Микроальбуминурия – важный фактор прогноза сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии
И.А. Либов, Ю.Н. Моисеева, И.Л. Уразовская
Кафедра терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
В настоящее время микроальбуминурия (МАУ) рассматривается как важный самостоятельный признак, связанный с повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных артериальной гипертонией, сахарным диабетом и в общей популяции. Считается достоверным утверждение о том, что МАУ является отражением общего нарушения сосудистой функции со стороны почек, даже у лиц без артериальной гипертонии и сахарного диабета.
Простота и достаточно высокая надежность определения данного показателя с помощью тест-полосок позволяют рекомендовать более широкое внедрение этого метода в практическую работу кардиологов и терапевтов.
Возможность оценки эффекта гипотензивных средств не только по снижению уровня артериального давления, но и по защите органов-мишеней, делает этот тест «хорошим помощником» при лечении артериальной гипертонии.
Артериальная гипертония остается одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным [1], ее распространенность среди взрослого населения России составляет около 39 % у мужчин и 41 % у женщин. Несмотря на успехи клинической фармакологии, эффективность лечения артериальной гипертонии остается очень низкой; даже в США, целевые уровни артериального давления (АД) удается достичь лишь у 34 % больных с артериальной гипертонией. В России эта цифра составляет всего около 6 %. Для больных с артериальной гипертонией (согласно Рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов) целевой уровень АД составляет менее 140/90 мм рт. ст. Наличие других, дополнительных факторов риска ведет к необходимости еще более жесткого контроля за уровнем АД. Так, у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом желательно достижение целевого уровня менее 130/80 мм рт. ст., а у пациентов с наличием поражения почек (как органа-мишени) целевой уровень АД должен составлять менее 120/75 мм рт. ст.
Задача достижения столь низкого целевого уровня, который необходим у больных с АГ и СД или поражением почек, в реальной клинической практике является достаточно трудновыполнимой, в то время как число больных СД и СД в сочетании с АГ неуклонно растет.
В исследовании UKPDS было показано, что жесткий контроль уровня АД предотвращает осложнения СД, прежде всего макро- и микрососудистые, даже в большем проценте случаев, чем контроль за уровнем глюкозы в крови [4]. Частота поражения почек у больных при сочетании СД и АГ значительно превышает развитие этой патологии при каждом из заболеваний в отдельности.
У этих больных часто, даже при адекватном лечении, развивается почечная дисфункция, и они больше подвержены различным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, потребность в реваскуляризации миокарда. Практически значимым моментом для врачей является раннее выявление этих нарушений и возможное предупреждение их прогрессирования. Одним из важных маркеров вероятности возникновения и/или прогрессирования почечной патологии оказалось выявление МАУ. Появление в моче белка в количестве от 30 до 300 мг/сут (МАУ) показало себя самостоятельным независимым фактором риска в развитии этих осложнений. В исследовании WЕDSR представлено влияние микро- и макроальбуминурии на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных с СД 2 типа [5].
На рис. 1 отображено увеличение смертности у больных с МАУ по сравнению с больными с нормоальбуминурией, а наличие протеинурии еще в большей степени ухудшало прогноз данной категории больных. Так, при шестилетнем наблюдении за больными с СД 2 типа и исходной нормоальбуминурией смертельные исходы были зарегистрированы в 8 % случаев. Выявление исходной МАУ у той же категории больных увеличивало уровень смертности до 20 %, а наличие протеинурии – до 35 %. Высокая статистическая достоверность приведенных данных подтверждает важность этого показателя как самостоятельного маркера риска смерти от ССЗ. МАУ, по последним данным, является важным фактором риска поражения почек и ССЗ даже у больных, не имеющих СД и АГ. В проведенных ранее немногочисленных исследованиях была показана возможность снижения МАУ у больных с артериальной гипертонией, СД и без них на фоне лечения ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II. Это сопровождалось снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечных заболеваний.
