О.А. Громова
Институт Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

Мастопатия происходит от греческого «mastos» — грудь и «patos» — страдание, болезнь. Под воздействием дисбаланса половых гормонов (в т. ч. избытка эстрогенов) изменяется соотношение эпителиальной и соединительной тканей в молочной железе (МЖ) и возникают гиперпластические изменения. Мастопатия (МП) рассматривается как предраковое заболевание, поэтому необходимо существенное изменение образа жизни: профилактика абортов, кормление грудью новорожденного ребенка, ношение физиологичного бюстгалтера, регулярная половая жизнь, физическая активность, отказ от вредных привычек (курение, алкоголь), достаточный режим сна-бодрствования, лечение сопутствующих заболеваний печени, ожирения, депрессии и, безусловно, регулярное посещение врача-маммолога [3, 4, 12]. В России встречаемость мастопатии за последние 10 лет возросла на 40 %. Такая статистика со знаком «SOS» отражает многокомпонентность проблемы и наличие множества мишеней для фармакологического воздействия.
С позиций доказательной медицины важным фактором профилактики МП является обогащение диеты физиологическими дозами (ФД) защитных микронутриентов: селена (Se), витаминов А, Е, С, D, группы В (фолатов, В1, В2, В5 и особенно В6), марганца (Mn), цинка (Zn), рутозида, липоевой кислоты, кофермента Q10. Женщинам рекомендуется пересмотреть систему питания. Избыток калорийности, употребление твердых жиров (особенно жиров коровьего молока и говядины), пищевого сахара, изделий из рафинированной муки, а также наличие дисбиоза кишечной флоры являются факторами, предрасполагающими к возникновению опухоли молочной железы (ОМЖ) [9].
Существенное значение в развитии онкологических осложнений мастопатии играют генетические факторы риска [7, 11]. Генотип человека, как совокупность данных о статусе всех его генов, не меняется в течение жизни и может быть определен еще в детском возрасте. Определенные варианты генотипа являются постоянными внутренними факторами риска заболеваний, в отличие от таких внешних факторов, как экологическая обстановка, стрессы, инфекционные заболевания, курение. В последние годы в России внедряются новые, современные технологии генетического обследования женщин, соответствующие лучшим мировым стандартам в этой области [11]. Существует множество генетических маркеров риска развития онкологических заболеваний: варианты генов BRCA1 (англ. «Breast cancer gene 1», рак груди, ген 1) и BRCA2, варианты генов цитохромов Р-450, Mn-супероксиддисмутазы (СОД), Zn-Cu-СОД, Se-глутатионпероксидазы (в частности, дефекты генов ответственных за синтез GPX-1) [41], полиморфизмы глутатион-S-трансфераз и др. [11, 20]. Например, при обнаружении определенных патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2, особенно при наличии семейной предрасположенности к раку молочной железы, риск развития заболевания повышен в несколько раз по сравнению с пациентами, имеющими нормальный генотип этих генов. Учитывая, что даже при наличии такого рода мутаций заболевание может быть отсрочено на неопределенное время (годы или десятки лет), необходимость раннего начала режимных мероприятий (превентивной иммуномодулирующей терапии, комплексного введения эссенциальных микроэлементов (МЭ) и витаминов, регулярного обследования врача-маммолога) многократно возрастает. Особенно это относится к молодым женщинам и девочкам-подросткам. Известно, что при старте менструаций в раннем пубертате (до 11,5 лет), при формировании молочных желез больших размеров, негативном семейном анамнезе, при нарушении становления менструальной функции или просто грубых нарушениях в диете (жирная, сладкая пища, дисбиоз) повышается риск МП и вероятность ОМЖ. Таких девочек-подростков необходимо брать под контроль детским гинекологам.
Эпидемиологически доказана связь мастопатии и ОМЖ с фактом недостаточной инсоляции и слабой освещенности (опосредованно через дефицит витамина D), с недостаточным потреблением с пищей растительных волокон [9] и с приемом алкоголя [35]. Алкоголь является важным фактором риска мастопатии. Его роль выросла за последние 20 лет в связи с ростом женского алкоголизма и особенно с массовым ростом регулярного потребления пива. Хроническое употребление водки и других спиртных напитков приводит к снижению уровня женских половых гормонов и даже может приводить к омужествлению женского фенотипа (особенно у девочек-подростков и женщин после 35 лет). Пиво, за счет веществ пивного хмеля, вызывает активизацию эстрогенового синтеза. Кроме того, злоупотребление любым видом алкоголя, но в особенности крепкими напитками, нарушает способность тонкой кишки всасывать различные вещества, включая витамины, МЭ и аминокислоты. Алкоголь же всасывается приоритетно [7]. Один из основных механизмов проканцерогенного действия алкоголя при МП реализуется через цитохром Р-450Е1, и риск значительно повышается у курящих женщин и женщин с неполноценной диетой (дефицит токоферола, фолатов, пиридоксальфосфата, а также дефицит цинка и селена, необходимых для активации системы цитохромов Р-450) [35]. Алкогольдегидрогеназа 2 (ген ADH1B) принимает участие в следующем этапе метаболизма алкоголя, и при наличии варианта R-47-H алкоголь является ведущим фактором риска развития не только алкоголизма и цирроза печени, но также и провоцирует развитие МП. При обнаружении этого полиморфизма для женщины жизненно необходимо исключить или лимитировать употребление алкоголя, обеспечив нутрициальную поддержку ФД цинка (4 атома цинка переводят фермент в активное состояние), а также ФД витаминов В1, В6, фолатов, никотиновой кислоты.
