Л.О. Минушкина
УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Валсартан (Диован, Новартис Фарма) является высокоселективным блокатором рецепторов ангио-тензина II 1 типа. Стимуляция рецепторов 1 типа приводит к увеличению секреции эндотелина 1 (одного из мощнейших вазоконстрикторов), уменьшению секреции ренина, задержке натрия, усилению симпатической активности, усилению сократительной функции сердца, гипертрофии миокарда и формированию кардиального фиброза. Сродство валсартана к АТ1-рецепторам в 20 тыс. раз больше, чем к АТ2-рецепторам. Валсартан является препаратом прямого действия. Он обладает достаточной биодоступностью (около 25 %), при приеме внутрь начинает действовать через два – четыре часа, длительность действия – до 24 часов. Лишь в небольшой степени препарат метаболизируется печенью (8-10 %), причем в метаболизме валсартана, по-видимому, не участвует система цитохрома Р450. Основной путь выведения – почечная экскреция. При артериальной гипертонии рекомендуется назначать вальсартан в дозе 80-320 мг/сут. При повышении дозы препарата от 80 до 160 мг/сут гипотензивный эффект усиливается на 6-9/3-5 мм рт. ст. Повышение дозы до 320 мг/сут вызывает добавочное снижение АД на 9/6 мм рт. ст. Эффективность валсартана не изменяется при длительном (до двух лет) лечении, он лишен неблагоприятных метаболических эффектов: не влияет на уровень холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты. Отмена препарата не вызывает резкого повышения АД [1]. Как и другие препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина, вальсартан обладает превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при лечении не превышает таковую при приеме плацебо. Валсартан не вызывает сухой кашель, наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль (около 5 %) и головокружение (2 %). Приверженность к терапии этим препаратом высока, случаи отказа от терапии вальсартаном редки. Основным показанием к назначению валсартана является артериальная гипертония.

Гипотензивная эффективность
Самые первые клинические исследования валсартана показали, что достаточным гипотензивным эффектом этот препарат обладает при использовании в дозах от 80 мг/сут и выше. Достаточный гипотензивный контроль обеспечивается при назначении препарата один раз в сутки [2, 3]. Существенно (практически вдвое) возрастает эффективность валсартана при сочетании его с диуретиками [4]. Интересно отметить, что комбинированная терапия вальсартаном и гипотиазидом одинакова по эффективности у представителей черной и белой расы [5]. Так, по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, стандартная комбинация 80 мг валсартана и 12,5 мг гипотиазида оказалась эффективной у большинства больных с исходным уровнем АД 160/95-209/114 мм рт. ст. Назначение такой стандартной комбинации привело к нормализации АД у 123 из 138 больных. Отмечалось значительное снижение пульсового АД и равномерное снижение АД на протяжении всех суток с предотвращением избыточного утреннего подъема АД. Комбинированная терапия вальсартаном и гипотиазидом хорошо переносилась всеми больными [6].
В рандомизированном исследовании 774 больных с изолированной систолической гипертонией получали вальсартан в виде монотерапии в дозе 160 мг/сут или вальсартан в дозе 160 мг в комбинации с гипотиазидом в дозе 12,5 или 25 мг/сут. Оказалось, что комбинированная терапия была, как и ожидалось, эффективнее монотерапии: контроль за артериальным давлением был достигнут у 75 % больных при комбинированной терапии и у 56,9 % больных в группе монотерапии. При этом увеличение дозы гипотиазида до 25 мг/сут не влияло достоверно на эффективность комбинированной терапии [7]. В нескольких исследованиях с использованием мониторирования артериального давления удалось показать, что вальсартан при назначении один раз в сутки обеспечивает достаточный контроль за артериальным давлением в течение всех суток. В сравнительно небольшом исследовании (на 90 больных с артериальной гипертонией 1 и 2 степени) было показано, что назначение валсартана один раз в сутки обеспечивает достаточный гипотензивный эффект на протяжении всех суток. Валсартан в дозе 160 мг в сутки назначался больным, рандомизированным на две группы – с приемом препарата утром и с приемом препарата вечером. По данным суточного мониторирования АД оказалось, что снижение АД в дневные и ночные часы было одинаковым в этих двух группах. Терапия вальсартаном не изменяла циркадный суточный ритм артериального давления, причем это отмечалось как в начале терапии, так и через три месяца от начала лечения. Назначение препарата в вечерние часы приводило к нарастанию соотношения день/ночь на 6 %. При этом режиме приема отмечалось достоверное увеличение количества «дипперов» по сравнению с группой больных, принимавших препарат в утреннее время. Таким образом, выбор времени приема лекарства должен основываться на типе суточной кривой АД [8]. Подобные данные были подтверждены данными еще одного исследования, в котором назначение валсартана 160 мг на ночь привело к нормализации типа суточной кривой АД у 75 % больных с исходным характером кривой типа «нон-диппер» [9].