Недавно закончившее исследование PREVEND IT имело перед собой цель оценить способность ИАПФ фозиноприла и правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей с микроальбуминурией (от 15 до300 мг/ч). Это исследование является одной из частей большой программы PREVEND и представляло собой одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с четырехфакториальным дизайном.
В голландском городе Гронингене было опрошено 85 421 человек, у которых выясняли наличие кардиоваскулярного и сердечно сосудистого анамнеза, а также демографические данные. Из 40 856 жителей, предоставивших необходимые данные, были включены в скрининг 8592 человека, из которых в исследование вошли 864 пациента. Это были мужчины и женщины в возрасте от 28 до 75 лет (средний возраст – 50,7 лет), которые:
-
имели АД менее 160/100 мм рт. ст.;
-
не получали ранее терапию гипотензивными препаратами;
-
имели уровень общего холестерина менее 8,0 ммоль/л; пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, – менее 5,0 ммоль/л;
-
не применяли гиполипидемические препараты.
Одними из критериев исключения являлись клиренс креатинина менее 60 % по сравнению с нормальными значениями, а также отсутствие в терапии препаратов из группы ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Структура исследования: одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, проведенное по факторному протоколу 2 × 2; средняя продолжительность наблюдения 46 месяцев. Больные были распределены в группы применения фозиноприла (по 20 мг/сут) или соответствующего плацебо и правастатина (по 40 мг/сут) или соответствующего плацебо (табл 1).
Таблица 1. Распределение больных по группам Гронингенского исследования, n
|
Препарат
|
Правастатин
|
Плацебо
|
Всего
|
|
Фозиноприл
|
216
|
215
|
431
|
|
Плацебо
|
217
|
216
|
433
|
|
Всего
|
433
|
431
|
864
|
Основным критерием оценки был комбинированный показатель смертности от ССЗ и частоты госпитализаций по поводу ССЗ. Госпитализация считалась обусловленной ССЗ, если она была вызвана подтвержденными несмертельным инфарктом миокарда или ишемией миокарда, сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических сосудов и/или нарушением мозгового кровообращения (НМК).
Исходные цифры систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и показатели липидного профиля достоверно не отличались друг от друга. Кроме того, обращают на себя внимание нормальные исходные значения средних цифр САД и ДАД и низкий процент СД в анамнезе у данной группы больных. Общее число случаев предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний было незначительно и ни в одной из групп не достигало 1 %, что позволяет сделать вывод об исходно низком риске возможности развития сердечно-сосудистых осложнений у больных, вошедших в данное исследование.
Результаты показали, что в первые три месяца и при последующем ежегодном наблюдении не отмечалось значимого изменения уровня АД ни в группе принимавших фозиноприл, ни в группе плацебо, ни в группе правастатина. В группе принимавших фозиноприл по сравнению с группой плацебо не было отмечено изменений основных показателей липидного профиля (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, ТГ). В группе принимавших правастатин отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина, ЛПНП и ТГ по сравнению с группой плацебо.
