ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 3: роль молекулярных генов в вазоконстрикции, вазодилатации, обмене электролитов и в васкулярном ремоделировании

Номер журнала: июль 2008 

И.Ю. Торшин, О.А. Громова

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова, Москва
Российский сателлитный центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

Вазоконстрикция и вазодилатация
Вазоконстрикция – сужение люмена кровеносного сосуда. Вазоконстрикция приводит к увеличению кровяного давления. Биохимические факторы, вызывающие вазоконстрикцию, известны как вазоконстрикторы или вазопрессоры. Многие вазоконстрикторы также вызывают расширение зрачка. Вазоконстрикция, по большей части, является результатом возрастания внутриклеточной концентрации Ca2+, которое приводит к сжатию гладкой мускулатуры и, таким образом, сжатию сосуда. Противоположный процесс, вазодилатация – есть расширение люмена кровеносного сосуда вследствие расслабления гладкой мускулатуры. Эти два процесса модулируются автономной нервной системой и надпочечниками, выделяющими катехоламины эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).
ADRB1 (OMIM 109630). Адренергические рецепторы альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 опосредуют физиологические эффекты эпинефрина и норэпинефрина. Варианты S49G и R389G в ADRB1 ассоциированы с острым инфарктом миокарда [1].
ADRB2 (OMIM 109690). Варианты Argl6Gly, Gln27Glu ADRB2 ассоциированы со склонностью к астме и гипертонии [2]. Эти полиморфизмы также могут регулировать ответ на физические нагрузки [3].
EDN1 (OMIM 131240). Эндотелин-1 – вазоконстрикторный пептид, производимый сосудистым эндотелием. Полиморфизм Kl98N ассоциирован с увеличением вазоконстрикции и кровяного давления [4].
ECE1 (OMIM 600423). Эндотелин-преобразующий фермент 1 протеолизует эндотелин-1 в биологически активные формы. Изменение экспрессии данного гена может повлиять на жёсткость артериальных стенок и кровяное давление. Промотерный полиморфизм в ECE1 был ассоциирован с гипертонией [5].
EDNRA (OMIM 131243). Эндотелин-1 оказывает свои эффекты через два рецептора, типа «A» и типа «B». Полиморфизм гена EDNRA 1363 C > T ассоциирован с изменениям кровяного давления [6].
GNAS1 (OMIM 139320). Гуанин нуклеотид-связывающий белок (G-белок) альфа-стимулирующей активности необходим для активации внутриклеточной передачи сигнала через аденилилциклазу в гладкой мускулатуре сердца и сосудов. Полиморфизм T393C был ассоциирован с гипертонией [7] и может позволить объяснить некоторые из различий в ответах пациентов на лечение бета-блокаторами.
GNB3 (OMIM 139130). Полипептид бета-3 G-белка – это бета-глобула гетеротримерного G-белка, который передает сигнал от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам. Полиморфизм C825T в GNB3 ассоциирован с вазоконстрикцией и гипертонией [8].
NOS3 (OMIM 163729). Эндотелиальная синтаза окиси азота. Уровни двухвалетной окиси азота (NO) влияют на стенки сосудов, агрегацию тромбоцитов, размножение клеток гладкой мускулатуры сосудов и клеточную адгезию лейкоцитов. Окись азота синтезируется различными изоформами NO-синтазы (NOS): NOS1, NOS2, NOS3. Полиморфизмы гена NOS3 ассоциированы с повышенными уровнями окиси азота и риском СЗ [9].
PTGIS (OMIM 601699). Простациклин-2 является сильным вазопрессором и эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов. Простациклин синтаза катализирует изомеризацию простагландина H2 в простациклин. Полиморфизм 1117 C > A ассоциирован с повышенным кровяным давлением [10].
PTGS2 (OMIM 600262). Простагландин-эндопероксид синтаза 2 (также известная, как циклооксигеназа 2) – ключевой фермент биосинтеза простагландинов. Активность PTGS2 связывается с такими физиологическими событиями как, например, повреждение ткани, воспаление и размножение клеток. Противовоспалительное действие аспирина основано на ковалентном связывании салициловой кислоты в активном центре циклооксигеназы 2. Промотерный полиморфизм в PTGS2 ассоциирован с толщиной интимы сосудов, уровнями воспаления и цереброваскулярной ишемией [11].