Эффективность валсартана сопоставима с эффективностью препаратов других групп, относящихся к препаратам первого ряда в лечении артериальной гипертонии. Гипотензивная эффективность амлодипина и комбинированной терапии вальсартаном и гипотиазидом сравнивалась у 373 больных с артериальной гипертонией (САД 160-190 мм рт. ст). Эффективность терапии оценивалась по данным суточного мониторирования АД. Доза амлодипина была 10 мг/сут, валсартана – 160 мг/сут в сочетании с 25 мг гипотиазида. Степень снижения систолического и диастолического АД оказалась одинаковой в обеих группах лечения. Переносимость комбинации вальсаратана и гипотиазида оказалась лучшей. В группе, получавшей амлодипин, чаще фиксировались периферические отеки [10]. Аналогичные результаты были получены на сходной группе больных с артериальной гипертонией негритянской расы [11].
В более крупном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VAST (Valsarta/HCTZ versus Amlodipine in Stage II hypertensive with additional cardiovascular risk factors) сравнивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии вальсартаном и гипотиазидом с терапией амлодипином. Основным параметром оценки эффективности терапии было влияние этих препаратов на уровень артериального давления. В качестве дополнительных параметров контроля изучались проявления эндотелиальной дисфункции и маркеры воспаления. В исследование было включено 1088 больных с АГ 2 степени и по крайней мере одним дополнительным фактором риска: с избыточной массой тела, высоким уровнем холестерина или приемом липидснижающей терапии, сахарным диабетом II типа, перенесенным инфарктом миокарда или инсультом, процедурами реваскуляризации в анамнезе. После двух недель приема плацебо больные рандомизировались для приема 160 мг валсартана или 5 мг амлодипина. При недостаточной эффективности доза амлодипина увеличивалась до 10 мг/сут, к терапии вальсартаном добавлялся гипотиазид 12,5 или 25 мг. Наиболее выраженным снижение САД оказалось в группе пациентов, получавших вальсартан и 25 мг гипотиазида (на 29,7 мм рт. ст.) В группах больных, получавших вальсартан и 12,5 мг гипотиазида и амлодипин, САД снижалось в меньшей степени (27,1 и 27,6 мм рт. ст. соответственно). Изменение диастолического АД было одинаковым во всех группах. В обеих группах, получавших вальсартан, отмечалось более значимое, по сравнению с группой амлодипина, снижение уровня тканевого активатора плазминогена [12]. У больных, получавших вальсартан, снижался и уровень маркеров воспаления: С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6. Переносимость комбинированной терапии вальсартаном и гипотиазидом была существенно лучше, значительно меньшим был процент больных, отказавшихся от лечения из-за развития побочных эффектов [13]. В рамках исследования VAST было проведено субисследование с использованием амбулаторного мониторирования АД, которое проводилось после окончания приема плацебо или в конце исследования. В субисследование было включено 474 больных. Данные мониторирования АД подтвердили, что наиболее эффективной была комбинация 160 мг валсартана и 25 гипотиазида. При этом достаточный контроль за АД в этой группе был достигнут у 60,8 % больных (в группе амлодипина – 50,9 %; в группе валсартана и 12,5 мг гипотиазида – 48,4 %) [14].
Эффективность амлодипина и валсартана сравнивалась на группе 259 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Больные рандомизировались для приема 80 мг валсартана один раз в сутки или 5 мг амлодипина также один раз в сутки. При недостаточной эффективности доза препаратов удваивалась, было возможно комбинирование исследуемых препаратов с гипотиазидом. Продолжительность лечения составила 12 недель. Контроль эффективности терапии с использованием суточного мониторирования АД проводился на 4 и 12 неделях терапии. Оказалось, что амлодипин и вальсартан одинаково снижают систолическое и диастолическое АД, однако только вальсартан снижает вариабельность АД в течение суток и более равномерно снижает АД на протяжении 24 часов [15].
В исследовании AADVANCE (The African American Diovan (Valsartan) Amlodipine (Norvasc) Clinical Efficacy Trial) сравнивалась эффективность гипотензивной терапии вальсартаном и амлодипином у больных с артериальной гипертонией негритянской расы. Исследование продолжалось 12 недель. Больные рандомизировались для приема валсартана в дозе 160 мг/сут или амлодипина в дозе 5 мг/сут. При неэффективности вальсартан комбинировался с гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут, а доза амлодипина удваивалась. Контроль эффективности терапии осуществлялся по данным суточного мониторирования АД. В исследование не включались больные с тяжелой, вторичной гипертонией, сахарным диабетом, имеющие клинически значимую ишемическую болезнь сердца. Всего было включено 383 больных – 195 в группу валсартана и 188 в группу амлодипина. Исходные параметры артериального давления и эффективность терапии существенно не различалась в группах больных, принимавших вальсартан и амлодипин. Эффективность валсартана оказалась выше только по степени снижения диастолического артериального давления в ночное время – -10,5 мм рт. ст. и -8,5 мм рт. ст. соответственно. Ни один из препаратов не влиял на циркадный ритм артериального давления. У больных, принимавших амлодипин, чаще регистрировались периферические отеки. Частота остальных побочных эффектов достоверно не различалась.
В дополнительном субисследовании было изучено влияние терапии вальсартаном и амлодипином на уровень СРБ, ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1) и проколлагена 1 типа. Ни один из исследованных препаратов не повлиял существенно на уровень СРБ и ИАП-1. У больных, получавших вальсартан, уровень проколлагена снижался, а у больных, принимавших амлодипин, – увеличивался. Это свидетельствует о том, что блокада рецепторов 1 типа ангиотезина II приводит к снижению синтеза коллагена в сосудистой стенке и миокарде [16].