Уменьшение экскреции альбумина с мочой в группе пациентов, принимавших фозиноприл, по сравнению с контрольной группой было отмечено уже через три месяца от начала лечения. Оно было статистически достоверно и составило 29,5 %. Достоверное снижение уровня экскреции альбумина регистрировалось в группе фозиноприла на протяжении всех четырех лет наблюдения и к окончанию исследования составило 31,4 % (р
Таблица 1. Динамика уровня МАУ у больных на фоне лечения фозиноприлом, правастатином и в контрольной группе, мкг/сут
|
Период
|
Группа фозиноприла
|
Группа правастатина
|
||
|
плацебо
|
препарат
|
плацебо
|
препарат
|
|
|
Исходно
|
22.1 (15,3-39,4)
(n = 433)
|
23,5 (16,8-43,9)
(n = 431)
|
23,5 (16,1-42,5)
(n = 431)
|
22,2 (15,6-40,8)
(n = 433)
|
|
3 месяца
|
22,2 (14,0-41,4)
(n = 399)
|
17,6 (12,8-31,2)*
(n = 404)
|
20,1 (13,4-38,2)
(n = 398)
|
19,8 (13,2-34,5)
(n = 405)
|
|
1 год
|
23,7 (15,5-41,7)
(n = 377)
|
19,2 (12,8-33,7)*
(n = 383)
|
21,2 (13,9-39,9)
(n = 372)
|
20,7 (13,3-36,7)
(n = 388)
|
|
2 года
|
23,4 (14,9-45,0)
(n = 354)
|
19,1 (12,2-38,9)*
(n = 356)
|
21,4 (13,5-42,0)
(n = 345)
|
21,6 (13,4-42,7)
(n = 365)
|
|
3 года
|
22,1 (13,1-43,0)
(n = 342)
|
17,8 (11,2-38,1)*
(n = 345)
|
20,1 (12,2-43,1)
(n = 335)
|
20,8 (11,9-39,1)
(n = 352)
|
|
4 года
|
23,2 (13,4-42,6)
(n = 323)
|
18,6 (11,0-39,9)*
(n = 324)
|
20,3 (12,5-40,5)
(n = 314)
|
21,8 (11,6-41,9)
(n = 333)
|
|
*P
|
Случаи смерти, госпитализации и развития терминальной стадии почечной недостаточности, в процессе четырехлетнего наблюдения зарегистрированы всего у 5,2 % больных (45 пациентов). Такой небольшой процент достижения конечной точки обусловлен низким исходным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
В группе фозиноприла было зафиксировано значительно меньшее количество смертельных случаев и повторных госпитализаций по поводу инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на значительное снижение основного комбинированного показателя, смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ на 44 %, небольшое количество случаев смерти не позволило выявить достоверные различия между группами лечения фозиноприлом и плацебо (3,9 и 6,5 % соответственно, отношение риска (ОР) 0,60 при 95 % ДИ от 0,33 до 1,10; p = 0,098). При последующем анализе в группе пациентов с уровнем МАУ выше 50 мг/сут было отмечено статистически достоверное снижение числа неблагоприятных исходов на 59,2 % (рис. 2).
Данный результат связан во многом со статистически значимым снижением количества случаев нарушений мозгового кровообращения (НМК). Применение фозиноприла по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению частоты развития НМК на 90 % (ОР = 0,1 при 95 % ДИ от 0,01 до 0,78; p = 0,03).
В группе пациентов, получавших правастатин, число случаев сердечно- сосудистых осложнений, смертей и повторных госпитализаций было на 13 % ниже, чем в группе контроля, но выше, чем в группе леченных фозиноприлом. Корреляционный анализ показал, что данное снижение числа сердечно-сосудистых осложнений не может быть обусловлено разницей в снижении уровней систолического и диастолического давления в группе леченных фозиноприлом по сравнению с группой леченных правастатином.
Рис.2
Д
Рис. 2
анное исследование показывает важность значения выявления МАУ как самостоятельного маркера риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечных заболеваний, а также возможность снижения его при лечении ингибиторами АПФ. Длительный контроль уровня микроальбуминурии у больных с исходно высокими ее значениями позволяет предупредить развитие анное исследование показывает важность значения выявления МАУ как самостоятельного маркера риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечных заболеваний, а также возможность снижения его при лечении ингибиторами АПФ. Длительный контроль уровня микроальбуминурии у больных с исходно высокими ее значениями позволяет предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний. В данном исследовании было продемонстрировано значительное снижение количества нарушений мозгового кровообращения (инсультов).
Приведенные данные позволяют рекомендовать использование теста определения МАУ в практической работе терапевтов, кардиологов, эндокринологов как важного показателя оценки состояния и возможного прогноза у пациентов с АГ. При этом обнаружение МАУ является методом экспресс-диагностики и занимает минимальное количество времени (менее 1,5 минут). Адекватное лечение больных с АГ при раннем выявлении наличия МАУ может позволить не только улучшить прогноз, но и «повернуть течение заболевания вспять».
