Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 3: роль молекулярных генов в вазоконстрикции, вазодилатации, обмене электролитов и в васкулярном ремоделировании
И.Ю. Торшин, О.А. Громова
Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова, Москва
Российский сателлитный центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
Вазоконстрикция и вазодилатация
Вазоконстрикция – сужение люмена кровеносного сосуда. Вазоконстрикция приводит к увеличению кровяного давления. Биохимические факторы, вызывающие вазоконстрикцию, известны как вазоконстрикторы или вазопрессоры. Многие вазоконстрикторы также вызывают расширение зрачка. Вазоконстрикция, по большей части, является результатом возрастания внутриклеточной концентрации Ca2+, которое приводит к сжатию гладкой мускулатуры и, таким образом, сжатию сосуда. Противоположный процесс, вазодилатация – есть расширение люмена кровеносного сосуда вследствие расслабления гладкой мускулатуры. Эти два процесса модулируются автономной нервной системой и надпочечниками, выделяющими катехоламины эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).
ADRB1 (OMIM 109630). Адренергические рецепторы альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 опосредуют физиологические эффекты эпинефрина и норэпинефрина. Варианты S49G и R389G в ADRB1 ассоциированы с острым инфарктом миокарда [1].
ADRB2 (OMIM 109690). Варианты Argl6Gly, Gln27Glu ADRB2 ассоциированы со склонностью к астме и гипертонии [2]. Эти полиморфизмы также могут регулировать ответ на физические нагрузки [3].
EDN1 (OMIM 131240). Эндотелин-1 – вазоконстрикторный пептид, производимый сосудистым эндотелием. Полиморфизм Kl98N ассоциирован с увеличением вазоконстрикции и кровяного давления [4].
ECE1 (OMIM 600423). Эндотелин-преобразующий фермент 1 протеолизует эндотелин-1 в биологически активные формы. Изменение экспрессии данного гена может повлиять на жёсткость артериальных стенок и кровяное давление. Промотерный полиморфизм в ECE1 был ассоциирован с гипертонией [5].
EDNRA (OMIM 131243). Эндотелин-1 оказывает свои эффекты через два рецептора, типа «A» и типа «B». Полиморфизм гена EDNRA 1363 C > T ассоциирован с изменениям кровяного давления [6].
GNAS1 (OMIM 139320). Гуанин нуклеотид-связывающий белок (G-белок) альфа-стимулирующей активности необходим для активации внутриклеточной передачи сигнала через аденилилциклазу в гладкой мускулатуре сердца и сосудов. Полиморфизм T393C был ассоциирован с гипертонией [7] и может позволить объяснить некоторые из различий в ответах пациентов на лечение бета-блокаторами.
GNB3 (OMIM 139130). Полипептид бета-3 G-белка – это бета-глобула гетеротримерного G-белка, который передает сигнал от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам. Полиморфизм C825T в GNB3 ассоциирован с вазоконстрикцией и гипертонией [8].
NOS3 (OMIM 163729). Эндотелиальная синтаза окиси азота. Уровни двухвалетной окиси азота (NO) влияют на стенки сосудов, агрегацию тромбоцитов, размножение клеток гладкой мускулатуры сосудов и клеточную адгезию лейкоцитов. Окись азота синтезируется различными изоформами NO-синтазы (NOS): NOS1, NOS2, NOS3. Полиморфизмы гена NOS3 ассоциированы с повышенными уровнями окиси азота и риском СЗ [9].
PTGIS (OMIM 601699). Простациклин-2 является сильным вазопрессором и эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов. Простациклин синтаза катализирует изомеризацию простагландина H2 в простациклин. Полиморфизм 1117 C > A ассоциирован с повышенным кровяным давлением [10].
PTGS2 (OMIM 600262). Простагландин-эндопероксид синтаза 2 (также известная, как циклооксигеназа 2) – ключевой фермент биосинтеза простагландинов. Активность PTGS2 связывается с такими физиологическими событиями как, например, повреждение ткани, воспаление и размножение клеток. Противовоспалительное действие аспирина основано на ковалентном связывании салициловой кислоты в активном центре циклооксигеназы 2. Промотерный полиморфизм в PTGS2 ассоциирован с толщиной интимы сосудов, уровнями воспаления и цереброваскулярной ишемией [11].