Эффективность валсартана и эналаприла сопоставлялась у пожилых (61-80 лет) больных с артериальной гипертонией. Помимо влияния на уровень артериального давления, изучалось влияние терапии этими препаратами на когнитивные функции больных. В исследование было включено 144 пациента. Длительность терапии составила 16 недель. Доза валсартана составляла 160 мг/сут, эналаприла – 20 мг/сут. Оказалось, что к 16 неделе лечения вальсартан несколько больше снижал и систолическое и диастолическое АД. Кроме того, терапия вальсартаном улучшала некоторые когнитивные функции (например, краткосрочную память). В группе, получавшей терапию эналаприлом, улучшения когнитивных функций не произошло [17].
Валсартан и комбинация валсартана и гипотиазида хорошо переносятся больными, имеют мало побочных эффектов и обладают достаточно хорошей эффективностью у пожилых больных с изолированной систолической гипертонией. Подтверждением этого служат результаты двух исследований.
В исследовании VALOR (Valsartan/HCTZ Combination Therapy in Patients With Moderate to Severe Systolic Hypertension) изучалась эффективность комбинации валсартана и гипотиазида у больных с умеренной и тяжелой систолической гипертонией. Оно включало 767 больных с изолированной систолической гипертонией (САД выше 160 мм рт. ст и ниже 200 мм рт. ст.). После периода «отмывки» (для ранее леченых больных) и двухнедельного периода плацебо больные рандомизировались для терапии вальсартаном в дозе 80 или 160 мг/сут. Средний возраст больных, включенных в исследование, оказался около 60 лет. Через четыре недели проводилось увеличение дозы валсартана (при необходимости) и добавление к терапии гипотиазида в дозе 12,5 или 25 мг. При этом к концу третьего месяца лечения в группе валсартана нормализация АД была достигнута у 56,9 % больных, в группах получавших комбинированную терапию – у 75 % больных. Добавление к терапии гипотиазида приводило к дополнительному снижению систолического АД на 7 мм рт. ст. и диастолического АД на 4 мм рт. ст. Во всех трех группах отмечалась очень хорошая переносимость терапии. Не отмечалось значимого увеличения частоты побочных эффектов при начале комбинированной терапии. Самыми часто описываемыми побочными эффектами оказались слабость (3,3 %) и головная боль (2,0 %). Таким образом, комбинированная терапия вальсартаном и гипотиазидом у больных пожилого возраста с изолированной систолической гипертонией оказалась эффективной и хорошо переносимой [18].
В исследовании Val-Syst (The Efficacy and Safety of Valsartan Versus Amlodipine in Elderly Patients With Isolated Systolic Hypertension) изучалась гипотензивная эффективность и переносимость валсартана и амлодипина у больных с изолированной систолической гипертонией. Из 421 больных в возрасте от 60 до 80 лет 208 принимали вальсартан и 213 амлодипин. После двух недель приема плацебо больные рандомизировались для приема 80 мг валсартана или 5 мг амлодипина в сутки. Через 8 недель при неэффективности доза препаратов удваивалась, еще через 8 недель при необходимости добавлялся гипотиазид в дозе 12,5 мг/сут. После этого лечение продолжалось еще в течение 12 недель. По данным амбулаторного измерения в обеих группах регистрировалась одинаковая степень снижения АД. При этом в группе амлодипина регистрировалось больше нежелательных явлений, самым частым из которых было появление периферических отеков [19]. У 164 больных в этом исследовании для контроля эффективности терапии проводилось суточное мониторирование АД (у 79 из группы валсартана и 85 из группы амлодипина). Оба препарата достоверно и в равной степени снижали и дневное и ночное артериальное давление. При терапии амлодипином отмечалось некоторое увеличение ЧСС, а при терапии вальсартаном – снижение. Среди 138 больных с хорошим ответом на гипотензивную терапию (респондеров) вальсартан в большей степени снижал АД в дневное время по сравнению с амлодипином. Различия в эффективности препаратов в ночное время были менее значимы [20].
В лечении артериальной гипертонии существенное значение имеет не только достигнутый уровень АД, но и влияние препарата на состояние органов-мишеней. В нескольких исследованиях показано позитивное влияние валсартана по отношению к гипертрофии миокарда, состоянию функции эндотелия, жесткости артерий.

Гипертрофия миокарда
Влияние атенолола и валсартана на гипертрофию миокарда левого желудочка сравнивалось в исследовании на группе 69 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Все больные не получали ранее гипотензивной терапии. Валсартан назначался в дозе 80-160 мг/сут, атенолол – 50-100 мг/сут. Оба препарата обеспечили достаточный контроль за артериальным давлением, только у 8 больных потребовалось дополнительное назначение диуретиков. Через 8 месяцев лечения в обеих группах наблюдалось уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, однако в группе валсартана это уменьшение было более выраженным [21].
