А.А. Калмыков1, А.К. Денисов2

1ООО “Алфарм”, Москва,
2Ассоциация АПФ

Введение
В последние годы, несмотря на существенные достижения в вопросах изучения этиологии, патогенеза и терапии воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, хронические заболевания женской половой сферы продолжают занимать ведущее место в структуре гинекологических заболеваний.
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают не только лидирующее положение в структуре гинекологической заболеваемости, но и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин, создавая тем самым главные медицинские, социальные и экономические проблемы во всем мире.
По данным Национального центра контроля заболеваемости в США ежегодно регистрируют около 1 млн. случаев воспалительных заболеваний органов малого таза, т. е. каждая 10-я женщина в течение репродуктивного возраста имеет воспаление органов малого таза, причём у каждой 4-й из них возникают осложнения. В России на случаи ВЗОМТ в структуре гинекологической заболеваемости приходится от 28 до 34 % с тенденцией к её увеличению.
Высокий уровень заболеваемости женских половых органов определяется значительной частотой смешанных вирусно-бактериальных инфекций и, как следствие, сопровождается высоким риском развития серьёзных осложнений, тяжёлых форм течения и крайне неблагоприятных исходов. Согласно статистическим данным ВЗОМТ является ведущим фактором, неблагоприятно воздействующим на репродуктивную функцию женщин, обусловливая возникновение синдрома хронической тазовой боли (24 %), бесплодия (40 %) и невынашивания беременности (45 %). Основным пусковым механизмом в развитии воспаления является микробная инвазия (микробный фактор).
В связи с этим, все большее внимание уделяется поиску оптимальных путей решения проблем, связанных с последствиями воспаления. При этом важное место занимает глубокое изучение причин и условий возникновения заболеваний, а также состояния функционирования клеточного и гуморального факторов иммунитета. Особенно это относится к оценке качества иммунитета слизистых оболочек, ответственных не только за осуществление механических барьерных функций, но и, в первую очередь, за синтез секреторного иммуноглобулина А. Характер течения и завершения воспалительных заболеваний женских половых органов напрямую зависят от состояния иммуногенеза. Отражением и объективными показателями иммунного статуса в целом являются данные системного и локального иммунитета. Сравнительный анализ состояния общего гуморального иммунитета у здоровых и больных женщин проводится регулярно [1, 6, 7, 9]. Однако оценке состояния локального иммунитета, как правило, уделяется очень мало внимания [2, 3, 13, 15].
Наиболее перспективным и, возможно, альтернативным направлением современной терапии этих инфекций является использование комбинированных иммунобиологических препаратов, полученных на основе специфических иммуноглобулинов человека, с высоким уровнем антибактериальных, антивирусных, антихламидийных и антигрибковых антител и рекомбинантного человеческого интерферона, ответственного за индукцию эффекторно-регуляторной функции иммунной системы, направленной на формирование устойчивости к возбудителям подобных заболеваний [4, 7, 10, 11].
Таким лекарственным средством, обладающим всеми перечисленными характеристиками в отношении вирусно-бактериальной и грибковой инфекции, безусловно, является новый оригинальный отечественный иммунобиологический препарат «Кипферон®, суппозитории для ректального или вагинального введения». Препарат представляет собой комбинацию из комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) и рекомбинантного человеческого интерферона α-2, а также кондитерского жира (или масла какао), парафина и эмульгатора, используемых в препарате в качестве наполнителей. КИП (60 мг) содержит в себе аборигенный набор необходимых и высокоспецифичных иммуноглобулинов (основных классов G, M и A), активных против важнейших, циркулирующих на территории России и стран СНГ, вирусов и бактерий, в т. ч. таких как: герпесвирусы, цитомегаловирусы, ротавирусы, хламидии, уреаплазма, стафилакокки, стрептококки, энтеробактерии (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии), а также грибков и других патогенных микроорганизмов. Иммуноглобулины выделены из плазмы или сыворотки крови, доноры которой прошли обязательную проверку на отсутствие антител к вирусу ВИЧ-1 и ВИЧ-2, вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В. Такой набор антител позволяет препарату оказывать эффективное терапевтическое воздействие на возбудителей независимо от того, находятся они на поверхности клетки или же в ее цитоплазме. Входящий в состав препарата рекомбинантный человеческий интерферон α-2 (в количестве 500 тыс. МЕ) в свою очередь активно препятствует развитию вирусов, хламидий, риккетсий, обладает иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, стимулирует антибактериальный, антивирусный и антипротозойный иммунитет.