Ренин-ангиотензиновая система
Ренин-ангиотензиновая система занимает особое место в регуляции вазоконстрикции/вазодилатации и поэтому была отнесена нами к особой категории. Ренин-ангиотензиновая система регулирует долгосрочное кровяное давление. Система активируется при значительном уменьшении объёма крови или падении кровяного давления. При уменьшении объёма перфузии юкстагломерульного аппарата почек юкстагломерульные клетки, регулирующие почечный кровяной поток и скорость гломерульной фильтрации, выпускают фермент ренин. Ренин протеолизует неактивный пептид ангиотензиноген, преобразовывая его в ангиотензин I. Aнгиотензин I затем трансформируется в ангиотензин II посредством ангиотензин-преобразовывающего фермента (АПФ, АСE). Aнгиотензин II – один из самых сильных вазоконстрикторов. В почках ангиотензин II приводит к сжатию гломерульных артериол, изменяя, таким образом, скорость гломерульной фильтрации. В коре надпочечников ангиотензин II вызывает выделение альдостерона. Альдостерон, в свою очередь, влияет на почечные канальцы, что приводит к реадсорбции большего количества ионов натрия и воды из мочи за счёт вытеснения ионов калия в почечные канальцы. Альдостерон также влияет на центральную нервную систему, увеличивая аппетит человека к соли и вызывая чувство жажды. В клинической практике ренин-ангиотензиновая система манипулируется с целью снижения высокого кровяного давления. Разнообразные ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента используются для того чтобы уменьшить образование более сильного вазопрессора ангиотензина II из более слабого вазопрессора ангиотензина I.
AGT (OMIM 106150). Ангиотензиноген предшественник вазопрессоров ангиотензина I и ангиотензина II. Помимо вазопресии, ангиотензины также могут вызывать воспалительные реакции на стенках сосудов. Высокий уровень AGT в плазме ассоциирован с артериальной гипертонией, утолшением интимы каротилой артерии, жёсткостью аорты и, в общих чертах, с ИБС; полиморфизмы T174M и M235T в гене AGT ассоциированы с повышенным уровнем AGT и гипертонией [12].
АСE (OMIM 106180). Ангиотензин-преобразующий фермент превращает ангиотензин I в ангиотензин II путём протеолиза. АПФ был найден во многих тканях включая почки и сердце. Присутствие полиморфизма I/D (вставка/удаление) согласуется с уровнями АПФ в плазме; гомозиготы DD соответствуют повышенному уровню АПФ. В многих исследованиях DD вариант был ассоциирован с инфарктом миокарда [13], а также инсультом и солезависимой гипертонией.
AGTR1 (OMIM 106165). Ангиотензин-рецептор 1 – основной рецептор ангиотензинов встречающийся, в частности, в печёночных и почечных клетках. Рецептор опосредует сердечно-сосудистые эффекты ангиотензинов. Полиморфизм A1166C в AGTR1 был ассоциирован с ИБС вообще и с инфарктом миокарда и гипертонией в частности [14, 15].
REN (OMIM 179820). Ренин протеолизует ангиотензиноген в ангиотензин I. Полиморфизм -5312 C/T в гене REN ассоциирован с повышенным кровяным давлением [16].
Баланс электролитов
Функционирование ренин-ангиотензиновой системы тесно связано с электролитами тела. Электролиты, катионы и анионы, играют непосредственную роль в поддержании гомеостаза. Клетки используют электролиты для поддержки градиентов напряжения на клеточной мембране, таким образом, регулируя сердечные и неврологические функции, баланс жидкостей, поставку кислорода, кислотно-основной баланс и многие другие процессы. Почки поддерживают постоянные концентрации электролитов в крови, несмотря на изменения в теле. Нарушения баланса электролитов могут возникать вследствие чрезмерного или недостаточного потребления, а также вследствие чрезмерного или недостаточного удаления электролитов через почки. Наиболее серьёзные сбои баланса электролитов включают аномальные уровни ионов натрия, калия, магния и/или кальция.