Фактором риска МП являются ятрогенные воздействия: длительные курсы метилксантинов – теофиллина, кофеина, примеменение Н2-гистаминоблокаторов 1-2 поколения, фенобарбитала, антибиотиков макролидов 1-2 поколения, вмешивающихся в систему обезвреживания метаболитов эстрогенов в печени на уровне циохромов Р-450 [11, 12]. Обсуждается безопасность использования при МП эстрогенсодержащих оральных контрацептивов (ОК), в частности трехфазных ОК. При наличии определенных полиморфизмов ряда генов [11] составляются специальные рекомендации пожизненного запрета применения целой группы препаратов. Информируется лечащий врач и пациентка по режиму питания, нутрициальной поддержки (Se, Mn, Zn и т. д.), по исключению вредных привычек и профессиональных факторов риска. Несмотря на то что разные формы МП имеют разную вероятность перерождения в злокачественную опухоль груди (от 0,1 % при узловатых типах дисгормональных гиперплазий до 40 % при некоторых видах фиброаденоматоза), технологии микронутриентной поддержки одинаковы [3, 30].
Нормализация жирового и водно-солевого обмена – важные мишени воздействия при лечении МП. Масштабные исследования по изучению связи питания с опухолями груди выявили профилактическое преимущество греческого варианта питания [37] и средиземноморской диеты [9], которая богата клетчаткой, свежими фруктами, овощами, витаминами, микроэлементами, рыбой и оливковым маслом. Обязательное включение в диету разнообразных растительных масел (высшие сорта оливкового масла, льняное, тыквенное, амарантовое, масло из виноградных косточек, из косточек черной смородины и т. д.), зеленого и белого чая, чеснока, капусты брокколи, введение йодированной соли с пониженным содержанием NaCl и обогащенной солями калия и магния (Валетек, РФ), индийской соли с повышенным содержанием серы повышает антиоксидантный статус и содержит массу противораковых адапторов (полифенолов, биофлавоноидов, сквалена, МЭ и т. д.). Следует снизить потребление продуктов,потенцирующих задержку жидкости в кистах молочных желез (кофе, какао, шоколад), особенно в предменструальный период у больных с МП [3].
Активно обсуждается эффективность при МП и при лечении предменструального синдрома (включая циклическую масталгию) фитотерапии (Oenothera Biennis, Cynara C.irdunculus, Vilex Agnus castus, Pueraria labata, Glycyrrhiza glabra, Angelica sinensis, Artemisia vulgais и др). Однако доказательной базы по эффективности и безопасности этих растений пока нет.
Одной из наиболее важных и доказанных фармакологических мишеней при мастопатии является нормализация обмена селена [21, 23, 24]. Дефицит селена (ДС) в России очень широко распространен [2, 5, 14, 16, 27], и в областях с наиболее резким ДС патология репродуктивной сферы (включая мастопатию и ОМЖ) встречается достоверно чаще [18, 21, 32, 34]. Происхождение ДС носит не только эндемичный характер (Иркутская, Читинская обл., Бурятия и другие регионы, где отмечается более высокий уровень нарушения репродуктивного здоровья и уровень селензависимой онкологической заболеваемости), но и быть следствием применения женщинами особых ограничительных диет. Так, низкобелковые диеты дают критически низкие уровни селена в пище. Его значительный дефицит предполагается у жителей Беларуси, Ленинградской, Ярославской и Архангельской обл., Карелии [13, 17, 27]. Данные прогноза института питания РАМН относят к территориям ДС Нечерноземный район, Центральную Россию, Вологодскую, Кировскую, Свердловскую обл., Башкортостан, Удмуртию, Чувашию, Северный Казахстан, Дальний Восток [18].
При ДС у больных снижается уровень селена в крови, но еще раньше падает активность Se-глутатионпероксидазы (GPX) – одного из основных антиокислительных ферментов. Селен необходим для регенерации фермента [1, 15]. Другой мишенью действия дополнительного приема ФД селена, особенно в комплексе с ФД марганца [20], может быть снижение на этом фоне вероятности разрывов цепи ДНК, что снижает активизацию патологических генов, приводящих к манифестации онкологического процесса в МЖ [22]. Достаточная активность GPX в этом процессе играет защитную роль.