Эффективность валсартана и амлодипина по влиянию на выраженность гипертрофии миокарда изучалась в восьмимесячном исследовании: 104 больных с артериальной гипертонией были рандомизированы для лечения 80 мг валсартана в сутки или 5 мг амлодипина. Гипертрофия миокарда ЛЖ (ГЛЖ) оценивалась по данным ЭхоКГ. Кроме этого, оценивался уровень СРБ и реактивная окислительная способность моноцитов. Эти два показателя коррелируют с выраженностью гипертрофии миокарда у больных с АГ. Валсартан и амлодипин в равной степени снижали артериальное давление. При этом регрессия ГЛЖ при лечении вальсартаном была значительно выше (16 % против 2). Валсартан, в отличие от амлодипина, существенно снижал уровень СРБ и окислительную способность моноцитов [22].
Влияние валсартана на диастолическую функцию левого желудочка было показано в перекрестном исследовании у 24 больных с артериальной гипертонией. Сравнивалось влияние терапии вальсартаном и эналаприлом на параметры диастолической функции миокарда. Оказалось, что оба препарата не изменяли скорость наполнения левого желудочка у больных с изначально сохранной диастолической функцией. У больных с диастолической дисфункцией левого желудочка вальсартан увеличивал пиковую скорость его наполнения [23].

Дисфункция эндотелия, жесткость артерий
Жесткость артерий в настоящее время рассматривается как одна из «суррогатных» конечных точек гипотензивной терапии. Этот показатель коррелирует не только с тяжестью атеросклеротического поражения, но и с прогнозом больных с артериальной гипертонией, риском сердечно-сосудистых осложнений. Показано, что терапия вальсартаном в дозе 80 мг/сут улучшает податливость крупных и мелких артерий. Исследование проводилось на 22 больных с артериальной гипертонией, не имеющих поражений органов-мишеней. Улучшение податливости артерий наступало только через три месяца терапии, в то время как снижение АД происходило раньше – максимальный эффект терапии развивался уже через четыре недели от начала лечения [24].
В перекрестном исследовании на 12 пациентах было изучено влияние каптоприла, валсартана и комбинированной терапии этими двумя препаратами на податливость сосудистой стенки. Длительность каждого курса терапии составила четыре недели. В исследовании проводилась коррекция полученных данных о податливости сосудистой стенки на уровень АД. Оказалось, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и блокатором ангиотензиновых рецепторов была более эффективна, чем терапия каждым из препаратов в отдельности [25]. Валсартан блокирует сосудистые рецепторы ангиотензина II. Активация этих рецепторов реализует свой вазоконстрикторный эффект через систему эндотелина. В связи с этим вальсартан может быть одним из препаратов, влияющих на дисфункцию эндотелия.
В исследовании на 60 больных с артериальной гипертонией, рандомизированных для лечения вальсартаном в дозе 80 мг/сут, гипотиазидом в дозе 25 мг/сут или плацебо, было показано, что вальсартан увеличивает базальную продукцию NO и улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию. Длительность терапии составила 6 недель. Степень снижения АД в группе валсартана и гипотиазида оказалась одинаковой, а улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации происходило только при лечении вальсартаном [26]. Аналогичные результаты были получены при изучении влияния валсартана и гипотиазида на эластичность артерий, оцененную по индексу растяжимости [27].

Влияние на уровень нейрогормонов
Блокада рецепторов ангиотензина вальсартаном (и другими препаратами этой группы) приводит к увеличению активности и плазменного уровня ангиотензина II и ренина (по принципу отрицательной обратной связи) [28]. Влияние валсартана и амлодипина на уровень нейрогормонов (альдостерона, мозгового натрийуретического пептида и норэпинефрина) было изучено на группе 73 больных артериальной гипертонией. Все больные до включения в исследование получали амлодипин. При включении в исследование больные рандомизировались либо для терапии вальсартаном (доза препарата титровалась в зависимости от уровня АД), либо для продолжения терапии амлодипином. Исследование уровня гормонов проводилось при включении и через 6 месяцев. У больных, принимавших вальсартан, через 6 месяцев отмечалось снижение активности альдостерона и норэпинефрина. У больных, принимавших амлодипин, уровень активности этих гормонов не изменился. Активность мозгового натрийуретического пептида не изменялась ни в одной группе лечения. Таким образом, вальсартан влиял на активность ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы [29]. В небольшом исследовании на группе из 50 больных с сердечной недостаточностью (фракция выброса менее 40 %) было показано, что терапия вальсартаном в дозе 80 мг/сут в течение 6 месяцев лечения приводит к снижению уровня мозгового натрийуретического пептида. Терапия эналаприлом в дозе 5 мг/сут не влияла существенно на уровень этого маркера. При терапии вальсартаном также отмечено достоверное нарастание фракции выброса [30]. Таким образом, вальсартан показал хорошую гипотензивную эффективность, особенно в дозах 160-320 мг/сут и в комбинации с тиазидными диуретиками. Он обладает протективным влиянием в отношении поражения органов-мишеней при АГ и благоприятными нейрогуморальными эффектами. Однако только артериальная гипертония не исчерпывает всех показаний к терапии вальсартаном.
Валсартан – препарат, который в настоящее время хорошо изучен. VALIANT и VALUE – крупнейшие на сегодняшний день исследования с применением препарата из класса блокаторов рецепторов ангиотензина. В первом из них вальсартан назначался больным после острого инфаркта миокарда, осложненного признаками систолической дисфункции левого желудочка, во втором – больным с артериальной гипертонией.