Ренин-ангиотензиновая система
Ренин-ангиотензиновая система занимает особое место в регуляции вазоконстрикции/вазодилатации и поэтому была отнесена нами к особой категории. Ренин-ангиотензиновая система регулирует долгосрочное кровяное давление. Система активируется при значительном уменьшении объёма крови или падении кровяного давления. При уменьшении объёма перфузии юкстагломерульного аппарата почек юкстагломерульные клетки, регулирующие почечный кровяной поток и скорость гломерульной фильтрации, выпускают фермент ренин. Ренин протеолизует неактивный пептид ангиотензиноген, преобразовывая его в ангиотензин I. Aнгиотензин I затем трансформируется в ангиотензин II посредством ангиотензин-преобразовывающего фермента (АПФ, АСE). Aнгиотензин II – один из самых сильных вазоконстрикторов. В почках ангиотензин II приводит к сжатию гломерульных артериол, изменяя, таким образом, скорость гломерульной фильтрации. В коре надпочечников ангиотензин II вызывает выделение альдостерона. Альдостерон, в свою очередь, влияет на почечные канальцы, что приводит к реадсорбции большего количества ионов натрия и воды из мочи за счёт вытеснения ионов калия в почечные канальцы. Альдостерон также влияет на центральную нервную систему, увеличивая аппетит человека к соли и вызывая чувство жажды. В клинической практике ренин-ангиотензиновая система манипулируется с целью снижения высокого кровяного давления. Разнообразные ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента используются для того чтобы уменьшить образование более сильного вазопрессора ангиотензина II из более слабого вазопрессора ангиотензина I.
AGT (OMIM 106150). Ангиотензиноген предшественник вазопрессоров ангиотензина I и ангиотензина II. Помимо вазопресии, ангиотензины также могут вызывать воспалительные реакции на стенках сосудов. Высокий уровень AGT в плазме ассоциирован с артериальной гипертонией, утолшением интимы каротилой артерии, жёсткостью аорты и, в общих чертах, с ИБС; полиморфизмы T174M и M235T в гене AGT ассоциированы с повышенным уровнем AGT и гипертонией [12].
АСE (OMIM 106180). Ангиотензин-преобразующий фермент превращает ангиотензин I в ангиотензин II путём протеолиза. АПФ был найден во многих тканях включая почки и сердце. Присутствие полиморфизма I/D (вставка/удаление) согласуется с уровнями АПФ в плазме; гомозиготы DD соответствуют повышенному уровню АПФ. В многих исследованиях DD вариант был ассоциирован с инфарктом миокарда [13], а также инсультом и солезависимой гипертонией.
AGTR1 (OMIM 106165). Ангиотензин-рецептор 1 – основной рецептор ангиотензинов встречающийся, в частности, в печёночных и почечных клетках. Рецептор опосредует сердечно-сосудистые эффекты ангиотензинов. Полиморфизм A1166C в AGTR1 был ассоциирован с ИБС вообще и с инфарктом миокарда и гипертонией в частности [14, 15].
REN (OMIM 179820). Ренин протеолизует ангиотензиноген в ангиотензин I. Полиморфизм -5312 C/T в гене REN ассоциирован с повышенным кровяным давлением [16].