В заключение хотелось бы продемонстрировать собственное клиническое наблюдение больного с АГ II стадии и МАУ, когда успешный подбор медикаментозных средств и лечение на протяжении шести месяцев позволили не только добиться быстрого достижения целевого уровня АД, но и привели к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшению его кровоснабжения и устранению МАУ.
Больной К. 50 лет обратился 20.02.2005 с жалобами на периодически возникающие головные боли в затылочной и правой височной областях, «тяжесть» в голове, повышенную утомляемость.
Анамнез заболевания
В 1988 г. впервые в жизни после эмоционального стресса возникли перебои в работе сердца, что заставило обратиться к врачу. Были зарегистрированы единичные предсердные экстрасистолы и отмечено повышение АД до 160/100 мм рт. ст. В течение трех недель принимал анаприлин 10 мг 3 раза в сутки, после чего перебои исчезли, а прием лекарства был прекращен. С тех пор регулярно не лечился. Периодически отмечал повышение АД (особенно после стрессовых ситуаций или на следующий день после злоупотребления крепкими алкогольными напитками). Настоящее ухудшение длится 1,5 месяца, участились головные боли, стал отмечать немотивированную усталость. При самостоятельном регулярном контроле АД регистрировался практически ежедневный подъем до 150-165/95-105 мм рт. ст. Прием анаприлина 10 мг 3 раза в сутки в течение трех дней без эффекта.
Из сопутствующих заболеваний:
-
удаление липомы лобной области, частые ангины в детстве;
-
мать длительно страдала АГ, перенесла повторные инсульты, что послужило причиной смерти в возрасте 61 года; отец умер от онкозаболевания (сердечно-сосудистой патологией не страдал);
Аллергологический анамнез без особенностей.
Вредные привычки: курит с 18 лет около 10 сигарет в день, алкоголь употребляет по мере производственной необходимости до двух раз в неделю по 100-400 мл.
Объективно
Кожные покровы цвета загара. Несколько избыточного питания. Рост 173 см, вес 91 кг. ИМТ 30,45 кг/м2, периферических отеков нет. ЧДД 16/мин, перкуторно легочный звук не изменен, в легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются.
Границы сердца незначительно расширены влево до левой среднеключичной линии; правая верхняя без отклонений от нормы. Тоны приглушены незначительно, ЧСС 78/мин, ритм правильный. АД dext 160/100 мм рт. ст., АД sin 155/95 мм рт. ст. Периферическая пульсация сохранена.
Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки, мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги.
В клиническом анализе крови: Hb 141 г/л, эритроциты 4,69, Ht 42,4 %, лейкоциты 6,74, п 1, с 49, э 2, л 40, м 8, тромбоциты 249 т, СОЭ 4 мм/ч.
В анализе мочи: цвет светло-желтый, реакция слабокислая, уд. вес 1025, белка и глюкозы нет, эпителий плоский немного, лейкоциты 2-3 в п.зр., эритроциты, соли, слизь отсутствуют. При исследовании выявлено наличие у больного МАУ свыше 100 мг/сут.
Биохимический анализ крови: общий холестерин 5,4 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,7 ммоль/л, глюкоза 5,0 ммоль/л, АСТ 19 ед/л, АЛТ 26 ед/л, креатинин 0,79 ммоль/л, мочевина 5,5 ммоль/л.
ЭКГ от 21.02.2005 (рис. 3а): синусовый ритм 78/мин, нормальное положение ЭОС, признаки гипертрофии левого желудочка с изменениями его миокарда (Т I, aVL, V5 слабо (+), T V6 сглажен).