В исследовании Val-Heft (Valsartan Heart Failure Trial) сравнивалась терапия вальсартаном в дозе 160 мг/сут или плацебо в добавление к стандартной терапии у больных с сердечной недостаточностью. В качестве стандартной терапии могли назначаться ингибиторы АПФ, b-блокаторы, диуретики и дигоксин. В исследовании 5010 больных наблюдалось в течение двух лет. Общая смертность (одна из первичных конечных точек) была одинаковой в группах валсартана и плацебо [31]. Однако в отношении другой первичной точки (общая смертность плюс сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность) валсартан продемонстрировал преимущество над плацебо – снижение риска на 13,2 % (p = 0,009). Риск госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью снижался на 27,5 %. Также улучшались клинические проявления сердечной недостаточности, снижался функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA. Наибольший эффект терапии валсартаном наблюдался в группе 366 больных, не получавших ингибиторы АПФ. У этой категории больных риск общей смертности при терапии валсартаном снижался на 33 %; снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности также было высоко значимым – на 44 % [32]. Таким образом, валсартан может рассматриваться не только как альтернатива ингибиторам АПФ при их непереносимости, но и как самостоятельное средство для лечения ХСН.
В исследовании Val-Heft был получен и ряд других результатов, важных для понимания механизма действия валсартана при лечении сердечной недостаточности. Так, при лечении вальсартаном наблюдалось достоверное, по сравнению с плацебо, снижение активности мозгового натрийуретического пептида, считающегося одним из важных маркеров прогрессирования сердечной недостаточности. Наблюдалось и меньшее, по сравнению с группой плацебо, нарастание активности норэпинефрина [33]. При лечении вальсартаном наблюдалось достоверное, по сравнению с группой плацебо, уменьшение конечно-диастолического размера левого желудочка и нарастание фракции выброса [34]. По данным дополнительного анализа результатов исследования Val-Heft, была обнаружена способность этого препарата предупреждать развитие мерцательной аритмии. При включении в исследование у 4395 больных был синусовый ритм. За 23 месяца наблюдения мерцательная аритмия была выявлена у 287 больных. У этих пациентов был на 40 % больше относительный риск смертности от любых причин и на 38 % риск заболеваемости и смертности. В группу валсартана были рандомизированы 2205 больных, в группу плацебо – 2190. Эти группы не различались достоверно по основным клиническим характеристикам. Оказалось, что с возникновением мерцательной аритмии были достоверно связаны мужской пол, возраст старше 70 лет, ишемический генез сердечной недостаточности, ЧСС меньше 72 уд/мин и прием пациентом амиодарона. Отдельно были проанализированы возможные нейро-гормональные предикторы возникновения мерцательной аритмии. При этом риск развития этого нарушения ритма был ассоциирован с высоким уровнем мозгового натрийуретического пептида и эндотелина 1. При многофакторном анализе было выявлено, что уровень мозгового натрийуретического пептида – наиболее сильный предиктор развития мерцания предсердий. Другими предикторами были мужской пол и возраст старше 70 лет. В группе больных, получавших вальсартан, мерцательная аритмия появилась в ходе исследования у 113 больных, в группе пациентов, получающих плацебо, – у 174 больных. Таким образом, снижение относительного риска достигало 37 %, а абсолютный риск снизился на 2,83 %. Влияние терапии вальсартаном при многофакторном анализе оказалось независимым от других факторов риска. При этом влияние валсартана на риск развития мерцательной аритмии не зависело от того, получал ли больной ингибиторы АПФ или нет. Возможными механизмами этого влияния может быть и предупреждение электролитных нарушений при терапии вальсартаном, и воздействие на уровень нейрогормонов – в особенности на уровень мозгового натрийуретического пептида. Кроме того, возможным патогенетическим механизмом может быть воздействие валсартана на ремоделирование сердца. Показано, что у больных, получавших вальсартан, улучшалась диастолическая функция миокарда и отмечалось нарастание фракции выброса [35]. Ранее сходные данные о предотвращении риска появления мерцательной аритмии при терапии блокаторами рецепторов ангиотензина были получены в исследовании LIFE для лозартана и в исследовании больных с мерцательной аритмией после восстановления синусового ритма для ирбесартана. Следует отметить, что анализ риска мерцательной аритмии не входил в первоначальный план исследования Val-Heft. Риск развития мерцательной аритмии отслеживался при ее репортировании как побочного эффекта. Только половина эпизодов была в достаточной степени подтверждена первичной документацией. Для подтверждения полученных в протоколе Val-Heft данных необходимо проведение специально спланированных исследований [36].