Баланс электролитов
Функционирование ренин-ангиотензиновой системы тесно связано с электролитами тела. Электролиты, катионы и анионы, играют непосредственную роль в поддержании гомеостаза. Клетки используют электролиты для поддержки градиентов напряжения на клеточной мембране, таким образом, регулируя сердечные и неврологические функции, баланс жидкостей, поставку кислорода, кислотно-основной баланс и многие другие процессы. Почки поддерживают постоянные концентрации электролитов в крови, несмотря на изменения в теле. Нарушения баланса электролитов могут возникать вследствие чрезмерного или недостаточного потребления, а также вследствие чрезмерного или недостаточного удаления электролитов через почки. Наиболее серьёзные сбои баланса электролитов включают аномальные уровни ионов натрия, калия, магния и/или кальция.
ADD1 (OMIM 102680). Альфа-аддуцин стимулирует сборка спектрин-актиновых сетей в цитоскелете клеточной мембраны. Белок был найден в большинстве тканей; в частности, белок регулирует внутриклеточную передачу сигнала в клетках почечных канальцев. Полиморфизм G460W ассоциирован с солезависимой гипертонией [17].
CYP11B2 (OMIM 124080). Цитохром 11B2 синтезирует альдостерон и 18-оксокортизол. Альдостерон уменьшает почечное выделение ионов натрия и стимулирует выделение ионов калия. Альдостерон синтезируется из холестерина в надпочечной железе в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня калия в плазме крови. Полиморфизм C-344T в CYP11B2 был ассоциирован с возрастающими уровнями альдостерона, гипертонией, инфарктом миокарда [18].
HSD11B2 (OMIM 218030). Кортизол – кортикостероидный гормон, вовлечённый в физиологический ответ на стресс. Кортизол увеличивает кровяное давление и уровень сахара в крови. Фермент 11-гидроксистероид дегидрогеназа преобразует кортизол в неактивный кортизон, модулируя, таким образом, внутриклеточные уровни глюкокортикоидов и ингибируя взаимодействия между альдостерон-рецепторами и глюкокортикоидами. В наибольшем количестве данный белок был найден в почках, поджелудочной железе и простате. Полиморфизмы в гене HSD11B ассоциированы с гипертонией и, в частности, с солезависимой гипертонией [19].
NPPA (OMIM 108780). Натриуретические пептиды A и B – сердечные гормоны, имеющие ключевые роли в сердечно-сосудистом гомеостазе. Чрезвычайно высокие концентрации обоих пептидов в крови свидетельствуют о параличе сердца. Полиморфизмы 2238 T/C и G664A гена пропептида NPPA ассоциированы с кровяным давлением, ИБС и инсультом [20].
NPPB (OMIM 600295). Натриуретический пептид B – сердечный гормон, производимый желудочками сердца, вовлечён в управление внеклеточным объёмом жидкости. Физиологическая активость пептида приводит к натрийурезу, диурезу, вазодилатации, ингибированию секреции ренина и альдостерона. Полиморфизм -381 C/T В ген пропептида NPPB ассоциирован с уровнями гормона [21], гипертонией и коронарными спазмами.
SCNN1B (OMIM 600760). Натрий-вентильный канал 1 бета (амилорид-чувствительный эпителиальный натрий-канал, ENaC) опосредует диффузию ионов натрия из люмена через эпителиальный слой стенки сосуда. Этот ионный канал также управляет поглощением натрия в почках. Полиморфизм W493R в SCNN1B ассоциирован с возрастанием риска инсульта [22].
VDR (OMIM 601769). Рецептор витамина D – внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Кожа обеспечивает тело витамином D на 80-100 %. Возраст, географическая широта места жительства, пребывание на солнце, время года, пигментация, а также VDR полиморфизмы – все эти факторы влияют на производство витамина D в коже. В частности, VDR также влияет на токсикокинетику свинца. Полиморфизмы VDR были ассоциированы с изменениями в плотности костей, уменьшенными уровнями активного витамина D в плазме и могут обуславливать тяжесть протекания ИБС [23]. Полиморфизмы в гене VDR ассоциированы с гипертонией, риском инфаркта миокарда [24] и агрессивным периодонтитом [25].