Антиканцерогенные эффекты селена проявляются только в определенном физиологическом диапазоне дозировки (25-100 мкг, максимум – 200 мкг). Интересно, что попытки увеличить дозу селена с антиканцерогенной целью успеха не имели. Мегадозы селена (от 5 мг/сут), напротив, потенцируют онкогенез [18], высокие дозы (800-1000 мкг/сут), как и низкие дозы (менее 10 мкг/сут), не профилактируют ОМЖ, тогда как ФД в диапазоне от 25 до 200 мкг/сут, в зависимости от возраста, снижают риск возникновения различных опухолей в популяции [21]. Позднее выявлены радиопротекторные эффекты селена в зонах повышенного радиоактивного загрязнения и при проведении лечения опухолей изотопами. Дополнительное введение селенита натрия увеличивало продолжительность жизни животных с моделируемой облучением ОМЖ [18].
Большое число генетически-детерминированных факторов влияет на гомеостаз микроэлементов в организме. Часто у пациента имеются заболевания, обусловленные металлоферментопатиями (определенные дефекты Se-GPX, Mn-SOD) [1, 8, 18, 20], что вновь поднимает вопрос об актуальности генотипирования. Известны корреляции между возникновением МП, ДС и атеросклерозом, МП, ДС и муковисцидозом, МП, ДС и миопатией, МП, ДС и сахарным диабетом [1, 9, 18]. Состояние гена ангиотензин-превращающего фермента (AGT) – полиморфизмы T174M и M235T гена не только ставят под сомнение безопасность применения заместительной гормонотерапии (ЗГТ) у женщин после 45 лет, но и позволяют оптимизировать фармакотерапию, диету, подключить витамины В1, В12 и В6, селенсодержащие потенцированные комплексы МЭ (Se + Mn + Zn + Cu). Осложнениями ЗГТ являются не только повышенный риск тромбообразования, артериальная гипертензия, но и формирование гиперпластических процессов в молочной железе (мастопатия и ОМЖ), реже – в матке, яичниках [12].
Исследования Shah Y.M. с соавт (2005) показали антиканцерогенный биохимический механизм воздействия селена при эстроген-рецепторно-зависимом раке груди (ER-positive MCF-7). Применение селена (в форме метилселеновой кислоты, MSA) ингибировало эстрогеновые рецепторы альфа (ER-alpha), что объясняет механизм не только превентивного действия селена у женщин с высоким риском ОМЖ, но и терапевтическую обоснованность стратегии его применения для борьбы с уже развившимся эстроген-рецепторно-зависимым раком груди [35]. MSA модулировал активность сигнального белка рS2 и снижал избыточный уровень выработки эстрадиола, обусловленный генетически измененными клетками опухоли. В исследовании Lee S.O. с соавт. (2005) выявлена дифференцированная регуляция селеном преимущественно ER-alpha-зависимомого рака груди в сравнении с ER-beta-бетазависимым процессом [31]. Доказано сдерживание роста эстроген-рецепторно-зависимого рака груди (ER-positive в клетках MCF-10AT1, ER-positive в клетках MCF-10AT3В) под воздействием селена (MSA).
Селен индуцирует активность оксидоредуктаз (ID), регулирующих активность тироксина. Тиреоредоксинредуктаза (TRX) – важный фермент с точки зрения развития мастопатии и ОМЖ. Оксидредуктаза 1 (ID1) обслуживает дейодинизацию Т4-Т3 в обмене йода в щитовидной железе, печени, почках, участвует в биосинтезе Se-цистеина – основного депо селена в организме, ID3 обслуживают дейодинизацию Т4-Т3 в обмене йода в щитовидной железе, плаценте и в мозге [7, 10], ID2 – дейодинизацию Т4-Т3 в обмене йода в буром жире, плаценте, мозге и гипофизе. Исследования Steriher K.L. с соавт (2004) показали, что уровень селена и активность Se-TRX регулируют ангиогенез, действуя на эндотелиальный фактор роста в опухоли молочной железы [39]. Это еще один установленный биохимический механизм, позволяющий профилактику МП/ОМЖ. Уровень селена в плазме и волосах не всегда может отражать действительное состояние микроэлемента в организме. Волосы, как и почки, могут играть выводящую роль [13]. Важно оценивать волосы с гормонозависимых зон: концентрация селена в волосах с лобковой, подмышечной области в норме должна быть выше, чем в волосах с затылочной части головы [5]. У репродуктивно активных здоровых женщин с высокой половой активностью уровень селена в волосах лобка составляет 1700 мкг/кг и более, у женщин с задержкой полового развития – менее 650-700 мкг/кг. Коррекция гормонального статуса оптимизирует обмен селена и повышает его уровень в гормонозависимых зонах. Наши многочисленные наблюдения по концентрации селена в волосах у женщин с бесплодием, привычным невынашиванием беременности полностью подтверждают данные, полученные Н.А. Голубкиной (1996).
