Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Создание и внедрение новых лекарственных средств в кардиологическую практику обусловлено необходимостью воздействия на патофизиологические механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства кардиоваскулярных нозологий [1].
Из средств, блокирующих РААС, наибольшее распространение получили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), препятствующие переходу ангиотензина I в ангиотензин II (АТ II) путем блокады АПФ. Однако по мере изучения биохимических основ гиперактивации РААС выяснилось, что эту реакцию катализирует не только АПФ, но и эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ИАПФ [2].
АПФ отвечает так же за процесс деградации брадикинина [3], в итоге при применении ИАПФ это вещество накапливается в организме, что, с одной стороны, дополняет гипотензивный эффект, а с другой – является причиной возникновения наиболее характерной побочной реакции – сухого кашля, являющегося самой частой причиной отказа больных от лечения [4].
Процесс разработки новых лекарственных веществ был направлен в русло поиска способов воздействия на ангиотензиновые рецепторы, а именно блокады АТ1-рецепторов, опосредующих негативные эффекты РААС – вазоконстрикцию, повышение синтеза и либерации альдостерона, адреналина и вазопрессина, увеличение реабсорбции натрия, редукцию почечного кровотока, пролиферацию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Блокада АТ2-рецепторов терапевтически нежелательна [5], поскольку ведёт к потере выгодных организму больного эффектов ангиотензина II – вазодилатации, повышения натрийуреза, либерации оксида азота, антипролиферативного действия (стимуляции апоптоза) [6]. В середине 90-х годов прошлого века в клиническую практику вошли блокаторы АТ1-рецепторов (сартаны), при применении которых удаётся сохранить и усилить благоприятные свойства АТ II, реализуемые через АТ2-рецепторы, чего невозможно достичь при использовании ИАПФ ввиду снижения концентрации АТ II.
В настоящее время экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению гипертонии сартаны (как и диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов) рекомендованы в качестве препаратов первого ряда при лечения АГ [7, 8].
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study, n = 9193) [9], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследование включили пациентов в возрасте 55-80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. По истечении 1-2-недельного вводного периода приёма плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160-200 мм рт. ст. и диастолического АД – 95-115 мм рт. ст. были рандомизированы в группы приёма лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других ангигипертензивных препаратов, за исключением ИАПФ, сартанов и β-блокаторов.
При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола – у 104 больных (р = 0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р = 0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р = 0,205), а острый инфаркт миокарда – у 41 и 50 больных соответственно (р = 0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 – из группы атенолола (р = 0,019).
Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 – получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных с СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно.
Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт. ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт. ст. от начальных показателей соответственно.
У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15 % соответственно, р = 0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовывать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10].
Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что представляется особенно важным, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11].
Важно отметить, что у больных СД степень гликемии в группах приёма лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что приём лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12].
На фоне приёма лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29 % (р = 0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и её осложнений [13-15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.
В настоящее время иАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, т. е. обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30 % [19]. Сартаны так же обращают на себя внимание в связи с необходимостью сохранения положительных эффектов АТ II при нефропатии, поскольку эти препараты селективно блокируют эффекты, опосредованные только АТ1-рецепторами.
Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6-месячном многоцентровом проспективном исследовании, в котором приняло участие 422 пациента с СД 2 типа и АГ. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115 ± 85 мг до 66 ± 55 мг (р = 0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина – с 7,0 ± 1,5 % до 6,6 ± 1,26 % (р = 0,001) [20].
RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan, n = 1513) стало крупнейшим исследованием, продемонстрировавшим нефропротективные свойства сартанов при СД [21]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали пациенты 250 медицинских центров в 28 странах, страдающие АГ и СД 2 типа. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/г) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3-3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением ИАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг в сутки) или плацебо. В случае, если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 8-ом месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3,4 года.
Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16 %. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25 % (р = 0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности – на 28 % (р = 0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40 % (р Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [22].
В исследовании RENAAL было также проанализировано влияние лозартана на частоту развития кардиоваскулярных катастроф и смертность. При лечении лозартаном риск госпитализаций по поводу обострения ХСН снижался на 32 % (р = 0,005), однако в плане сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта достоверных различий с группой сравнения выявлено не было. Это связано с тем, что из-за строгих критериев включения в исследовании не участвовали больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающие ХСН, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации на сердце) [23].
Представляет интерес возможность использования сартанов при ХСН, особенно у тех больных, которые по разным причинам не переносят ИАПФ. В исследование ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) [24] было показано, что смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН у пожилых больных, получавших лозартан, статистически ниже (9,4 %), чем у больных, получавших каптоприл (13,2 %, р = 0,002). Редукция риска смерти под влиянием лозартана произошла, в основном, за счёт снижения общей смертности. Приём препарата в группе лозартана был прерван у 12,2 % испытуемых (ни в одном случае причиной не был сухой кашель), а в группе каптоприла – у 20,8 % (p = 0,002).