Ремоделирование сосудов
Состояние кровеносных сосудов отражается в этиологии или протекании практически любого заболевания. Ангиогенeз включает образование и рост новых сосудов и этот процесс связан с аэробным упражнением и упражнениями на выносливость. Состояние кровеносных сосудов в значительной степени зависит от механических свойств соединительной ткани, образующей внешний слой сосуда. В частности, механическая структура соединительной ткани может ремоделироваться посредством различных металлопротеиназ.
GJA4 (OMIM 121012). Белок альфа-4 промежутка (коннексин 37) опосредует взаимодействия между эндотелием и слоем гладкой мускулатуры. Уровень белка повышается в течение раннего атеросклероза; полиморфизм C1019T ассоциирован с риском атеросклероза и ИБС [26].
HIF1A (OMIM 603348). Фактор-1 индуцируемый гипоксией (HIF1) – транскрипционный фактор, играющий существенную роль во внутриклеточных и системных гомеостатических реакциях на состояние гипоксии, включая регулирование генов энергетического метаболизма и ангиогенеза. Полиморфизм T418I в HIF1 ассоциирован с ИБС [27].
MMP1 (OMIM 120353). Матриксная металлопротеиназа 1 (фибробласт коллагеназа), а также другие ММП деградируют внеклеточную матрицы. Полиморфизм -1607 G/GG В MMP1 ассоциирован нарушениями функции лёгких [28], ревматоидным артритом [29] и болезнью Альцгеймера [30].
MMP3 (OMIM 185250). Матриксная металлопротеиназа 3 (стромелизин) деградирует фибронектин, ламинин, и коллаген-IV но не коллаген-I. Промотерные полиморфизмы в MMP3 ассоциированы со степенью атеросклероза и риском повторного инфаркта миокарда [31].
MMP9 (OMIM 120361). Матриксная металлопротеиназа 9 (желатиназа B) находится, по большей части, в макробактериофагах. Этот фермент деградирует коллагены IV и V внеклеточной матрицы. Уровни MMP9 в плазме согласуются со степенью атеросклероза при ИБС; полиморфизм -1562 C/T также был ассоциирован с атеросклерозом [32].
MMP12 (601046). Матриксная металлопротеиназа 12 (макробактериофаг эластаза) деградирует эластины. Полиморфизм 82/G в MMP12 связывается с сужением люмена [33], аневризмой аорты и артериальной жёсткостью.
VEGF (OMIM 192240). Фактор роста эндотелия сосудов, специфический митоген, направленный на эндотелиальные клетки, является ключевым регулятором ангиогенеза. Потенциально, VEGF может также опосредовать некоторые эффекты диетарных ограничений на сердечно-сосудистую систему. Уменьшение суммарной VEGF-активности может, вероятно, приводить к уменьшенной активности гипоксийного фактора HIF1. Полиморфизм -634 G/C ассоциирован с вентрикулярными дефектами [34] и инфарктом миокарда [35].

Заключение
Беспрецедентный виток развития научного потенциала молекулярной биологии, генетики и фармакологии в XXI веке позволяет с рождения прогнозировать предрасположенность к развитию многих заболеваний мозга и сердца. Генетический паспорт не меняется в течение всей жизни и учёт данных генетического паспорта предоставляет уникальную возможность значительно более грамотного выстраивания диеты, двигательной активности, избегания профессиональных химических вредностей, курения и, в ряде случаев, ятрогенных последствий фармакотерапии. Таким образом, анализ генетического паспорта предоставляет уникальную возможность долговременной профилактики многих заболеваний и, в частности, кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний.
Уже сегодня в России отработаны технологии определения генетического паспорта, соответствующие лучшим стандартам мировой практики. Сертифицированные центры (например, Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва, имеющий более 100 филиалов по всей стране, ГНЦ ГосНИИгенетика, ПИННИ, независимая лаборатория ИНВИТРО и др.) предоставляют услуги по генотипированию генетического паспорта. Адекватная интерпретация генетического паспорта с использованием методов биоинформатики, данных доказательной медицины [36, 37] с учётом индивидуальных данных о конкретном пациенте представляет собой отдельную очень важную задачу. Центры, оказывающие подобного рода услуги, пока единичны (РГМУ и РСЦ ИМ ЮНЕСКО). Безусловно, широкомасштабная генетическая паспортизация населения России может быть выполнена только при социальной поддержке со стороны государства, как это делается, например, в Швеции. Реализация столь масштабного и передового проекта будет способствовать выводу России из стран аутсайдеров по длительности и качеству жизни.