При ДС уровень селеносодержащих белков снижается, и поступающий в недостаточном количестве селен экономно расходуется. При этом мозг, репродуктивная и эндокринная системы имеют особое значение. Несмотря на недостаточное поступление с пищей, селен в организме перераспределяется, и его концентрации в выше названных системах некоторое время удерживаются приоритетно [19]. При длительно сохраняющемся ДС концентрации селена и марганца остаются адекватными только мозге, а при критичном уровне – в гипоталямической и гипофизарной областях мозга [7]. В репродуктивной сфере уровни селена постепенно снижаются, и развивается селен-зависимая эндокринная и гинекологическая патология [18, 29]. Этот феномен мы называем «жертва репродукцией»: организм стремится сохранить себя как жизнеспособную единицу, а репродуктивная сверхзадача, требующая не только нормального уровня текущих концентраций эссенциальных МЭ, но и достаточного депонирования (Se, Mn, Fe, Cu и т. д.), временно отключается.
Избыточное назначение йода (I) при аутоиммунных процессах в щитовидной железе и сопутствующей этому процессу нейродегенерации [7] и МП подвергается критике [25]. Fountoulakis S. и Tsatsoulis A. (2004) опубликовали сводные данные о необходимости дифференцированного подхода к назначению препаратов йода. Принципиальное терапевтическое значение препараты йода имеют при лечении эндемических состояний, под контролем уровня ТТГ, Т3, Т4. Отмечаются негативные последствия применения препаратов йода при болезни Хашимото, болезни Базеда и при атрофическом тиреоидите (особенно важно для женщин старше 35 лет), при которых избыточное назначение йода вызывает усугубление гипотиреоза и необратимое разрушение щитовидной железы [25]. Сочетание применения йода в комплексе с селеном у женщин эндемичных районов центральной Африки показало преимущество такого лечения (I + Se) над монотерапией йодом в плане эффективности и снижения побочных эффектов (в т. ч. МП). Известно, что одновременный дефицит и селена и йода приводит к более сильному гипотироидизму, чем дефицит одного йода [7]. В целом нормальный баланс йода тесно связан с балансом селена и с заболеваниями груди [39]. Нарушение активноти Se-TRX возникает и при дефиците кобальта (Сo), поэтому в комплекс лечения заболеваний щитовидной железы часто оправданно его включение наравне с селеном (диетическая коррекция, введение цианкобаламина) [7]. Эпидемиологическое исследование Singh P с соавт. (2005), проведенное у жительниц Индии,страдающих OMЖ, доказало корреляцию с низким уровнем ассоциации селена, витаминов Е и С [37].
К факторам риска МП относят также гиподинамию [3, 4, 12]. Нормальная физическая активность необходима для профилактики МП. Движение есть форма существования живой материи, и двигательная активность потенцирует функциональность многих ферментов, нормализует обмен эссенциальных МЭ, не требуя превышения потребления ФД. Интересен факт включения экономного режима расходования и активного физиологического депонирования селена и ряда других эссенциальных МЭ при рациональной физической нагрузке [18]. У женщин, выполняющих тяжелую физическую работу, и у спортсменок, испытывающих профессиональные физические сверхнагрузки, на период физического стресса доза потребления селена может соответствовать верхнему диапазону ФД – 150-200 мкг/сут; повышение дозы нерационально. Безопасный предел потребления селена – 50-200 мкг/сут. Минимальный и достаточный уровень его потребления в США для женщин составляет 55 мкг/сут, (беременные – 65 мкг/сут, кормящие – 75 мкг/сут), в Англии – 60 мкг/сут, в Финляндии – 120 мкг/сут. Во время беременности при физиологическом поступлении селена с питанием (50-150 мкг) не возникает дополнительной повышенной потребности в этом МЭ. Напротив, во время беременности хорошо известен факт снижения экскреции селена с мочой. Этот механизм направлен на его экономное расходование в организме матери и адекватное снабжение им плода [18]. Интересный факт: несмотря на то что беременность – гиперэстрогеновое состояние, МП не ассоциируется с ней. Критичным является послеродовый период. Кормление грудью и сцеживание молока является исключительно важным фактором предупреждения развития МП и ОМЖ, в частности за счет сохранения нормальной конформации эстрогеновых рецепторов. Наступление беременности на фоне развившейся ОМЖ резко усугубляет течение онкологического процесса.
Для мастопатии актуальны факторы неблагоприятной экологии (проживание в условиях сниженной инсоляции (севернее 60-й широты), курение, нагрузка токсическими металлами (Hg, Cd, Pb) и переходным металлом мышьяком [8]. При воздействии токсичными металлами следует учитывать факт антагонизма с эссенциальными МЭ. Так, при дотации ФД селена снижается усвоение, усиливается выведение и потенцируется образование низкотоксичных соединений ртути, мышьяка, свинца и кадмия. (Hg, As, Pb и Cd). Физиологические дозы цинка и меди являются адапторами при нагрузке свинцом и кадмием. Дотации магния и кальция снижают поступление свинца, кадмия и бериллия. Баланс железа противостоит кумуляции свинца, баланс фосфора и селена препятствует накоплению мышьяка [1, 7, 16, 17]. Фармакологическая формула ВМК Селмевит содержит не только селен, но и другие основные адапторы (Mg, Ca, Zn, P, Сu, Fe), противостоящие кумуляции токсичных металлов.