В исследование VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) было включено 14 808 больных с острым инфарктом миокарда и проявлениями сердечной недостаточности и/или систолической дисфункции левого желудочка. Под систолической дисфункцией понимали выявление у больного хотя бы один раз после ОИМ сниженной фракции выброса левого желудочка – меньше 35 % по данным ЭхоКГ или меньше 40 % при радиовентрикулографии. Пациенты рандомизировались в три группы: получавшие лечение каптоприлом, получавшие лечение вальсартаном и получавшие комбинированную терапию. Протокол исследования предусматривал постепенную титрацию дозы до максимально переносимой. Максимальными дозами в исследовании VALIANT были 150 мг каптоприла 2 раза в сутки, 320 мг валсартана 2 раза в сутки или 160 мг валсартана и 150 мг каптоприла в сутки при комбинированной терапии. Средний срок наблюдения за пациентами при этом составил 24,7 месяца. В конце исследования выяснилось, что уровень общей смертности, оцененный по методу Каплана-Мейера оказался идентичным во всех трех группах лечения – 12,5 % в год в группе валсартана, 12,3 % в год в группе валсартана и каптоприла и 13,3 % в год в группе каптоприла. Не было и достоверных различий в уровне сердечно-сосудистой смертности, количестве повторных инфарктов миокарда и уровне госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности. Не отличалась и частота так называемой вторичной комбинированной конечной точки (повторные нефатальные ИМ, госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности, остановки сердца с успешной реанимацией и инсульты). Не было выявлено и преимуществ какого-либо препарата или их комбинации при анализе в различных подгруппах больных. Доля госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых заболеваний оказалась самой низкой в группе больных, получавших комбинированную терапию двумя препаратами, причем эти различия были достоверны [37].
В рамках протокола VALIANT было проведено эхокардиографическое субисследование, в котором оценивались фракция выброса, конечно-диастолический объем левого желудочка и количество сегментов с нарушенной локальной сократимостью в зоне инфаркта. Эхокардиография проводилась при включении больных в исследование и через 20 месяцев от начала лечения. Все оцениваемые в исследовании параметры оказались хорошими предикторами высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности. Различий в эхокардиографических характеристиках между всеми тремя группами терапии не было выявлено [38].
Нужно отметить, что в исследовании VALIANT оказалась достаточно большой доля больных, не принимавших исследуемый препарат в течение всего исследования. Через год от начала лечения 15,3 % больных из группы валсартана, 16,8 % из группы каптоприла и 19 % больных из группы, получавшей комбинированную терапию, прекратили прием исследуемого препарата. Для группы комбинированной терапии доля больных, прекративших лечение, оказалась достоверно выше, чем у больных, получавших только один из препаратов. В этой группе достоверно ниже оказалась и ступень дозировки, на которой находились больные к концу первого года лечения. Общее число побочных эффектов было одинаковым во всех трех группах лечения. Однако частота таких побочных эффектов, как гипотония, нарушение функции почек, оказалась выше в группе, получавшей комбинированную терапию. Как и следовало ожидать, в группе валсартана оказалась достоверно ниже частота такого побочного эффекта, как сухой кашель. В целом частота снижения дозы препарата или временное прекращение приема исследуемого препарата из-за развития каких-либо побочных эффектов оказалась достоверно большей в группе, получавшей комбинированную терапию.
Таким образом, задача, которую ставили перед собой исследователи VALIANT, была успешно выполнена. Получены доказательства того, что валсартан является таким же эффективным препаратом, как и каптоприл, в снижении частоты летальных исходов и сердечно-сосудистых осложнений и больных инфарктом миокарда с высоким риском развития осложнений. В настоящее время в 23 странах, в т. ч. в 14 странах Европейского Союза, Диован зарегистрирован к применению как средство вторичной профилактики у больных с острым инфарктом миокарда, осложнившимся явлениями левожелудочковой недостаточности и/или систолической дисфункцией левого желудочка.

Исследование VALUE
Результаты исследования VALUE были представлены в 2004 г. На сегодняшний день это самый масштабный проект в гипертензиологии, где был применен блокатор рецепторов ангиотензина II. Целью исследования было изучение влияния длительной терапии валсартаном на кардиальную заболеваемость и смертность больных с артериальной гипертонией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования подробно обсуждались ранее [39, 49]. В исследование было включено 15 313 больных с артериальной гипертонией в возрасте 50 лет и старше, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых осложнений и/или сопутствующие заболевания. Средний срок наблюдения составил 4,2 года. Исследование было рандомизированным двойным слепым. Лечение валсартаном или амлодипином начинали с доз 80 мг или 5 мг соответственно. Дизайн исследования предполагал достижение целевого АД 140/90 мм рт. ст. в каждой из групп лечения. В зависимости от показателей АД дозу исследуемых препаратов через один месяц увеличивали вдвое; в последующем, с интервалом в один месяц, присоединяли гидрохлоротиазид в дозе 12,5-25 мг. После завершения титрования дозы допускалось назначение антигипертензивных препаратов других классов.
Анализ результатов показал, что частота первичной конечной точки, включавшей кардиальную заболеваемость и смертность, не различается между группами лечения. При анализе вторичных конечных точек было выявлено снижение относительного риска инфаркта миокарда в группе амлодипина на 19 % (p = 0,02). Однако следует отметить, что снижение риска происходило в основном за счет снижения риска нефатальных инфарктов миокарда. Смертность от инфаркта миокарда достоверно не различалась.