ADD1 (OMIM 102680). Альфа-аддуцин стимулирует сборка спектрин-актиновых сетей в цитоскелете клеточной мембраны. Белок был найден в большинстве тканей; в частности, белок регулирует внутриклеточную передачу сигнала в клетках почечных канальцев. Полиморфизм G460W ассоциирован с солезависимой гипертонией [17].
CYP11B2 (OMIM 124080). Цитохром 11B2 синтезирует альдостерон и 18-оксокортизол. Альдостерон уменьшает почечное выделение ионов натрия и стимулирует выделение ионов калия. Альдостерон синтезируется из холестерина в надпочечной железе в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня калия в плазме крови. Полиморфизм C-344T в CYP11B2 был ассоциирован с возрастающими уровнями альдостерона, гипертонией, инфарктом миокарда [18].
HSD11B2 (OMIM 218030). Кортизол – кортикостероидный гормон, вовлечённый в физиологический ответ на стресс. Кортизол увеличивает кровяное давление и уровень сахара в крови. Фермент 11-гидроксистероид дегидрогеназа преобразует кортизол в неактивный кортизон, модулируя, таким образом, внутриклеточные уровни глюкокортикоидов и ингибируя взаимодействия между альдостерон-рецепторами и глюкокортикоидами. В наибольшем количестве данный белок был найден в почках, поджелудочной железе и простате. Полиморфизмы в гене HSD11B ассоциированы с гипертонией и, в частности, с солезависимой гипертонией [19].
NPPA (OMIM 108780). Натриуретические пептиды A и B – сердечные гормоны, имеющие ключевые роли в сердечно-сосудистом гомеостазе. Чрезвычайно высокие концентрации обоих пептидов в крови свидетельствуют о параличе сердца. Полиморфизмы 2238 T/C и G664A гена пропептида NPPA ассоциированы с кровяным давлением, ИБС и инсультом [20].
NPPB (OMIM 600295). Натриуретический пептид B – сердечный гормон, производимый желудочками сердца, вовлечён в управление внеклеточным объёмом жидкости. Физиологическая активость пептида приводит к натрийурезу, диурезу, вазодилатации, ингибированию секреции ренина и альдостерона. Полиморфизм -381 C/T В ген пропептида NPPB ассоциирован с уровнями гормона [21], гипертонией и коронарными спазмами.
SCNN1B (OMIM 600760). Натрий-вентильный канал 1 бета (амилорид-чувствительный эпителиальный натрий-канал, ENaC) опосредует диффузию ионов натрия из люмена через эпителиальный слой стенки сосуда. Этот ионный канал также управляет поглощением натрия в почках. Полиморфизм W493R в SCNN1B ассоциирован с возрастанием риска инсульта [22].
VDR (OMIM 601769). Рецептор витамина D – внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Кожа обеспечивает тело витамином D на 80-100 %. Возраст, географическая широта места жительства, пребывание на солнце, время года, пигментация, а также VDR полиморфизмы – все эти факторы влияют на производство витамина D в коже. В частности, VDR также влияет на токсикокинетику свинца. Полиморфизмы VDR были ассоциированы с изменениями в плотности костей, уменьшенными уровнями активного витамина D в плазме и могут обуславливать тяжесть протекания ИБС [23]. Полиморфизмы в гене VDR ассоциированы с гипертонией, риском инфаркта миокарда [24] и агрессивным периодонтитом [25].
Ремоделирование сосудов
Состояние кровеносных сосудов отражается в этиологии или протекании практически любого заболевания. Ангиогенeз включает образование и рост новых сосудов и этот процесс связан с аэробным упражнением и упражнениями на выносливость. Состояние кровеносных сосудов в значительной степени зависит от механических свойств соединительной ткани, образующей внешний слой сосуда. В частности, механическая структура соединительной ткани может ремоделироваться посредством различных металлопротеиназ.