Целью настоящих исследований явилось изучение локального иммунитета в цервикальном канале у женщин с воспалительными заболеваниями половых органов и оценка эффективности включения иммуномодулирующего препарата Кипферон® (суппозитории) в комплексную терапию этой патологии.

Материал и методы
В период с 2005 по 2006 гг. на базе ГКБ № 55 г. Москвы были проведены комплексные клинико-лабораторные исследования и терапия 124 женщин репродуктивного возраста, из которых у 104 пациенток был диагностирован хронический двусторонний сальпингоофорит (основная группа) и 20 женщин клинически здоровых составили группу сравнения. Возраст женщин в обеих группах колебался от 17 до 40 лет (средний возраст – 25,4 ± 5,3 лет). Длительность хронического заболевания составила в среднем 2,7 ± 1,8 года.
Женщины основной группы, методом случайной выборки, были разделены на две группы. В первой группе (61 пациентка) в комплекс лечения кроме традиционной терапии были включены суппозитории Кипферона®, которые назначались интравагинально по одному суппозиторию 2 раза в день с интервалом в 12 часов, в течение 10 дней, начиная со 2-го дня лечения. Вторую группу составили 43 пациентки, получавшие только традиционное лечение, включавшее антибактериальную терапию, антимикотические и десенсибилизирующие средства, неспецифические противовоспалительные препараты, витамины. По показаниям назначалась инфузионная, дезинтоксикационная терапия. С первых часов пребывания в стационаре женщинам назначалась также гипотермия, которая при стихании острого воспалительного процесса заменялась физиотерапевтическими процедурами.
Комплексное обследование включало общеклинические, лабораторные, специальные иммунологические методы. Проведенные обследования включали: изучение иммунного статуса и интерфероногенеза, определение иммуноглобулинов G, M, A и SIgA в цервикальном секрете методом сэндвич-иммуноферментного анализа (ИФА), микроскопическое исследование соскоба из влагалища, шейки матки и уретры, микробиологическое исследование содержимого цервикального канала, ДНК-диагностику урогенитальных инфекций.

Результаты исследований и их обсуждение
При поступлении пациентки предъявляли жалобы на боли в нижних отделах живота (97,2 %), тошноту (47 %), гноевидные выделения из половых путей (42,9 %), повышение температуры тела до 38,5° С (34,2 %). При изучении сопутствующих и ранее перенесенных экстрагенитальных заболеваний наиболее часто встречались: хронический гастрит, бронхит, тонзиллит, что согласуется с положением о наличии в организме больных нескольких очагов инфекции и возможном их взаимодействии.
В основной группе женщин имели место изменения менструальной функции в среднем у 31 %, что, возможно, связано с нарушениями функции яичников на фоне хронического воспалительного процесса.
Гинекологическая заболеваемость в основной группе была выше, чем в группе сравнения. Выше была частота как болезней, непосредственно связанных с хроническим воспалительным процессом в придатках малого таза (бесплодие, эндометрит, трубная беременность), так и заболеваний, связанных с хроническим воспалением (нарушения менструальной функции, апоплексия яичника, эктопия шейки матки).
Анализ результатов исследований показал, что у всех обследованных женщин отмечена типичная картина обострения хронического двустороннего сальпингоофорита, который в значительной части случаев проявлялся в сочетании симптомов и нарушении репродуктивной функции.
При этом было установлено, что в начальный период лечения скорость купирования обострения воспалительного процесса в обеих группах была одинаковой, но, начиная с третьих суток, количество больных с выраженной положительной динамикой в первой группе превысило этот показатель во второй группе (56,1 % и 44,8 % соответственно). Согласно полученным данным лабораторных исследований, нарушения в интерфероновом статусе у обследованных женщин с воспалительными заболеваниями органов половой сферы достаточно существенны. Они трудно поддаются коррекции и выражаются, прежде всего, в нарушении синтеза α- и γ-интерферонов. У этих женщин уровень продукции α-интерферона был снижен до 11-14 раз, а γ-интерферона – до 15-19 раз.
В ходе исследований было также установлено, что сниженное содержание показателей интерферонов носит достаточно стойкий характер, восстановление которых до среднего значения происходит крайне медленно. После проведенной терапии способность лимфоцитов восстанавливать продукцию a- и g-интерферонов фактически не увеличилась. Статистически достоверных различий между первой и второй группами больных выявлено не было. Подобный факт свидетельствует о том, что используемый в первой группе женщин препарат Кипферон® (суппозитории) оказывал, главным образом, местное воздействие без заметного участия на уровне системного иммунного ответа.
Группы обследованных женщин значительно отличались по показателям иммунного статуса. Так, у женщин основной группы было установлено снижение относительной и абсолютной численности лимфоцитов, Т-клеток (CD3), Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8), а также хелперно-супрессорного соотношения (Тх/Тс), за исключением субпопуляции нормальных киллеров (CD16), численность которых была увеличенной, и субпопуляции В-лимфоцитов (CD19), численный состав которых не изменялся. Отмеченные изменения в иммуногенезе являются абсолютно характерными для обострения хронического воспалительного процесса. Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на клиническую эффективность проведенной терапии, в обеих группах обследованных женщин выраженной положительной динамики со стороны клеточного иммунитета не было установлено. Более того, во второй группе после завершения лечения соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам снизилось, возможно, вследствие иммуносупрессивного действия антибактериальной терапии. При этом в первой группе женщин, несмотря на подавляющее действие антибиотиков на иммунную систему, индекс соотношения Тх/Тс несколько увеличился, вероятно, в результате действия Кипферона®. При анализе состояния гуморального звена иммунитета до начала лечения удалось установить, что концентрации иммуноглобулинов IgG и IgA в сыворотке крови не выходили за пределы нормы в отличие от содержания иммуноглобулина IgМ, который был повышен. Повышение уровня иммуноглобулина IgМ связывается с острой фазой воспаления. В настоящем исследовании на фоне лечения в обеих группах женщин было отмечено снижение концентрации данного иммуноглобулина: в первой – до нормальных значений, а во второй – с небольшим их превышением.
Кроме того, в этих исследованиях особое внимание было уделено изучению состояния локального иммунитета в цервикальном канале. Полученные в результате средние значения уровней иммуноглобулинов цервико-вагинального секрета здоровых женщин не имели значительных отклонений от известных в литературе данных. Так, средние величины IgG составляли 138 ± 25 мкг/мл, IgM – 5,9 ± 0,2 мкг/мл, IgA – 74,2 ± 6,1 мкг/мл, SIgA – 174,2 ± 36,3 мкг/мл соответственно. Изучение состояния локального иммунитета у женщин с обострением хронического двустороннего сальпингоофорита перед началом лечения показало, что в обеих сравниваемых группах до начала терапии уровень IgG был повышен в 2,1 раза в первой и в 2,6 раза – во второй по сравнению с аналогичным показателем у здоровых женщин. При обострении хронического сальпингоофорита концентрация основного иммуноглобулина секретов слизистых оболочек SIgA снижалась в 5-6 раз по сравнению со значениями группы здоровых женщин, Вероятнее всего, снижение продукции SIgA в этом случае было связано с длительно протекающим хроническим воспалительным процессом.
На фоне терапии уровень SIgA повышался, но степень его увеличения была различной. В первой группе пациенток рост концентрации SIgA достигал 5,1 раза (с 28 ± 3,2 мкг/мл до 138 ± 16,4 мкг/мл) (р ≤ 0,05), тогда как во второй группе – только в 2,4 раза (с 34 ± 4,8 мкг/мл до 76 ± 10,2 мкг/мл (р ≥ 0,05), оставаясь далеко от показателей нормы (172 ± 31,7 мкг/мл). Принимая во внимание, что терапия в обеих группах была одинаковой, за исключением дополнительного введения Кипферона® в первой группе женщин, можно сделать вывод о выраженном положительном влиянии этого препарата на локальный иммунитет за счет активации продукции слизистой SIgA в цервикальном канале.
При изучении микрофлоры, выделенной из цервикального канала обследованных больных женщин, были выявлены различные представители патогенной микрофлоры. Наиболее часто встречались следующие микробные штаммы: Mycoplasma hominis (71,1 % и 68,2 %), Ureaplasma urealiticum (62,4 % и 59,4 %), Chlamidia trahomatis (42,7 % и 40,9 %), Gardnerella vaginalis (22,8 % и 23,5 %). У подавляющего большинства больных женщин в обеих группах инфицированность носила смешанный характер, практически представляя различные сочетания возбудителей. На фоне лечения в обеих группах показатели инфицированности различными патогенными представителями снижались. Однако во второй группе (по сравнению с первой) степень микробиологической санации была менее выраженной. При изучении бактериологических показателей содержимого влагалища практически у всех женщин были выявлены признаки дисбактериоза. В обеих группах удалось установить дисбаланс микрофлоры с преобладанием стрептококков, пептострептококков, энтеробактерий и бактериоидов. При этом нормального количества лактобактерий (важнейшего представителя микрофлоры, обеспечивающего необходимый уровень рН) не было выявлено ни у одной обследованной женщины. Бифидобактерии в нормальном количестве удалось установить лишь у 7 % пациенток первой группы и у 10,4 % – второй.
Оценка динамики изменений бактериологических показателей содержимого влагалища на фоне проведенной терапии показала, что после лечения в обследуемых группах произошли существенные количественные и качественные изменения состава микрофлоры влагалища. В группе больных, получавших кроме традиционной терапии суппозитории Кипферона®, после лечения отмечен значительный рост нормальной микрофлоры без использования эубиотиков; нормализация уровня лактобактерий отмечена у 58 % пациенток; возросло их количество до 104-106 КОЕ/мл – у 37 %, тогда как у пациенток второй группы уровень лактобактерий нормализовался лишь у 20 % и повысился до 104-106 КОЕ/мл – у 10 % пациенток.
Максимальный терапевтический эффект удалось получить у женщин первой группы: клиническое выздоровление при использовании суппозиториев Кипферона® в составе традиционной комплексной терапии отмечено в 92,6 % случаев; во второй группе этот показатель составил 78,9 %, что достоверно ниже (р ≤ 0,05).
Ни в одном случае использования свечей Кипферона® не было зарегистрировано отрицательных побочных или аллергических реакций.

Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных женщин с обострением хронического двустороннего сальпингоофорита имеются выраженные нарушения в системе иммуногенеза как системного, так и локального характера (слизистая шейки матки). Изучение уровня иммуноглобулинов в цервикальном секрете при воспалительных заболеваниях органов малого таза может служить объективным критерием для оценки эффективности проведенной терапии.
Использование препарата «Кипферон®, суппозитории для ректального или вагинального введения» в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза позволяет достоверно эффективно повысить уровень активности локальной системы иммунитета, а также восстановить микрофлору слизистой вагинального отдела без дополнительного применения эубиотиков.
В результате выраженного антимикробного действия препарата выявлена активная элиминация патогенной флоры со слизистой вагинального отдела, что в свою очередь повлекло восстановление нормофлоры и в других отделах женской половой сферы.
Соединение в суппозиториях Кипферона® указанных двух особенностей терапевтического действия позволяет получать хорошо предсказуемый клинический результат при его применении для лечения хронического сальпингоофорита без возникновения каких-либо негативных последствий и побочных эффектов для пациента.

Литература
1. Антонова Л.В., Прозоровская К.Н., Семенова И.В., Шаткин А.А. Исследование иммунного статуса у больных острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, ассоциированных с разными комбинациями микроорганизмов // журнал Микробиология, эпидемиология и иммунобиология 1996, 1: 49-53.
2. Зулькарнеев Р.Ш. Лечение хламидиоза у беременных сочетанием рекомбинантного α2 интерферона с КИП. Автореф дисс… канд мед наук. М.: 1997; 24.
3. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекци // Иммунология 1995: 1: 4-7.
4. Копанев Ю.А., Соколов А.Л., Кузьменко Л.Г. Эффективность и безопасность использования комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) для коррекции дисбактериозов кишечника и лечения острых кишечных инфекций у детей. // Проблемы инфекционных болезней. Сборник посвященный 140-летию со дня рождения Г.Н. Габричевского. ч. 2. 2000. с. 149-154.
5. Куликова И.Н., Касмова Н.Б., Буркин В.С. Клинико-иммунологические особенности применения в терапии больных сальмонелёзом комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) // Проблемы инфекционных болезней. Сборник, посвященный 140-летию со дня рождения Г.Н. Габричевского. 2000; 2: 143-146.
6. Лебедев К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. Понятие нормы в оценке иммунного статуса человека // Физиология человека. 1989; 15: 6: 34-45.
7. Малышева З.В.Цветаева Т.Ю., Поспелова В.В., Ворошилина Н.Н. Микробные и иммуноглобулиновые препараты в комплексной терапии воспалительных поцессов женской полловой сферы. Сборник научных трудов МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. М.: 1996; 2: 138-141.
8. Нестеров И.М. Состояние общего и местного иммунитета у женщин с вагинальными инфекциями в ходе иммунокоррегирующей терапии. Автореф дисс… канд мед наук. Санкт-Петербург: 2001; 24.
9. Теплякова М.В., Радионченко А.А. Об иммунном состоянии больных с острым воспалением придатков матки // Акушерство и гинекология 1991; 7: 71-75.
10. Цветаева Т.Ю., Малышева З.В., Поспелова В.В., Алешкин В.А., Ханина Г.И., Борисова И.В. КИП и формы его применения в терапии воспалительных заболеваний в гинекологии. Тезисы докладов на Всероссийской научно-практической конф «Дисбактериозы и эубиотики». М.: 1996; 26-28 марта: 38.
11. Шайков К.А. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором Кипферон. Автореф дисс… канд мед наук. М.: 2005; 26.
12. Ahmed A.M., Al-Doujaili H., Johnson M.A., Kitchen V. Reid W.M., Poulter L.W. J Immuniti in the female lower genital tract and the impact of HIV infection // Scand J immunol 2001; 54: 1-2: 225-238.
13. Band E., Reithmuller D., Biichle S., Meiller D., Pretet J.L., Mougin C., Seilles E. Validation of a high sensitive immunoenzymatikassay toestalish the origin of immunglobulins in female genital secretion // J Immunoassay immunochem 2002; 23: 2: 145-162.
14 Dongala A., Kasprzak M., Kurpisz M. J. Immunologikal characteristics of cervical mucus in infertile women // Zentralbi Gynakologii 1997; 119: 12: 616-620.
15 Franklin R. D., Kutteh W. H. Characterization of immunoglobulins and cytokins in human cervical mucus influence of exogenous and endogenous hormones // J Reprod Immunol 1999; 42: 2: 93-106.