Восстановление уровня селена и потенцирующих его функции МЭ, а также гармоничный баланс витаминов хорошо профилактирует развитие гиперэстрогеновых состояний. Недостаток витаминов (особенно витаминов группы В – антагонистов эстрогенов) приводит к нарушению утилизации избытка эстрогенов. Гиповитаминоз витаминов А, С, как показали результаты экспериментальных и клинических исследований, также заметно влияет на способность печени разрушать избыток эстрогенов. У женщин, недостаточно употребляющих свежие овощи, фрукты, соки, не проводящих профилактических курсов витаминотерапии, МП встречается чаще.
Пик обращаемости по проблеме мастопатии приходится на конец зимы и начало весны [12]. Важно отметить, что при качественном мониторинге МЭ и наблюдении за здоровьем сельскохозяйственных животных применение добавок с селеном летом было менее эффективным, чем в осенне-зимне-весенний период [18]. Известно также явление селеновой активации работоспособности у людей, проживающих в приполярных районах, в условиях низких температур, когда расход селена с учетом холодового стресса возрастает. Для предупреждения гиповитаминоза, а следовательно, и мастопатии рекомендуется, насколько это возможно, обогащать пищевой рацион свежими овощами и фруктами, а зимой и ранней весной принимать различные ВМК, в состав которых входят витамины А, В1, В2, В6, С, Е. Введение нового отечественного ВМК Селмевит, содержащего наряду с селеном микронутриенты, потенцирующие его обмен (Mn, Zn, Cu, метионин, липоевая кислота), а также физиологические дозы витаминов, ответственных за метаболизм эстрогенов (витаминов В1, В2, В5, В6 и фолиевой кислоты, витамина С, А, Е), соответствует рациональному подходу к безопасной и долговременной широкомасштабной профилактике мастопатии.
Витамин Е обеспечивает развитие антиоксидантного эффекта селена. Сам по себе витамин Е малоэффективен для профилактики мастопатии и онкогенеза, но важен как мощный потенциатор действия селена. В эксперименте развитие неоплазии молочной железы под влиянием 7,12-диметилбензотрацена ингибируется сочетанным применением селена и витамина Е. Важно подчеркнуть, что их защитный эффект развивается только на этапе промоции ранней пролиферации ОМЖ, а также в стадии мастопатии [1, 7, 15].
Физиологический уровень витамина С согласно теории Cupp M.S. [18],как и все другие витамины, способствует диетической усвояемости селена. Степень его абсорбции повышают жирорастворимые витамины [6]. В настоящее время доказано наличие синергизма селена и витамина А, аскорбиновой кислоты, рибофлавина и пиридоксина [33]. Выявлен факт синергизма при ингибировании опухоли молочной железы, вызванной 7,12-диметилбензотраценом, при совместном применении 4 мг селена и 250 мг ретилацетата на 1 кг диеты до 8 % от контроля. Раздельное применение селена и ретинилацетата было менее эффективно (соотвественно 51 и 36 %) [28].
Марганец обеспечивает синергизм антиоксидантного действия с селеном и имеет важное самостоятельное значение в лечении МП и профилактике ОМЖ (опосредованно через нормализацию активности митохондриальной формы Mn-SOD). Витамины группы В (В1,В2, В5, В6, фолиевая кислота) обладают так называемым слабым антиэстрогеновым эффектом, ускоряют метаболизм эстрогенов [18]. Метионин в присутствии витамина Е (оба нутриента входят в состав ВМК Селмевит) облегчает образование экскреторных нетоксичных метаболитов селена [9, 18]. Улучшают метаболизм элемента соединения железа, также включенные в ВМК Селмевит в минимальных безопасных дозах, дополняющих потребность в этих МЭ до среднесуточной и потенцирующих эффекты селена. Удержание цинка организмом в присутствии натрия селенита возрастает в два раза, что позволяет вводить экономные минимальные дозы цинка и достигать высокой эффективности по коррекции. Назначение высоких доз меди, присутствующих в ряде ВМК (ВМК «Геримакс» – сульфат меди 9,85 мг в 1 таблетке, ВМК «Мультифит» – сульфат меди 3,39 мг в 1 таблетке, адекватный уровень потребления меди – 1 мг/сут, верхний предел допустимого потребления – 5 мг/сут), при МП и ОМЖ нежелательно. Эти ВМК должны применяться при доказанном дефиците меди. Известно, что при ОМЖ уровень селена в сыворотке часто снижен, а концентрация меди, наоборот, повышена. Конкурирующий эффект меди и селена объясняет факты высокой смертности от ОМЖ у женщин с низким уровнем селена в одних регионах мира и отсутствием этой взамосвязи в других.