Подобные результаты объясняются тем, что гипотензивная эффективность амлодипина оказалась несколько выше, особенно в первые месяцы исследования. Различия средних значений систолического и диастолического АД между группами составляли через 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев соответственно 4,0/2,1; 4,3/2,5; 3,0/2,0; 2,1/1,6 2,0/1,5 мм рт. ст., а в дальнейшие годы исследования стабилизировались на уровне 1,5/1,3 мм рт. ст. [40].
Для изучения влияния того или иного вида терапии на исходы был предпринят дополнительный статистический анализ данных исследования VALUE, направленный на стандартизацию различий в значениях АД при различных режимах лечения методом подбора пар (serial median matching). Каждому больному из группы валсартана подбирали наиболее близкую по факторам риска и степени снижения систолического АД за первые 6 месяцев пару из группы амлодипина. Всего было составлено 5006 таких пар. Проведенный анализ показал, что риск развития всех конечных точек, включая ИМ, не различался у больных, получавших разное лечение. Исключение составили случаи ухудшения течения сердечной недостаточности, которые достоверно реже наблюдались при терапии валсартаном (р = 0,04), что в определенной степени подтверждает гипотезу о его кардиопротективных свойствах.
Наиболее интересные результаты VALUE касаются снижения риска появления новых случаев сахарного диабета в группе, получавшей валсартан. Значение этой находки усиливается тем фактом, что амлодипин является метаболически нейтральным препаратом. Новые случаи сахарного диабета выявлялись при репортировании их как нежелательных явлений в ходе исследования, по факту начала приема сахароснижающих препаратов, а также по уровню глюкозы в крови на заключительном визите. В группе валсартана было зарегистрировано 580 новых случаев сахарного диабета, в группе амлодипина – 718. Снижение относительного риска развития сахарного диабета достигло 23 % (p
Нефропротективное действие
У пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом 2 типа валсартан оказывает нефропротективное действие. Это было продемонстрировано в исследовании MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan Study).
В двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование было включено 332 больных с микроальбуминурией и сахарным диабетом 2 типа. Больным назначался валсартан в дозе 80 мг или амлодипин в дозе 5 мг/сут. Целевым уровнем АД в исследовании MARVAL было АД 135/85 мм рт. ст. Для достижения этого уровня АД допускалось удвоение дозы исследуемых препаратов, добавление гипотиазида и доксазозина. Длительность терапии составила 24 недели. В обеих группах было достигнуто одинаковое снижение артериального давления. При этом в группе больных, получавших валсартан, было достигнуто более значимое снижение уровня микроальбуминуриии – ее среднее значение на 24 неделе терапии в группе валсартана составило 56 % от исходного, в группе амлодипина – 92 % (р Валсартан, обладающий доказанными кардиопротективным и нефропротективным свойствами, а также благоприятным метаболическим профилем, является перспективным средством лечения артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, а также средством вторичной профилактики после инфаркта миокарда.

Литература
1. Oparil S, Dyke S, Harris F, et al. The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of essential hypertension. Clin Ther 1996;18:797-810.
2. Pool J, Oparil S, Hedner T, et al. Dose-response antihypertensive efficacy of valsartan: a new angiotensin II receptor blocker. Clin Ther. 1998;20:1106-1114.
3. Neutel J, Weber M, Pool J, et al. Valsartan, a new angio- tensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours. Clin Ther. 1997;19:447-458.
4. Wellington K, Faulds DM. Valsartan/hydrochlorothiazide: a review of its pharmacology, therapeutic efficacy and place in the management of hypertension. Drugs. 2002;62:1983-2005.
5. Chrysant SG. Fixed low-dose drug combination for the treatment of hypertension. Arch Fam Med. 1998;7:370-376.
6. Vaisse B, Ghobrial H, Vaur L et al. Antihypertensive effect of valsartan 80 mg and hydrochlorothiazide 12.5 mg evaluated by ambulatory blood pressure monitoring Arch Mal Coeur Vaiss. 2001; 94: 907-912.
7. Lacourciere Y, Poirier L, Hebert D et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of two fixed-dose combinations of valsartan and hydrochlorothiazide compared with valsartan monotherapy in patients with stage 2 or 3 systolic hypertension: an 8-week, randomized, double-blind, parallel-group trial. Clin Ther. 2005 Jul;27(7):1013-21.
8. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects. Hypertension. 2003; 42: 283-290.
9. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE et al. Treatment of non-dipper hypertension with bedtime administration of valsartan. J Hypertens. 2005 Oct;23(10):1913-22.
10. Franco RJ, Goldflus S, McQuitty M et al. Efficacy and tolerability of the combination valsartan/hydrochlorothiazide compared with amlodipine in a mild-to-moderately hypertensive Brazilian population. Blood Press Suppl. 2003;2:41-47.
11. Weir MR, Ferdinand KC, Flack JM et al. A noninferiority comparison of valsartan/hydrochlorothiazide combination versus amlodipine in black hypertensives. Hypertension. 2005 Sep;46(3):508-13.
12. Palatini P, Malacco E, Fogari R et al. A multicenter, randomized double-blind study of valsartan/hydrochlorothiazide combination versus amlodipine in patients with mild to moderate hypertension. J Hypertens. 2001; 19: 1691-1696.
13. Ruilope LM, Malacco E, Khder Yet al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study. Clin Ther. 2005 May;27(5):578-87.
