности может проводиться по традиционной схеме, равно как и при наличии микроаденомы, поскольку риск формирования новообразования гипофиза либо роста опухоли при этих формах заболевания крайне низкий. Тем не менее, учитывая повышенную частоту спонтанных абортов при первичном ГГ в целом, всем пациенткам от момента диагностики беременности до окончания первого триместра целесообразно назначение заместительной терапии гестагенами (дюфастон, утрожестан).
Особое внимание требуется при ведении беременности у женщин с макропролактиномами в связи с тем, что выраженное повышение содержания эстрогенов может являться причиной прогрессии роста аденомы, клинически проявляющейся возникновением либо усилением головной боли и нарушением зрения. Лучевая терапия либо хирургическое лечение, проведенные до наступления беременности, хотя и несколько снижают, но все же полностью не устраняют риск роста опухоли.
В течение беременности у больных с пролактиномами динамическое определение концентрации пролактина необоснованно; поскольку и у здоровых женщин в этом периоде содержание гормона может достигать крайне высоких значений.
Учитывая, что пролактин играет важную роль в синтезе сурфактанта, превентивное назначение бромокриптина на протяжении всего срока вынашивания плода у всех женщин с ГГ нельзя считать оправданным: стремление поддерживать нормопролактинемию может явиться причиной развития у ребенка респираторного дистресс-синдрома. Вместе с тем назначение препарата показано при подозрении на экспансию опухоли. При отсутствии положительной динамики на фоне консервативного лечения после выполнения МР-томографии необходимо срочное решение вопроса о нейрохирургическом вмешательстве. Существенно улучшает прогноз исхода беременности прием дофаминергических препаратов в течение года перед планируемым зачатием с рекомендациями к использованию барьерных контрацептивов на указанный период. Осмотр невропатологом и офтальмологом с проведением периметрии должен осуществляться у больных с пролактиномами не реже одного раза в триместр. После родов проведение контрольной МР-томографии необходимо в ближайшие 4-8 недель, подавление лактации в послеродовом периоде требуется лишь при явном прогрессирующем росте опухоли.

Литература
1. Бархатова Т.П., Семёнова Н.В., Анашкина Г.А. Течение беременности и родов у женщин с гиперпролактинемией после лечения парлоделом // Акушерство и гинекология. 1984. № 5. С. 19-20
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М., 2004. 304 с.
3. Жукова Э.В. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии / Дисс. … к. м. н. М., 2002. 149 с.
4. Овсянникова Т.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдалённые результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин / Дисс. … д. м. н. М., 1990. 316 с.
5. Прилепская В.Н. Особенности течения беременности у женщин с гиперпролактинемией различного генеза. Экстрагенитальная патология и беременность М., 1986. С. 135-139.
6. Семёнова Н.В. Течение беременности и родов у больных с гиперпролактинемией различного генеза после лечения парлоделом / Дисс. … к. м. н. М., 1989. 149 с.
7. Фадеева Н.И., Яворская С.Д., Рудакова Е.А. Факторы риска репродуктивных потерь и их коррекция у женщин с бесплодием, обусловленным гиперпролактинемией // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.1999. № 2. С. 69-71.
8. Badawy S.Z., Marziale J.C., Rosenbaum A.E. et. al. The long-term effects of pregnancy and bromocriptine treatment on prolactinomas – the value of radiologic studies. Early Pregnancу 1997; 3 (4) 306-311.
9. Campagnoli C. Belforte L., Massara F. et. al. Partial remission of hyperprolactinemic amenorrhea after bromocriptine-induced pregnancy. J Endocrin Invest 1981; 4(1) 85-91.
10. Cowden E.A., Thomson J.A. Resolution of hyperprolactinemia after bromocriptine-induced pregnancy. Lancet 1979; 17 (1): 613.
12. Crosignani P.G., Mattei A.M., Scarduelli C. et al. Is pregnancy the best treatment for hyperprolactinemia? Hum Reprod 1989; 4: 910-912.
13. Divers W.A., Yen S.S.C. Prolactine producing microadenomas in pregnancy. Obstet Gynecol 1983; 62(4): 425-431.
14. Gemzell C., Wang C.F. Outcome of pregnancy in women with pituitary microadenoma. Fertil Steril 1979; 31: 363-372.
15. Holmgren U., Bergstrand G., Hagenfeldt K. et. al. Women with prolactinoma – effect of pregnancy and lactation on serum prolactin and on tumour growth. Acta Endocrinol 1986; 111: 452-459.
16. Jeffcoate W. J., Pound N., Sturrock N.D. et. al. Long-term follow-up of patients with hyperprolactinemia. Clin Endocrinol 1996; 45 (3): 299-303.
17. Kuppersmith M., Rosenberg C., Kleinberg D. Visual loss in pregnant women with pituitary adenomas. Ann Intern Med 1994; 121(7): 473-477.
18. Molitch M.E. Pituitary diseases in pregnancy. Seminars in Perinatology 1998; 22: (6) 457-470.
19. Molitch M.E. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. N Engl J Med 1985; 312 (21): 1364-1370.
20. Randall S., Laing I., Chapman A. Pregnancies in women with hyperprolactinaemia: obstetric and endocrinological management of 50 pregnancies in 37 women. Brit J Obstet Gynaecol 1982; 89: 20-23.
21. Rossi A.M., Vilska S., Heinonen P.K. Outcome of pregnancies in women with treated or untreated hyperprolactinemia Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 63 (2): 143-146.
22. Sas M., Godo G., Koloszar S. Pregnancy, delivery and lactation in hyperprolactinemic women. Acta Med Hung 1986; 43(1): 13-22.