Низкий уровень селена снижает продукцию соматотропного гормона и пролактина. Прием оральных контрацептивов, наоборот, повышает уровень селена в плазме крови и снижает его внутриклеточный уровень (селен относится к МЭ с преимущественной внутриклеточной компартментализацией) [7]. Значение этих фактов в плане развития дисгормоноза и его вклада в МП только еще предстоит осознать.
При выборе химической формы селена следует обращать внимание на эффективность и безопасность. Очень низкой токсичностью обладают диселениды селенпиран (LD50 – 1600 мг/кг) и диметилдипиразолилселенид (8100 мг/кг). Однако препараты селена назначают в микрограммах (напомним, что 1 мг = 1000 мкг), и токсического порога при рекомендованных дозах не достигает ни одно из разрешенных в России соединений селена. Несмотря на то что наименьшей токсичностью обладают органические соединения, неорганические формы селена (натрия селенит, натрия селенат) легче выводятся из организма, и их потребление в рекомендуемых ФД более безопасно, чем потребление органических форм, особенно применение в высоких дозах селен-метионина (Se-Met) [18]. Биохимический маршрут органических и неорганических форм селена схожий: Se-Met, также как и натрия селенит, реагирует с глутатиопероксидазой (GSH) с образованием селенида, который включается в биосинтез селенсодержащих белков, образует селенофосфат и селеноцистеил-тРНК; метилированные формы селена экскретируются с мочой, дыханием и желчью. Известно, что элементарный селен неактивен, а биодоступность селенсодержащих аминокислот сравнима с селенитом натрия [15].
Для целенаправленного фармакологического воздействия очень важна избирательность накопления различных форм селена в различных органах и тканях. На его распределение влияет многокомпонентность диеты и масса факторов. Плохой биодоступностью отличается селен, содержащийся в мясе, рыбе, сое, горохе. К факторам, снижающим его биодоступность, относятся тяжелые металлы (Cd, Hg), мышьяк, избыток и недостаток соединений серы, дефицит витаминов. Эффективность опосредованного противоопухолевого действия уменьшается в ряду: селен-трисульфит-глутатион (GSSeSG) > натрия селенит > Se-цистеин > Na2Se > (CH3)2Se > Se-Met. Первые два соединения селена – GSSeSG (проходит доклиническую стадию испытаний) и натрия селенит получили статус канцеростатиков, в т. ч. и для ОМЖ.
Важно подчеркнуть гендерные отличия в обмене селена. Женщины по сравнению с мужчинами значительно хуже переносят высокие дозы селена и селеновый токсикоз. При этом мужчины более чувствительны к хроническому ДС, реагируя более ранним, по сравнению с женщинами, развитием кардиоваскулярной патологии (с 40-45 лет). Предел выведения селена с мочой (при адекватной работе почек) достигается при дозе 400 мкг/сут (далее развивается кумуляция и хроническая интоксикация). Это доказывает наличие строго регулируемого механизма экскреции в диапазоне 50-400 мкг/сут. Достаточный предел применения селена на популяционном уровне еще ниже – 25-150 мкг/сут). Максимальный противоопухолевый эффект обнаружен у селенита натрия в физиологических дозах потребления 25-200 мкг/сут. Именно в этом физиологическом диапазоне получены первые сообщения о противораковом действии селена.
Аскорбиновая кислота потенцирует выведение избытка селена. Высокие дозы витамина С трансформируют селенит натрия в практически неусваиваемый элементарный селен, выводящийся с фекалиями [19]. Фармакологически нецелесообразно сочетание в ряде ВМК селена с высокими и мегадозами аскорбиновой кислоты, хотя такие комплексы имеются и, как правило, стоят дорого.
Дискуссия об эффективности мегадоз и ФД витаминов и минералов для выживаемости женщин с ОМЖ подытожена в историческом (девятилетнем) исследовании Lesperance M.L. с соавт. (2003), соответствующем высоким критериям доказательной медицины. Оценивались возраст женщин, наличие предшествующей МП, возраст опухоли, статус эстрогеновой рецепции, переносимость базисной фармакотерапии, метастазирование в подмышечную область, общесоматическое состояние, длительность жизни на фоне опухоли. Мегадозы селена, цинка, витамина С, бета-каротина, ниацина, коэнзима Q10 не показали преимуществ перед физиологической поддержкой этими микронутриентами. Высокие дозы b-каротина образуют свободную фракцию в крови, что способствует образованию сложных канцерогенных соединений с химическими компонентами сигаретного дыма и промоции опухоли бронхов и легких у курильщиков [29].
