О.С. Медведев, Н.А. Медведева

МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Медикаментозное лечение с каждым годом приобретает все большее значение в общем комплексе мероприятий медицинской помощи, являясь более дешевой альтернативой инвазивной хирургии и госпитализации [1]. Более широкое применение лекарственных препаратов, витаминов, БАД связано со многими факторами: появлением новых, более эффективных препаратов; выпуском уже известных препаратов в новых лекарственных формах, снижающих риск развития побочных эффектов; более активной рекламой лекарственных препаратов среди врачей и прямой рекламой среди больных, большим вниманием профилактике заболеваний.

Создание новых препаратов с каждым годом становится все дороже и сопряжено с большими финансовыми рисками. Суммарные затраты фармацевтических фирм США на разработку новых препаратов росли в геометрической прогрессии, составляя 618 млн долл. в 1970, 1978 – в 1980, 8420 – в 1990, 26 031 – в 2000 и 33 215 – в 2003 г. Несмотря на гигантские затраты, количество новых лекарств, выходящих на рынок, не увеличивается, а даже имеет тенденцию к снижению. Так, если в 1996 г. FDA (Food and Drug Administration) одобрило 53 новых препарата, то в 2003 г. – только 21 [2]. В связи с уменьшением эффективности исследований по созданию новых лекарственных средств большее внимание стали уделять улучшению свойств уже известных препаратов, как из числа защищенных патентами, так и генериков – препаратов, срок действия патентов на которые закончился. Стоимость генериков составляет только 15-20 % стоимости лекарственных средств с патентной защитой, что приводит к повышению их доли на фармацевтическом рынке [3]. Таким образом, совокупность объективных факторов – снижение эффективности разработок по созданию принципиально новых препаратов, высокий риск для долговременных инвестиций в этой области, наличие большого количества дешевых и достаточно эффективных генериков – является движущей силой, стимулирующей разработки новых лекарственных форм уже известных препаратов [4].

Вся область фармакологических исследований подразделяется на два больших раздела – фармакокинетику, т. е. ответную реакцию организма на препарат, и фармакодинамику, т. е. воздействие активных компонентов препарата на организм. Очевидно, что при работе с известными препаратами невозможно изменить фармакодинамические характеристики лекарственного вещества, так как они зависят только от его химического строения, которое остается неизменным при любых модификациях лекарственной формы, оболочки, способа его применения. Единственной возможностью для исследователей остается изменение фармакокинетических характеристик – скорости и места всасывания, биоэквивалентности, метаболизма в просвете ЖКТ.

Разработка новых способов введения позволяет вдохнуть новую жизнь в уже известные препараты за счет преодоления фармакокинетических ограничений стандартных лекарственных форм. Системы с регулируемой скоростью и характером выделения препарата обладают значительными преимуществами по сравнению со стандартными таблетками, прежде всего за счет уменьшения числа приемов в сутки и повышения приверженности к назначенному лечению (compliance) пациентами, снижения флуктуаций концентраций препарата в крови и поддержания их в желаемых границах, локализации места выделения и уменьшения риска появления побочных эффектов.

Все эти характеристики в той или иной степени можно модифицировать для препаратов, применяемых как парентерально, так и перорально. В данной статье мы прежде всего будем рассматривать модификации лекарственных форм для перорального применения, как наиболее удобного и часто используемого, особенно в домашних условиях. Для перорально применяемых лекарственных средств возможно изменять скорость выделения препарата из таблетки (драже, капсулы), место выделения по ходу желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), длительность нахождения в определенной зоне ЖКТ (в ограниченных рамках), что в итоге будет определять скорость всасывания, степень прохождения через систему воротной вены и динамику концентраций в крови. Классификация наиболее часто используемых лекарственных форм хорошо известна [5]. В нашем обзоре мы познакомим с последними разработками в этой области.

Лекарственные вещества различаются по своим фармакокинетическим свойствам. Некоторые из них имеют идеальные характеристики для всасывания по мере прохождения по ЖКТ, тогда как для других это представляет большую проблему. Биофармацевтическая система классификации (Biopharmaceutical Classification System), принятая FDA в 1995 г., подразделяет все лекарственные вещества в зависимости от их растворимости и проницаемости в кишечнике. К группе веществ I класса относятся препараты с высокой растворимостью и проницаемостью, и именно они хорошо всасываются при пероральном применении. Все другие вещества (классы II-IV) характеризуются либо плохой растворимостью, либо низкой проницаемостью, либо сочетанием обоих свойств (табл. 1). Именно препараты этих групп имеют проблемы с биодоступностью при приеме per os [6].

Таблица 1.