GJA4 (OMIM 121012). Белок альфа-4 промежутка (коннексин 37) опосредует взаимодействия между эндотелием и слоем гладкой мускулатуры. Уровень белка повышается в течение раннего атеросклероза; полиморфизм C1019T ассоциирован с риском атеросклероза и ИБС [26].
HIF1A (OMIM 603348). Фактор-1 индуцируемый гипоксией (HIF1) – транскрипционный фактор, играющий существенную роль во внутриклеточных и системных гомеостатических реакциях на состояние гипоксии, включая регулирование генов энергетического метаболизма и ангиогенеза. Полиморфизм T418I в HIF1 ассоциирован с ИБС [27].
MMP1 (OMIM 120353). Матриксная металлопротеиназа 1 (фибробласт коллагеназа), а также другие ММП деградируют внеклеточную матрицы. Полиморфизм -1607 G/GG В MMP1 ассоциирован нарушениями функции лёгких [28], ревматоидным артритом [29] и болезнью Альцгеймера [30].
MMP3 (OMIM 185250). Матриксная металлопротеиназа 3 (стромелизин) деградирует фибронектин, ламинин, и коллаген-IV но не коллаген-I. Промотерные полиморфизмы в MMP3 ассоциированы со степенью атеросклероза и риском повторного инфаркта миокарда [31].
MMP9 (OMIM 120361). Матриксная металлопротеиназа 9 (желатиназа B) находится, по большей части, в макробактериофагах. Этот фермент деградирует коллагены IV и V внеклеточной матрицы. Уровни MMP9 в плазме согласуются со степенью атеросклероза при ИБС; полиморфизм -1562 C/T также был ассоциирован с атеросклерозом [32].
MMP12 (601046). Матриксная металлопротеиназа 12 (макробактериофаг эластаза) деградирует эластины. Полиморфизм 82/G в MMP12 связывается с сужением люмена [33], аневризмой аорты и артериальной жёсткостью.
VEGF (OMIM 192240). Фактор роста эндотелия сосудов, специфический митоген, направленный на эндотелиальные клетки, является ключевым регулятором ангиогенеза. Потенциально, VEGF может также опосредовать некоторые эффекты диетарных ограничений на сердечно-сосудистую систему. Уменьшение суммарной VEGF-активности может, вероятно, приводить к уменьшенной активности гипоксийного фактора HIF1. Полиморфизм -634 G/C ассоциирован с вентрикулярными дефектами [34] и инфарктом миокарда [35].
Заключение
Беспрецедентный виток развития научного потенциала молекулярной биологии, генетики и фармакологии в XXI веке позволяет с рождения прогнозировать предрасположенность к развитию многих заболеваний мозга и сердца. Генетический паспорт не меняется в течение всей жизни и учёт данных генетического паспорта предоставляет уникальную возможность значительно более грамотного выстраивания диеты, двигательной активности, избегания профессиональных химических вредностей, курения и, в ряде случаев, ятрогенных последствий фармакотерапии. Таким образом, анализ генетического паспорта предоставляет уникальную возможность долговременной профилактики многих заболеваний и, в частности, кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний.
Уже сегодня в России отработаны технологии определения генетического паспорта, соответствующие лучшим стандартам мировой практики. Сертифицированные центры (например, Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва, имеющий более 100 филиалов по всей стране, ГНЦ ГосНИИгенетика, ПИННИ, независимая лаборатория ИНВИТРО и др.) предоставляют услуги по генотипированию генетического паспорта. Адекватная интерпретация генетического паспорта с использованием методов биоинформатики, данных доказательной медицины [36, 37] с учётом индивидуальных данных о конкретном пациенте представляет собой отдельную очень важную задачу. Центры, оказывающие подобного рода услуги, пока единичны (РГМУ и РСЦ ИМ ЮНЕСКО). Безусловно, широкомасштабная генетическая паспортизация населения России может быть выполнена только при социальной поддержке со стороны государства, как это делается, например, в Швеции. Реализация столь масштабного и передового проекта будет способствовать выводу России из стран аутсайдеров по длительности и качеству жизни.