Поскольку изучение влияния на смертность не было изначальной задачей исследования ELITE, было проведено исследование ELITE II [25], в котором специально оценивалось влияние лозартана и каптоприла на общую смертность, риск развития внезапной смерти и тяжёлых осложнений ХСН. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 3152 пациента в возрасте 60 лет и старше со II-IV стадией ХСН по классификации NYHA и с фракцией выброса 40 % и менее. При подведении итогов статистически достоверных различий во влиянии обоих препаратов на прогноз больных ХСН выявить не удалось, однако вновь было подтверждено, что терапия лозартаном ассоциируется с большей комплаентностью пациентов ввиду меньшего числа побочных эффектов (9,7 % против 14,7 % в группе каптоприла, p Лозартан может предупреждать утяжеление течения ХСН у пациентов с СД 2 типа и нефропатией, снижая риск госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 32 % (р = 0,005), что выдвигает его в число препаратов для профилактики декомпенсации сердечной деятельности [26, 27].
Благоприятные эффекты сартанов во многом опосредуются нормализацией функции эндотелия, которая утрачивается по мере прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Блокада АТ1-рецепторов приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, которые повреждающе воздействуют на эндотелиоцит, а стимулирование АТ2-рецепторов способствует повышению локального синтеза оксида азота NO [28].
Клинические исследования больных АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелий-зависимая релаксация артерий за счёт увеличения синтеза NO, что нормализует местный сосудистый гомеостаз [29].
Итак, лозартан (Вазотенз) может быть с успехом использован при лечении АГ, ХСН, в том числе на фоне сопутствующей диабетической нефропатии и гиперурикемии. Применение препарата обеспечивает сохранность благоприятных эффектов ангиотензина II, не сопровождается повышением уровня брадикинина, что предопределяет лучшую переносимость терапии лозартаном в сравнении с ИАПФ их взаимозаменяемость без потери клинической эффективности.

Литература.
1. Karagiannis A., Mikhailidis D.P., Athyros V.G. et al. The role of renin-angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin receptor blockers equal? // Expert Opin Ther Targets. 2007; Feb; 11: 2: 191-205.
2. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; May; 8: 5: 381-385.
3. Ceconi C., Francolini G., Olivares A. et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE // Eur J Pharmacol. 2007; Dec; 22: 577: 1-3: 1-6.
4. Mukae S., Itoh S., Aoki S. et al. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough // J Hum Hypertens. 2002; Dec;16: 12: 857-863.
5. Siragy H.M. Angiotensin AT1 and AT2 receptors the battle for health and disease // Nephrol Dial Transplant. 2007; Nov; 22: 11: 3128-3130.
6. Toda N., Ayajiki K., Okamura T. Interaction of endothelial nitric oxide and angiotensin in the circulation // Pharmacol Rev. 2007; Mar; 59: 1: 54-87.
7. Whitworth J.A., Chalmers J. World health organisation-international society of hypertension (WHO/ISH) hypertension guidelines // Clin Exp Hypertens. 2004; Oct-Nov; 26: 7-8: 747-752.
8. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
9. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. 2004; Oct; 66: 4: 1714-1715.
10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; May; 2: 3: 581-590.
11. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study // Circulation. 2007; Aug; 14: 116: 7: 700-705.
12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et al. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J Hypertens. 2005; Apr; 23: 4: 891-898.
13. Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr Med Chem. 2007;14: 17: 1879-1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20: 3: 369-379.
15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота – ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин фармакол тер. 2003; 12: 3: 15-19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout // J Hypertens. 2001; Oct; 19: 10: 1855-1860.
17. Ramsay L.E., Williams B., Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society // J Hum Hypert. 1999; 13: 569-592.
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345: 851-860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type-2 diabetes mellitus // Nepal Med Coll J. 2007; Jun; 9: 2: 79-83.
20. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1: 85-89.
21. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med. 2001; 345: 861-869.
22. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18: 5: 1540-1546.
23. Carswell C.I., Goa K.L. Losartan in diabetic nephropathy // Drugs. 2003; 63: 4: 407-414.
24. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) // Lancet. 1997; Mar; 15: 349: 9054: 747-752.
25. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. 2000; May; 6:355: 9215: 1582-1587.
26. Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. et al. Losartan: lessons learned from the RENAAL study // Expert Opin Pharmacother. 2006; Apr; 7: 5: 623-630.
27. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Журнал сердечная недостаточность. 2007; 8: 2.
28. Sosa-Canache B., Hernandez-Hernandez R., Armas-Padilla M.C. et al. Effect of losartan therapy on endothelial function in hypertensive patients // Am J Ther. 2007; Mar-Apr;14: 2: 166-171.
29. Flammer A.J., Hermann F., Wiesli P. et al. Effect of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension // J Hypertens. 2007; Apr; 25: 4: 785-791.