14. Ruilope LM, Heintz D, Brandao AA et al. 24-hour ambulatory blood-pressure effects of valsartan and hydrochlorothiazide combinations compared with amlodipine in hypertensive patients at increased cardiovascular risk: a VAST sub-study. Blood Press Monit. 2005 Apr;10(2):85-91.
15. Palatini P, Malacco E, Di SS et al. Trough:peak ratio and smoothness index in the evaluation of 24-h blood pressure control in hypertension: a comparative study between valsartan/hydrochlorothiazide combination and amlodipine. Eur J Clin Pharmacol. 2002; 57: 765-770.
16. Douglas JG, Bakris GL, Epstein M, et al, for the Hypertension in African Americans Working Group. Management of high blood pressure in African Americans. Consensus statement of the Hypertension in African Americans Working Group of the International Society of Hypertension in Blacks. Arch Intern Med. 2003;163:525-541.
17. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A et al. Effects of valsartan compared with enalapril on blood pressure and cognitive function in elderly patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 2004; 59: 863-868.
18. Lacourciere Y, Hebert D, Assouline L, et al. Effective blood-pressure control with valsartan/HCTZ combination therapy in patients with moderate to severe systolic hypertension: the VALOR trial. Am J Hypertens. 2004;17(5 Pt 2):115A.
19. Malacco E, Vari N, Capuano V et al. A randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group comparison of valsartan and amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension in elderly patients: the Val-Syst study. Clin Ther. 2003; 25: 2765-2780.
20. Palatini P, Mugellini A, Spagnuolo V et al. Comparison of the effects on 24-h ambulatory blood pressure of valsartan and amlodipine, alone or in combination with a low-dose diuretic, in elderly patients with isolated systolic hypertension (Val-syst Study). Blood Press Monit. 2004;9:91-97.
21. Thurmann PA. Angiotensin II antagonism and the heart: valsartan in left ventricular hypertrophy. Cardiology. 1999; 91: 3-7.
22. Yasunari K, Maeda K, Watanabe T et al. Comparative effects of valsartan versus amlodipine on left ventricular mass and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2116-2123.
23. Cuocolo A, Storto G, Izzo R et al. Effects of valsartan on left ventricular diastolic function in patients with mild or moderate essential hypertension: comparison with enalapril. J Hypertens. 1999; 17: 1759-1766.
24. Shargorodsky M, Leibovitz E, Lubimov L et al. Prolonged treatment with the AT1 receptor blocker, valsartan, increases small and large artery compliance in uncomplicated essential hypertension. Am J Hypertens. 2002; 15:1087-1091.
25. Mahmud A, Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition. Am J Hypertens. 2002; 15: 321-325.
26. Klingbeil AU, John S, Schneider MP et al. Effect of AT1 receptor blockade on endothelial function in essential hypertension. Am J Hypertens. 2003; 16: 123-128.
27. Klingbeil AU, John S, Schneider MP et al. AT1-receptor blockade improves augmentation index: a double-blind, randomized, controlled study. J Hypertens. 2002; 20: 2423-2428.
28. Martin J, Krum H. Role of valsartan and other angiotensin receptor blocking agents in the management of cardiovas- cular disease. Pharmacol Res. 2002;46:203-212.
29. Ohbayashi Y, Tsutamoto T, Sakaguchi T et al. Effect of an angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, on neurohumoral factors in patients with hypertension: comparison with a long-acting calcium channel antagonist, amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:S71-S74.
30. Kasama S, Toyama T, Hatori T et al. Comparative effects of valsartan with enalapril on cardiac sympathetic nerve activity and plasma brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Heart. 2005 Sep 13.
31. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor inhibitor valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.
32. Konstam MA.Val-HeFT and angiotensin-receptor blockers in perspective: A tale of the blind man and the elephant. J Card Fail. 2002;8:56-58.
33. Latini R, Masson S, Anand I et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation. 2002;106:2454-2458.
34. Wong M, Staszewsky L, Latini R,et al. Valsartan benefits left ventricular structure and function in heart failure: Val-HeFT echocardiographic study. J Am Coll Cardiol. 2002 ;40:970-975.
35. Maggioni AP. Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Presented at the ESC Congress 2003; August 30-September 3, 2003; Vienna, Austria. Clinical Trial Update II: Heart Failure, Presentation #2457.
36. Maggioni AP, Latini R, Carson PE. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J. 2005 Mar;149(3):548-57.
37. Marc A. Pfeffer, John J.V. McMurray, Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both N Engl J Med 2003;349:1893-906.
38. Solomon SD, Skali H. Anavekar NS Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation. 2005 Jun 28;111(25):3411-9.
39. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Место валсартана в лечении артериальной гипертензии: уроки исследования VALUE // Фарматека. 2004. № 14. С. 59-65.
40. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004;363:2022-31.
41. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen S, et al. For the LIFE Study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
42. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:1981-97.
43. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
44. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
45. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al, for the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905-12.
46. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72.
47. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res. 2002; 30: 15-20.
48. Fogari R, Derosa G, Zoppi A et al. Comparison of the effects of valsartan and felodipine on plasma leptin and insulin sensitivity in hypertensive obese patients.