Литература
1. Iwai C., Akita H., Kanazawa K. et al. Arg389Gly polymorphism of the human beta1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction // Am Heart J. 2003;146: 1: 106-109.
2. Pereira A.C., Floriano M.S., Mota G.F., Cunha R.S. et al. Beta2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population // Hypertension. 2003; 42: 4: 685-92.
3. McCole S.D., Shuldiner A.R., Brown M.D. et al. Beta2- and beta3-adrenergic receptor polymorphisms and exercise hemodynamics in postmenopausal women // J Appl Physiol. 2004; 96: 2: 526-530.
4. Williams R.C., Knowler W.C., Pettitt D.J., Long J.C, et al. The magnitude and origin of European-American admixture in the Gila River Indian Community of Arizona: a union of genetics and demography // Am J Hum Genet. 1992; 51: 1: 101-110.
5. Funalot B., Courbon D., Brousseau T., Poirier O. et al. Genes encoding endothelin-converting enzyme-1 and endothelin-1 interact to influence blood pressure in women: the EVA study // J Hypertens. 2004; 22: 4: 739-743.
6. Nicaud V., Poirier O., Behague I., Herrmann S.M., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelin-A and -B receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction: the Etude Cas-Temoins sur l’Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study // Am J Hypertens. 1999; 12: 3: 304-310.
7. Chen Y., Nakura J., Jin J.J., Wu Z., Yamamoto M. et al. Association of the GNAS1 gene variant with hypertension is dependent on alcohol consumption // Hypertens Res. 2003; 26: 6: 439-444.
8. Bae Y., Park C., Han J., Hong Y.J., Song H.H. et al. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans // J Hum Hypertens. 2007; 21: 2: 159-66.
9. Sobstyl J.., Dzida G., Puzniak A., Mosiewicz J., Hanzlik J. Analysis of association of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with myocardial infraction // Pol Merkur Lekarski. 2002; 13: 73: 10-13.
10. Yamada Y., Matsuo H., Segawa T., Watanabe S., Kato K. et al. Assessment of the genetic component of hypertension // Am J Hypertens. 2006; 19: 11: 1158-1165.
11. Colaizzo D., Fofi L., Tiscia G., Guglielmi R., Cocomazzi N. et al. The COX-2 G/C -765 polymorphism may modulate the occurrence of cerebrovascular ischemia // Blood Coagul Fibrinolysis. 2006; 17: 2: 93-96.
12. Mustafina O.E., Nasibullin T.R., Khusnutdinova E.K. Association of the T174M polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan Mol Biol (Mosk). 2002; 36: 4: 599-604.
13. Keavney B., McKenzie C., Parish S., Palmer A. et al. Large-scale test of hypothesised associations between the angiotensin-converting-enzyme insertion/deletion polymorphism and myocardial infarction in about 5000 cases and 6000 controls. International Studies of Infarct Survival (ISIS) Collaborators // Lancet. 2000; 355: 9202: 434-442.
14. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994; 24: 1: 63-69.
15. Canavy I., Henry M., Morange P.E., Tiret L., Poirier O. et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France // Thromb Haemost. 2000; 83: 2: 212-216.
16. Moore N., Dicker P., O’Brien J.K., Stojanovic M., Conroy R.M. et al. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin system inhibition // Hypertension. 2007; 50: 2: 340-7.
17. Cusi D., Barlassina C., Azzani T., Casari G., Citterio L. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension // Lancet. 1997; 349: 9062: 1353-1357.
18. Sun X.J., Hou X.F., Liu S.R., Liu W.B., Tao Z.G., Li J.Y. Associations between CYP11B2 gene -344T/C polymorphism and essential hypertension in the Han nationality in Shandong province // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2004; 21: 5: 502-504.
19. Wilson R.C., Dave-Sharma S., Wei J.Q., Obeyesekere V.R. et al. A genetic defect resulting in mild low-renin hypertension // Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95: 17: 10200-10205.
20. Rubattu S., Stanzione R., Di Angelantonio E., Zanda B. et al. Atrial natriuretic peptide gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in humans // Stroke. 2004; 35: 4: 814-8 Epub 2004 Mar.
21. Lanfear D.E., Stolker J.M., Marsh S., Rich M.W., McLeod H.L. Genetic variation in the B-type natiuretic peptide pathway affects BNP levels // Cardiovasc Drugs Ther. 2007; 21: 1: 55-62.
22. Hsieh K., Lalouschek W., Schillinger M., Endler G. et al. Impact of alphaENaC polymorphisms on the risk of ischemic cerebrovascular events: a multicenter case-control study // Clin Chem. 2005; 51: 6: 952-6.
23. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Jacques P.F., Ingelsson E. et al. Vitamin D Deficiency and Risk of Cardiovascular Disease // Circulation. 2008; Jan 7.
24. Ortlepp J.R., Krantz C., Kimmel M., von Korff A., Vesper K. et al. Additive effects of the chemokine receptor 2, vitamin D receptor, interleukin-6 polymorphisms and cardiovascular risk factors on the prevalence of myocardial infarction in patients below 65 years // Int J Cardiol. 2005; 105: 1: 90-95.
25. Park K.S., Nam J.H., Choi J. The short vitamin D receptor is associated with increased risk for generalized aggressive periodontitis // J Clin Periodontol. 2006; 33: 8: 524-528.
26. Han Y., Xi S., Zhang X., Yan C., Yang Y. et al. Association of Connexin 37 Gene Polymorphisms with Risk of Coronary Artery Disease in Northern Han Chinese // Cardiology. 2007; 110: 4: 260-265.
27. Hlatky M.A, Quertermous T, Boothroyd D.B., Priest J.R. et al. Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the initial clinical presentation of coronary disease // Am Heart J. 2007; 154: 6: 1035-42 Epub 2007 S.
28. Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B., Connett J.E., Anthonisen N.R. et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum Mol Genet. 2002; 11: 5: 569-576.
29. Schiewe R., Pitzler K., Freund E. The «small Perthes-graft» in the isolated, irreversible paralysis of the deep ramus of the radial nerve // Zentralbl Chir. 1971; 96: 45: 1550-1556.
30. Flex A., Gaetani E., Proia A.S., Pecorini G., Straface G. et al. Analysis of functional polymorphisms of metalloproteinase genes in persons with vascular dementia and Alzheimer’s disease // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61: 10: 1065-1069.
31. Liu P.Y., Li Y.H., Tsai W.C., Tsai L.M., Chao T.H. et al. Stromelysin-1 promoter 5A/6A polymorphism is an independent genetic prognostic risk factor and interacts with smoking cessation after index premature myocardial infarction // J Thromb Haemost. 2005; 3: 9: 1998-2005.
32. Zhang B., Ye S., Herrmann S.M., Eriksson P., de Maat M. et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. 1999; 99: 14: 1788-1794.
33. Jormsjo S., Ye S., Moritz J., Walter D.H., Dimmeler S. et al. Allele-specific regulation of matrix metalloproteinase-12 gene activity is associated with coronary artery luminal dimensions in diabetic patients with manifest coronary artery disease // Circ Res. 2000; 86: 9: 998-1003.
34. Xie J., Yi L., Xu Z.F., Mo X.M., Hu Y.L., Wang D.J. et al. VEGF C-634G polymorphism is associated with protection from isolated ventricular septal defect: case-control and TDT studies // Eur J Hum Genet. 2007; 15: 12: 1246-51 Epub 2007 J.
35. Petrovic D., Verhovec R., Globocnik Petrovic M. et al. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphism with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes // Cardiology. 2007; 107: 4: 291-5 Epub 2007 Jan.
36. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2007, ISBN: 1600217524; 35-67.
37. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: studies in clinical genetics. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2008, in press.