С точки зрения профилактики мастопатии определенный интерес представляют потенцированные комбинации селена с цинком, марганцем, магнием, метионином, витаминами А, С, Е в дозах, соответствующих суточной потребности или доводящих при совмещении с диетой до таковой. Фармакологическая формула нового отечественного ВМК Селмевит составлена по принципу потенцирования фармакокинетических и фармакодинамических эффектов МЭ и витаминов. Одна таблетка ВМК Селмевит содержит 25 мкг селена в форме натрия селенита в комплексе с минимальными, но достаточными потенциаторами его действия (1650 МЕ ретинола ацетата, 7,5 мг a-токоферола ацетата, 750 мкг тиамина, 1 мг рибофлавина, 2,5 мг пиридоксина гидрохлорида, 35 мг аскорбиновой кислоты, 4 мг никотинамида, 50 мкг фолиевой кислоты, 12,5 мг рутозида, 2,5 мг кальция пантотената, 3 мкг цианокобаламина, 1 мг липоевой кислоты, 100 мг метионина, 2,5 мг железа, 25 мг кальция, 50 мкг кобальта, 40 мг магния, 1,25 мг марганца, 400 мкг меди (20-30 % от ФД), 30 мг фосфора, а также 2 мг цинка).
Таким образом, отечественная и зарубежная фармакология за последние 20 лет значительно продвинулась в понимании нутрициологии в генезе МП и ОМЖ. В терапии и особенно в профилактической работе с пациентами, страдающими мастопатией, и с женщинами, имеющими высокий риск ОМЖ, сформировалась важная ниша применения эссенциальных микронутриентов в диапазоне физиологических доз (витаминов, антиоксидантов, микроэлементов Se, Mn, Zn, Co, Cu, Fe, I, Ca, Mg) с позиций фундаментальных экспериментальных исследований в области молекулярной биологии, биохимии, фармакологии, а также клинических и эпидемиологических данных, соответствующих уровню доказательной медицины.
В целом, Россия остро нуждается в формировании государственной программы по решению нарастающей для здоровья нации проблемы мастопатии и онкологии груди. Программа должна консолидировать усилия передовых центров (Центра охраны матери и ребенка РАМН, институтов питания РАМН, онкологии РАМН, иммунологии РАМН, эндокринологии РАМН и других ведущих научно-практических центров страны), она должна повысить информируемость населения о проблеме МП и ОМЖ через СМИ и лечебные учреждения, ввести систему ранней диагностики (в т. ч. генетического обследования), разработать специальную пищевую корзину, целевую нутрициальную поддержку, разработать режимные моменты реабилитации. Для этого в России имеются все возможности.

Литература
1. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология // А.П. Авцын, А.А. Жаворонков и др. М.: Медицина, 1991. 496 с.
2. Аникина, Л.В. Селен. Экология, патология, коррекция: монография / Л.В. Аникина, Л.П. Никитина. Чита, 2002. 400 с.
3. Балтиня Д., Сребный А. Консервативное лечение фиброзно-кистозной болезни молочной железы (мастопатии). http://mastopatia.ru
4. Блувштейн, Г.А., Михель, М.А. Особенности патологии молочных желез и ее терапии у женщин в стадии постменопаузы. http://mastopatia.ru
5. Голубкина, Н.А. Селен волос как информативный показатель обеспеченности организма человека // Вопросы питания. 1996. № 3. С. 14-17.
6. Голубкина Н.А. Влияние бета-каротина на усвоение селена в норме и патологии // Питание и здоровье. Биологически активные добавки к пище. М., 1996. С. 36.
7. Громова, О.А. Нейрохимия макро- и микроэлементов // О.А. Громова, А.В. Кудрин. М.: Алев-В, 2001. 300 с.
8. Дурнев А.Д. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий // А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин. М.: Медицина, 1998. 327 с.
9. Мартинчик А.Н., Маев И.В., Петухов А.Б. Питание человека (основы нутрициологии). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 572 с.
10. Панченко Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов // Л.Ф. Панченко, И.В. Маев, К.Г. Гуревич. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. 363 c.
11. Торшин И.Ю., Генерозов Э.В. Постгеномные и нанотехнологические инноваци. Генетический паспорт. Полиморфизм генов, связанных с патологией молочной железы. Влияние мутаций на риск развития заболеваний. Брошюра / под ред. Третьякова В.Е. www.pynny.ru.
12. Прилепская, В.Н., Швецова, О.Б. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии. 2005. http://mastopatia.ru
13. Ревич, Б.А. Здоровье населения и химическое загрязнение окружающей среды в России // Б.А. Ревич. М.: Медицина, 1996. 105 с.
14. Решетник, Л.А. Биогеохимическое и клиническое значение селена для здоровья человека // Микроэлементы в медицине. 2001. Т. 2. Вып. 2. С. 2-8.
15. Саноцкий, И.В. Незаменимый селен. М.: Ассоциация АКМ, 2001. 96 с.
16. Сусликов, В.П. Геохимическая экология болезней. Атомовиты. М.: Гелиос АРВ, 2002. 672 с.
17. Тутелян В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. М.: Колос, 2002. 423 с.
18. Тутелян В.А. Селен в организме человека. М.: Изд-во РАМН, 2002. 218 с.
19. Bebne D. Studyes in the distribution and characteristics of new mammalian selenium-co0ntaning proteins //Analyst. 1995. V.120, P. 823-825.
20. Cai, Q, Shu, XO, Wen, W, Cheng, JR, et al. Genetic polymorphism in the manganese superoxide dismutase gene, antioxidant intake, and breast cancer risk: results from the Shanghai Breast Cancer Study. Breast Cancer Res. 2004;6(6):R647-55. Epub 2004 Sep 22.
21. Combs, GF, Combs, S, Role of selenium in nutrition. L. Acad. Press, 1986.
22. Epstein R. Human Molecular Biology, Molecular Basis of Healt hand Disease, Cambridge, Univesaty Press, 2005, 734 p.
23. El-Bayoumy K, Sinha R. Mechanisms of mammary cancer chemoprevention by organoselenium compounds. Mutat Res. 2004 Jul 13;551(1-2):181-97.
24. El-Bayoumy, K, Sinha, R. Molecular chemoprevention by selenium: A genomic approach. Mutat Res. 2005 Aug 11:3-6
25. Fountoulakis, S., Tsatsoulis, A. On the pathogenesis of autoimmune thyroid disease: a unifying hypothesis. Clin. Endocrinol. Vol. 60, 2004. P.397-409.
26. Golubkina, NA., Alfban, G. The Human Selenium status of 27 regions of Russia // J. Trace elements Med Biol. 2000. Vol 13. №. 15-20.
27. Ip, C. Chemoprovencion of mammary tumorogenesis by a combined regimen of selenium and vitamini A // Carcigenesis 1981 V.2. P. 915-918.
28. Krogh, V, Pala, V, Vinceti, M, Berrino, F, Ganzi, A, Micheli A, Muti, P, Vescovi, L, Ferrari A, Fortini K, Sieri S, Vivoli G. Toenail selenium as biomarker: reproducibility over a one-year period and factors influencing reproducibility. J Trace Elem Med Biol. 2003; 17 Suppl 1:31-36.
29. Lesperance, ML, Olivotto, IA, Forde N, Zhao Y, Speers C, Foster H, Tsao M, MacPherson N, Hoffer A Mega-dose vitamins and minerals in the treatment of non-metastatic breast cancer: an historical cohort study. Integr Cancer Ther. 2003 Jun;2(2):160-162.
30. Lee SO, Nadiminty N, Wu XX, Lou W, Dong Y, Ip C, Onate SA, Gao AC. Selenium disrupts estrogen signaling by altering estrogen receptor expression and ligand binding in human breast cancer cells. Cancer Res. 2005 Apr 15;65(8):3487-92.
31. Lopez-Saez, JB, Senra-Varela, A, Pousa-Estevez, L. Selenium in breast cancer. Oncology. 2003;64(3):227-31.
32. Masukawa, T, Goto, J., Iwata H. Impaired metabolism of arachidonate in selenium-deficient animals // experimentia. 1983. Vol. 39, p. 405-406.
33. Medina, D, Thompson, H, Ganther, H, Ip C. Se-methylselenocysteine: a new compound for chemoprevention of breast cancer. Nutr Cancer. 2001;40(1):12-7.
34. Poschl, G, Seitz, HK. Alcohol and cancer. Alcohol. 2004 May-Jun;39(3):155-65.
35. Shah, YM, Kaul, A, Dong, Y, Ip C, Rowan, BG. Attenuation of Estrogen Receptor alpha (ERalpha) Signaling by Selenium in Breast Cancer Cells via Downregulation of ERalpha Gene Expression. Breast Cancer Res Treat. 2005 Aug;92(3):239-50.
36. Simopoulos, AP The traditional diet of Greece and cancer. Eur J Cancer Prev. 2004 Jun;13(3):219-30.
37. Singh, P, Kapil, U, Shukla, NK, Deo, S, Dwivedi SN Association between breast cancer and vitamin C, vitamin E and selenium levels: results of a case-control study in India. Asian Pac J Cancer Prev. 2005 Apr-Jun;6(2):177-80.
38. Smyth PP. Role of iodine in antioxidant defence in thyroid and breast disease. Biofactors. 2003;19(3-4):121-30.
39. Streicher KL, Sylte MJ, Johnson SE, Sordillo LM Thioredoxin reductase regulates angiogenesis by increasing endothelial cell-derived vascular endothelial growth factor. Nutr Cancer. 2004;50(2):221-31.
40. Hu, YJ, Diamond, AM. Role of glutathione peroxidase 1 in breast cancer: loss of heterozygosity and allelic differences in the response to selenium. Cancer Res. 2003 Jun 15;63(12):3347-3351.