Литература
1. Iwai C., Akita H., Kanazawa K. et al. Arg389Gly polymorphism of the human beta1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction // Am Heart J. 2003;146: 1: 106-109.
2. Pereira A.C., Floriano M.S., Mota G.F., Cunha R.S. et al. Beta2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population // Hypertension. 2003; 42: 4: 685-92.
3. McCole S.D., Shuldiner A.R., Brown M.D. et al. Beta2- and beta3-adrenergic receptor polymorphisms and exercise hemodynamics in postmenopausal women // J Appl Physiol. 2004; 96: 2: 526-530.
4. Williams R.C., Knowler W.C., Pettitt D.J., Long J.C, et al. The magnitude and origin of European-American admixture in the Gila River Indian Community of Arizona: a union of genetics and demography // Am J Hum Genet. 1992; 51: 1: 101-110.
5. Funalot B., Courbon D., Brousseau T., Poirier O. et al. Genes encoding endothelin-converting enzyme-1 and endothelin-1 interact to influence blood pressure in women: the EVA study // J Hypertens. 2004; 22: 4: 739-743.
6. Nicaud V., Poirier O., Behague I., Herrmann S.M., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelin-A and -B receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction: the Etude Cas-Temoins sur l’Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study // Am J Hypertens. 1999; 12: 3: 304-310.
7. Chen Y., Nakura J., Jin J.J., Wu Z., Yamamoto M. et al. Association of the GNAS1 gene variant with hypertension is dependent on alcohol consumption // Hypertens Res. 2003; 26: 6: 439-444.
8. Bae Y., Park C., Han J., Hong Y.J., Song H.H. et al. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans // J Hum Hypertens. 2007; 21: 2: 159-66.
9. Sobstyl J.., Dzida G., Puzniak A., Mosiewicz J., Hanzlik J. Analysis of association of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with myocardial infraction // Pol Merkur Lekarski. 2002; 13: 73: 10-13.
10. Yamada Y., Matsuo H., Segawa T., Watanabe S., Kato K. et al. Assessment of the genetic component of hypertension // Am J Hypertens. 2006; 19: 11: 1158-1165.
11. Colaizzo D., Fofi L., Tiscia G., Guglielmi R., Cocomazzi N. et al. The COX-2 G/C -765 polymorphism may modulate the occurrence of cerebrovascular ischemia // Blood Coagul Fibrinolysis. 2006; 17: 2: 93-96.
12. Mustafina O.E., Nasibullin T.R., Khusnutdinova E.K. Association of the T174M polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan Mol Biol (Mosk). 2002; 36: 4: 599-604.
13. Keavney B., McKenzie C., Parish S., Palmer A. et al. Large-scale test of hypothesised associations between the angiotensin-converting-enzyme insertion/deletion polymorphism and myocardial infarction in about 5000 cases and 6000 controls. International Studies of Infarct Survival (ISIS) Collaborators // Lancet. 2000; 355: 9202: 434-442.
14. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994; 24: 1: 63-69.
15. Canavy I., Henry M., Morange P.E., Tiret L., Poirier O. et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France // Thromb Haemost. 2000; 83: 2: 212-216.
16. Moore N., Dicker P., O’Brien J.K., Stojanovic M., Conroy R.M. et al. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin system inhibition // Hypertension. 2007; 50: 2: 340-7.
17. Cusi D., Barlassina C., Azzani T., Casari G., Citterio L. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension // Lancet. 1997; 349: 9062: 1353-1357.
18. Sun X.J., Hou X.F., Liu S.R., Liu W.B., Tao Z.G., Li J.Y. Associations between CYP11B2 gene -344T/C polymorphism and essential hypertension in the Han nationality in Shandong province // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2004; 21: 5: 502-504.
19. Wilson R.C., Dave-Sharma S., Wei J.Q., Obeyesekere V.R. et al. A genetic defect resulting in mild low-renin hypertension // Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95: 17: 10200-10205.
20. Rubattu S., Stanzione R., Di Angelantonio E., Zanda B. et al. Atrial natriuretic peptide gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in humans // Stroke. 2004; 35: 4: 814-8 Epub 2004 Mar.
21. Lanfear D.E., Stolker J.M., Marsh S., Rich M.W., McLeod H.L. Genetic variation in the B-type natiuretic peptide pathway affects BNP levels // Cardiovasc Drugs Ther. 2007; 21: 1: 55-62.
22. Hsieh K., Lalouschek W., Schillinger M., Endler G. et al. Impact of alphaENaC polymorphisms on the risk of ischemic cerebrovascular events: a multicenter case-control study // Clin Chem. 2005; 51: 6: 952-6.
23. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Jacques P.F., Ingelsson E. et al. Vitamin D Deficiency and Risk of Cardiovascular Disease // Circulation. 2008; Jan 7.
24. Ortlepp J.R., Krantz C., Kimmel M., von Korff A., Vesper K. et al. Additive effects of the chemokine receptor 2, vitamin D receptor, interleukin-6 polymorphisms and cardiovascular risk factors on the prevalence of myocardial infarction in patients below 65 years // Int J Cardiol. 2005; 105: 1: 90-95.
25. Park K.S., Nam J.H., Choi J. The short vitamin D receptor is associated with increased risk for generalized aggressive periodontitis // J Clin Periodontol. 2006; 33: 8: 524-528.
26. Han Y., Xi S., Zhang X., Yan C., Yang Y. et al. Association of Connexin 37 Gene Polymorphisms with Risk of Coronary Artery Disease in Northern Han Chinese // Cardiology. 2007; 110: 4: 260-265.
27. Hlatky M.A, Quertermous T, Boothroyd D.B., Priest J.R. et al. Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the initial clinical presentation of coronary disease // Am Heart J. 2007; 154: 6: 1035-42 Epub 2007 S.
28. Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B., Connett J.E., Anthonisen N.R. et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum Mol Genet. 2002; 11: 5: 569-576.
29. Schiewe R., Pitzler K., Freund E. The «small Perthes-graft» in the isolated, irreversible paralysis of the deep ramus of the radial nerve // Zentralbl Chir. 1971; 96: 45: 1550-1556.
30. Flex A., Gaetani E., Proia A.S., Pecorini G., Straface G. et al. Analysis of functional polymorphisms of metalloproteinase genes in persons with vascular dementia and Alzheimer’s disease // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61: 10: 1065-1069.
31. Liu P.Y., Li Y.H., Tsai W.C., Tsai L.M., Chao T.H. et al. Stromelysin-1 promoter 5A/6A polymorphism is an independent genetic prognostic risk factor and interacts with smoking cessation after index premature myocardial infarction // J Thromb Haemost. 2005; 3: 9: 1998-2005.
32. Zhang B., Ye S., Herrmann S.M., Eriksson P., de Maat M. et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. 1999; 99: 14: 1788-1794.
33. Jormsjo S., Ye S., Moritz J., Walter D.H., Dimmeler S. et al. Allele-specific regulation of matrix metalloproteinase-12 gene activity is associated with coronary artery luminal dimensions in diabetic patients with manifest coronary artery disease // Circ Res. 2000; 86: 9: 998-1003.
34. Xie J., Yi L., Xu Z.F., Mo X.M., Hu Y.L., Wang D.J. et al. VEGF C-634G polymorphism is associated with protection from isolated ventricular septal defect: case-control and TDT studies // Eur J Hum Genet. 2007; 15: 12: 1246-51 Epub 2007 J.
35. Petrovic D., Verhovec R., Globocnik Petrovic M. et al. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphism with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes // Cardiology. 2007; 107: 4: 291-5 Epub 2007 Jan.
36. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2007, ISBN: 1600217524; 35-67.
37. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: studies in clinical genetics. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2008, in press.