В таблице основных свойств различных отделов желудочно-кишечного тракта (табл. 2), влияющих на всасывание препаратов, особое значение имеет не только сравнительная площадь поверхности (ее мы изменить не в силах), но и время прохождения пищевого комка или лекарства через данный участок ЖКТ, так называемое окно всасывания (absorbtion window) – термин, ставший популярным в фармакокинетике [6]. Новые технологии позволяют ответить на запросы клиницистов при назначении препаратов перорально.

Таблица 2. Физиологические особенности различных отделов ЖКТ и всасываемость лекарственных препаратов

Контролируемая скорость поступления препарата в ЖКТ

Для препаратов I класса встает задача исключить пики концентрации в крови, что достигается созданием таблеток с регулируемой скоростью выхода препарата в просвет ЖКТ.

В 1970-1980-х гг. исследователи поняли необходимость разработки систем для равномерного (flat) профиля выделения препарата в просвет ЖКТ, что предупреждает развитие побочных эффектов, связанных с высокими, пиковыми концентрациями препарата [7, 8]. Примером может служить новая лекарственная форма известного сердечно-сосудистого препарата нифедипин (Procardia XL, Pfeizer). Раствор нифедипина помещен в капсулу, из которой равномерно выделяется за счет осмотического поступления жидкости внутрь капсулы (oral osmotic – OROS) (рис. 1). В 1990-х гг. подобная OROS-система была использована, например, для антимускаринового препарата оксибутинина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), применяемого при гиперактивности мочевого пузыря, или психостимулятора метилфенидата (Concerta, ALZA), применяемого при состояниях с дефицитом внимания. Использование OROS-технологии позволило предупреждать развитие ощущения сухости во рту, которое довольно типично при назначении обычных таблеток оксибутинина [9, 10]. В случае с метилфенидатом удалось повысить скорость выделения препарата с целью преодоления развития толерантности к нему (рис. 1с).

Рис. 1.

Для введения веществ, плохо растворимых в воде или плохо проникающих через стенку ЖКТ, были разработаны L-OROS-системы (рис. 1b).

В дополнение к технологии осмотического насоса (OROS) была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, SkyePharma), основанная на использовании нескольких слоев покрытия для таблетки с барьером из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC). В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоем полимера, контролирующего скорость диффузии лекарственного вещества (рис. 2) [11-14]. Таблетки с различными скоростями выделения нескольких действующих веществ могут быть изготовлены с использованием химических компонентов, отличающихся по скорости набухания, гелеобразования или распада. Во время растворения набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества. Технология Геоматрикс была использована при создании новых лекарственных форм препаратов, которые ранее использовались только в виде быстро распадающихся таблеток. К ним относятся дилтиазем HCl, (Dilacor XR, Watson Labs), пароксетин (Paxil CR, GlaxoSithKline) и натриевая соль диклофенака (Voltaren XR, Novartis).

Рис. 2.

Другая лекарственная форма – сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) – была создана с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Технология SODAS может быть настроена на немедленный выброс препарата, на длительное и на пульсовое выделение. Технология основана на использовании шарообразных частиц диаметром 1-2 мм, которые содержат действующее вещество и которые покрыты лекарство-специфичным полимером, обеспечивающим контролируемый выход. Полимеры могут быть водорастворимыми или нерастворимыми и образовывать мембрану вокруг каждой сферы, определяя скорость выделения лекарственного вещества. Контролируемое выделение начинается тогда, когда растворимый полимер смывается в среду, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать. Технология SODAS была использована для разработки новых лекарственных форм таких препаратов, как дилтиазем (Cardize LA, Bioavail), метилфенидат (Ritalin LA, Novartis) [15] и морфина сульфат (Avinza, Ligand) [16]. Надо подчеркнуть, что основным ограничением всех типов таблеток с контролируемой скоростью выхода препарата в просвет остается условие выхода основной дозы (лучше всей дозы) за время прохождения через желудок и тонкий кишечник (около 4-5 часов), так как в толстом кишечнике скорость всасывания значительно ниже.

Пролонгация нахождения препарата над окном всасывания

Биодоступность препарата, преимущественно всасывающегося в верхних отделах ЖКТ, будет зависеть от факторов, изменяющих время прохождения пищи или препарата. К примеру, после приема пищи время опорожнения желудка увеличивается, что удлиняет удержание препарата над окном всасывания, и в результате возрастает его биодоступность. Известна способность ряда компонентов пищи – жиров, некоторых аминокислот и пептидов тормозить опустошение желудка и перистальтику кишечника [17, 18].

Теоретически, элегантным и простым способом улучшить всасывание препарата может быть «фиксация», задержка таблетки с контролируемой скоростью выделения действующего начала над окном всасывания. Это может быть применимо к препаратам типа Ацикловир, Каптоприл, Фуросемид, Метформин, Габапентин, Леводопа, Баклофен, Ципрофлоксацин [19].