ЭХОКГ от 21.02.2005:
-
ПЖ 31 мм, аорта 38 мм, ЛП 36 мм, МЖП 13 мм, ЗСЛЖ 14 мм, ЛЖ 45 мм;
-
стенки аорты уплотнены, створки клапанов не изменены, размеры камер в пределах нормы;
-
систолическая функция хорошая: ФВ 61 %;
-
зон нарушения локальной сократимости не выявлено;
-
ДЭХОКГ: незначительная митральная и трикуспидальная регургитация (МР I ст., ТР I ст.).
УЗИ почек от 25.03.2005
Размеры: правая – 99 х 53 мм, левая – 100 х 54 мм, контуры ровные, положение обычное. Чашечки, лоханки не расширены. Конкрементов не обнаружено.
Диагноз: Артериальная гипертония II стадии, 2 степени; гипертрофия левого желудочка; высокая степень риска.
Больному назначено лечение:
-
режим труда и отдыха, гипонатриевая и гипохолестериновая диета;
-
Моноприл 20 мг 1 раз в день;
-
гипотиазид 12.5 мг 1 раз в день утром;
-
конкор 5 мг 1 раз в день.
На фоне проводимой терапии уже через пять дней АД стабилизировалось на уровне 120-125/80-85 мм рт. ст.
Через 40 дней от начала лечения при повторном осмотре АД dext,sin 130/85 мм рт. ст., ЧСС 64/мин. По органам без существенной динамики.
На ЭКГ от 30.03.2005 (рис. 3б) в динамике отмечается значительное увеличение положительной амплитуды зубца Т I, aVL, V4-V6, что указывает на улучшение кровоснабжения миокарда передне-боковой стенки левого желудочка.
На ЭКГ от 15.08.2005 (рис. 3в): синусовый ритм 62/мин. Сохраняются положительные Т I, aVL, V4-V6. При сравнении с ЭКГ от 30.03.2005 без динамики.
ЭХОКГ от 15.08.2005 (рис. 4): ПЖ 31 мм, аорта 37 мм, ЛП 36 мм, МЖП 11,6 мм, ЗСЛЖ 12 мм, ЛЖ 42 мм.
ФВ 66%.
Остальные параметры ЭХОКГ аналогичны данным от 21.02.2005.
МАУ при повторных исследованиях через три и шесть месяцев не определялась.
Данный случай позволяет оценить значение АГ в развитии поражения органов-мишеней (в данном случае сердца с развитием ГЛЖ) и показать возможность на фоне адекватной терапии не только стабилизировать уровень АД, но и за шесть месяцев лечения способствовать регрессу ГЛЖ (по данным ЭХОКГ) как важного самостоятельного фактора риска развития осложнений АГ.
Уменьшение нагрузки объемом и регресс гипертрофированного ЛЖ наряду с отрицательным хронотропным эффектом (уменьшение ЧСС) привело к четко выраженному улучшению кровоснабжения миокарда ЛЖ с последующей его стабилизацией (по данным ЭКГ).
Аритмии на фоне лечения за шесть месяцев не было отмечено ни разу.
Выявленная высокая эффективность ингибиторов АПФ (в частности, фозиноприла) у больных с артериальной гипертонией, особенно в сочетании с СД, при наличии МАУ подтверждает обоснованность их использования как препаратов первого ряда.
Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Гаврилова Н.Е. и др. Лечение артериальной гипертонии в России. Состояние проблемы. Материалы
2-й Всероссийской конференции по профилактической кардиологии. Саратов, 2002.
2. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2001. № 1 (приложение).
3. 2003 European Society of Hypertension European society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension 2003. V.21.P. 1010-1053.
4. U.K. Prospective Diabetes Study group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabete: UKPDS38. Brit.Med.I0.1998:317,703-713.
5. Valmadrid CT et al. Arch Intern Med 2000; 160:1093-1100.
6. Folkert W. Asselberg; Gilles F. H. Diercks; Hans L. Hillege, et. al. Effects of Fosinopril and Pravastatin on cardiovascular Events in Subjects with Microalbuminuria. Circulation 2004; 110; p