Категория : Статьи, Статьи1

Архив номеров

  • [+]2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Партнёры

RSS Новости медицины

  • COVID-19 может лишить вас волос, предупреждают врачи 24/02/2021
  • Эксперты связали употребление алкоголя с типом выбранной профессии 24/02/2021
  • Центры госуслуг сделают занятия спортом более доступными 24/02/2021
  • Открытие: в древности на территории Сибири могла быть эпидемия чумы 24/02/2021
  • Коронавирусная инфекция грозит реальным поражением головного мозга 24/02/2021
  • В Финляндии, возможно, появился новый штамм коронавируса 24/02/2021
  • Популярная соцсеть взялась за тему расстройств пищевого поведения 24/02/2021

Ключевые слова

педиатрия diagnostics эндокринология bemiparin cardiology children инсульт инфаркт миокарда железодефицитная анемия hypertension гинекология неврология профилактика pregnancy хирургия pediatrics острый коронарный синдром дети бемипарин internal medicine rheumatology gynecology treatment диагностика diabetes mellitus сахарный диабет пробиотики ревматология oncology rehabilitation endocrinology neurology probiotics хроническая сердечная недостаточность surgery терапия arterial hypertension кардиология гастроэнтерология реабилитация prevention клинический случай артериальная гипертензия онкология беременность
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2021 Издательский дом "Академиздат"