Задержка препаратов в желудке

Мечтой разработчиков остается создание системы для длительного нахождения в желудке (без пищи), которая была бы безопасной и эффективной, – gastroretention [20] Один из подходов базируется на использовании микрочастиц с биоадгезивными свойствами, которые нередко обладают и способностью плавать на поверхности содержимого желудка (рис. 3) [19]. Микрочастицы часто покрыты хитозаном, который за счет положительного заряда связывается с элементами слизистой оболочки.

Рис. 3.

Другим способом задержки препарата является использование капсул, разбухающих в желудке до 15-20 мм в диаметре и постепенно выделяющих препарат. При этом такие болюсы не покидают желудок даже после окончания желудочной фазы пищеварения, так как диаметр отверстия пилорического сфинктера не превышает 15 мм.

Усилители всасывания

Всасываемость препаратов с плохой проницаемостью в кишечнике может быть улучшена добавлением усилителя всасывания. К ним относятся вещества, которые временно модифицируют межклеточные соединения (tight junctions) между эпителиальными клетками кишечных ворсинок [20]. Интересно, что многие сурфактанты могут увеличивать биодоступность. Это особенно применимо к полярным веществам, к которым принадлежат белки и пептиды.

Выделение препарата в определенном месте ЖКТ

В настоящее время проводится изучение и других систем доставки препаратов, например многокомпонентной системы, которая сочетает pH-чувствительные свойства и специфическую биодеградабельность для доставки метронидазола в толстый кишечник. [21]. В этой новой системе микросферы хитозана были получены из эмульсии жидкого парафина в качестве наружной фазы и раствора хитозана в уксусной кислоте в качестве дисперсной фазы. Хитозановые микросферы были микроинкапсулированы внутрь микросфер из Eudragit (Pharma Polymers), образуя таким образом мультирезервуарную, pH-чувствительную систему. В экспериментах на крысах лекарственное вещество не выделялось в кислой среде, однако выходило в толстой кишке, указывая на подверженность хитозанового матрикса воздействию ферментов кишечника [30].

Для детальной характеристики фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ фирмой Innovative Devices (URL) была разработана радиоуправляемая «таблетка» – InteliSite, представляющая собой капсулу диаметром 10 мм и длиной 35 мм [22]. Перед проглатыванием капсулы испытуемым она загружается раствором или порошком с лекарственным веществом (рис. 4). Прохождение капсулы по ЖКТ контролируется с помощью гамма-камеры. При достижении участка кишки, в котором изучается всасывание препарата, с помощью наружного генератора переменного магнитного поля дистанционно открываются отверстия в капсуле и ее содержимое попадает в просвет кишечника. В дальнейшем определение динамики концентраций препарата в крови проводится рутинными методами. Каждая капсула стоит 1200 долл., что делает исследования весьма дорогостоящими. Можно предполагать, что в будущем более дешевые устройства, не требующие радиологического оборудования для локализации капсулы, будут использованы не только для исследований, но и для лечения больных.

Рис. 4.

Подводя итог, следует признать, что наблюдается огромный прогресс в разработках по доставке лекарственных веществ. Однако встает вопрос, насколько решены проблемы современной фармакологии и терапии в свете последних достижений фармацевтики. Очевидно, что когда речь идет о назначении одного или двух препаратов, можно значительно улучшить их биодоступность и достичь более равномерной концентрации в крови с использованием контролируемого выделения в просвете ЖКТ. Разработка «идеальной» лекарственной формы для нескольких препаратов одновременно даже при существующих технологиях не всегда представляется возможной. В качестве примера можно привести витаминно-минеральные комплексы, отдельные компоненты которых могут взаимодействовать и на химическом уровне вне организма, и взаимно угнетать всасывание, конкурируя за места связывания на переносчике в эпителии кишечника [23].

В качестве решения проблемы авторы предлагают простой способ – разделение суточной дозы необходимых организму элементов на несколько таблеток, принимаемых с определенным временным интервалом. Это позволит избежать нежелательного взаимодействия и усилить благоприятные эффекты. Не будет ли такая схема приема уменьшать приверженность пациентов лечению? Ведь одной из причин разработки пролонгированных препаратов было желание сократить число приемов препарата до одного в сутки с целью повышения приверженности пациентов (once-a-day is best) [24]. По мнению Urquhart [25], это может служить примером победы пропаганды над объективными данными. Несмотря на то что статью часто цитировали в рекламных целях, впоследствии данные Gatley [24] были раскритикованы [26-28]. Исследования с использованием электронного мониторинга не выявили заметных различий в приверженности лечению больных, которые принимали препарат один или два раза в сутки [29].

Таким образом, анализ данных литературы не противоречит сосуществованию высокотехнологичных методов доставки лекарств с традиционными двух-трехразовыми приемами препаратов в течение дня, если для этого есть фармакокинетические предпосылки, определяемые составом и механизмом всасывания препаратов.

Литература: