Н.В. Стуров, В.В. Чельцов, Т.С. Илларионова

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к числу наиболее часто применяемых лекарственных препаратов. Широкое их распространение определяется тем, что некоторые НПВС отпускаются в аптеках без рецепта врача. Таким образом, возрастает число случаев самолечения данными препаратами, бесконтрольного их применения, что может способствовать развитию неблагоприятных побочных реакций (НПР) и возрастанию числа случаев передозировок. Немаловажную роль в этой ситуации играет наличие на рынке огромного числа комбинированных препаратов, содержащих НПВС.

Сложившаяся ситуация диктует необходимость детального изучения лекарственно-обусловленных реакций, вызванных НПВС. Так, в структуре НПР у препаратов этой группы доминирует гастроэнтеральная патология. Ульцерогенное действие НПВС осуществляется двумя путями. Во-первых, по химической структуре НПВС являются слабыми кислотами, что определяет возможность прямого химического воздействия на стенку желудка. Параллельно с этим при постоянном приеме НПВС вызывают снижение уровня гастропротекторных простагландинов (ПГ), в частности ПГЕ2, вследствие ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), что приводит к снижению количества защитной слизи на стенке желудка. Итогом подобного воздействия является развитие эрозии слизистой оболочки желудка, при прогрессировании которой образуется язвенный дефект. Среди клинических проявлений язв подобного генеза следует отметить возможность их бессимптомного течения вплоть до развития перфорации, которая чревата тяжелыми последствиями для жизни [1, 2].

Клинический пример 1*. Больная (81 год), 14 лет страдала остеоартрозом, четыре года назад был диагностирован ишиаз. По поводу этих заболеваний систематически принимала ибупрофен и ацетилсалициловую кислоту, а также парацетамол. В течение трех недель до госпитализации жаловалась на боли в желудке. В итоге была доставлена бригадой скорой помощи в стационар с желудочно-кишечным кровотечением. При осмотре констатирована тахикардия, низкое артериальное давление. Гемоглобин 9,5 г/дл. Больная отказалась от гемотрансфузии и скончалась вскоре после поступления.

*Все клинические примеры, рассмотренные в статье, взяты из базы данных НПР, которой располагает кафедра общей и клинической фармакологии РУДН.

Вне зависимости от наличия дефекта слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, препараты группы салицилатов способны повышать кровоточивость слизистой этих органов, что ведет к суточной микрокровопотере в пределах нескольких миллилитров, что может стать причиной вторичной железодефицитной анемии [3]. Кроме того, антиагрегантная активность ацетилсалициловой кислоты продолжается более семи дней после однократного приема среднетерапевтической дозы, она же обладает и антикоагулянтными свойствами, нарушая в печени активацию II, VII, IX и X факторов свертывания крови. Поэтому любые оперативные вмешательства в этот период могут осложниться кровотечением [4, 5].

Следует помнить, что к факторам риска развития гастропатии и других НПВС-ассоциированных осложнений является пожилой возраст. В развитых странах эти препараты получают 20-30 % пациентов данной группы [6]. В недавно проведенном исследовании в Великобритании установлено, что прием ацетилсалициловой кислоты вызывает осложнения у пожилых в 18 % случаев [7]. Риск описанных осложнений повышается при отягощенном язвенном анамнезе, почечной и печеночной недостаточности, сопутствующем приеме глюкокортикостероидов, селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина, блокаторов кальциевых каналов, а также нескольких НПВС одновременно [8]. При приеме пироксикама или кетопрофена риск желудочно-кишечных осложнений наиболее высок [9].

Создание селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) преследовало цель свести к минимуму вероятность гастро-интерстинальных осложнений НПВС, что было подтверждено в исследованиях с эндоскопическими методами оценки результатов [10]. Однако в последнее время были выявлены новые факты, ставящие под сомнение более высокую безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 [11].

Сегодня остро стоит вопрос о безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 в плане сердечно-сосудистых осложнений. К ним относятся: повышение артериального давления (как результат задержки жидкости в организме и увеличения объема циркулирующей крови с возможным появлением отеков вследствие блокирования ЦОГ почечных канальцев [12]), ухудшение течения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности. Ряд последних исследований демонстрирует достоверное повышение случаев подобных событий, что существенно увеличивает число лиц, у которых прием препаратов этой группы требует тщательного контроля [13, 14, 15, 16, 17]. В апреле 2005 г. официальным органом по контролю качества лекарств США Food and Drug Administration (FDA) было опубликовано информационное письмо, в котором сказано, что кардиоваскулярные осложнения фармакотерапии характерны для всего класса НПВС в целом, а не только для коксибов, что необходимо учитывать при назначении лечения. Более точное определение групп риска по развитию кардиоваскулярных осложнений требует дальнейшего изучения [18].

Важной проблемой остается синдром Видаля, или «аспириновая» астма, встречающаяся в 20 % случаев [5]. Симптомокомплекс является результатом преимущественного синтеза лейкотриенов и тромбоксана А2 – мощных бронхоконстрикторов – из арахидоновой кислоты. Реакция проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к токсико-аллергическому отеку легких и смерти больного. Развитию НПР способствует наличие полипоза слизистой оболочки носа, хронического ринита, гайморита и других заболеваний ЛОР-органов. «Аспириновая» астма часто сочетается с крапивницей (в 25 % случаев), отеком Квинке, анафилактическим шоком, сывороточной болезнью [5, 19].

Клинический пример 2. Больной (53 года) был диагностирован ревматоидный артрит, по поводу которого назначен диклофенак по 50 мг два раза в день внутрь. На четвертый день приема пациентка отметила наличие отека верхней губы, затем стало нарастать затруднение дыхания. Был диагностирован приступ бронхоспазма, который купировался самостоятельно. Препарат был отменен, а при повторном его назначении побочная реакция повторилась.

Клинический пример 3. Больной (30 лет) поступил в стационар с диагнозом дискогенная радикулопатия, по поводу которой был назначен диклофенак в дозе 2,0 мг один раз в день внутримышечно. На второй день после назначения препарата на коже появилась множественная уртикарная сыпь по типу крапивницы, затем стала нарастать одышка. Диагностирован отек Квинке, бронхоспазм. После проведенного лечения состояние стабилизировалось. В дальнейшем выяснилось, что подобная реакция в течение жизни возникала у больного неоднократно после приема парацетамола, реопирина и ряда комбинированных лекарственных средств-анальгетиков. Тем не менее, диклофенак был назначен повторно, и весь описанный выше симптомокомплекс повторился.

Особенно опасны для жизни побочные реакции со стороны крови. Так, гематологические осложнения (агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения) среди больных ревматоидным артритом, принимающих НПВС, преобладают и составляют 21 % от общего числа НПР [20]. Наиболее часто они наблюдаются при приеме индометацина, диклофенака, ацетилсалициловой кислоты, сулиндака, мефенамовой кислоты, а также метамизола и парацетамола, которые нередко назначаются совместно с НПВС или входят в состав комбинированных препаратов [21]. Особенно опасен агранулоцитоз, летальность в результате которого составляет 10-30 % [22]. Ежегодно в мире регистрируется от 3 до 12 случаев заболевания на миллион населения [23].

Клиническая картина агранулоцитоза проявляется общей слабостью, повышением температуры, головной болью, тошнотой, тахикардией, коллапсом и напоминает анафилактический шок. Однако в дальнейшем может развиться некроз слизистой оболочки полости рта, поражение перианальной зоны и влагалища. Число гранулоцитов в крови неуклонно падает вплоть до их исчезновения. В запущенных случаях костный мозг становится апластичным. После отмены препарата и соответствующей корригирующей терапии агранулоцитоз претерпевает обратное развитие, восстанавливается нормальная картина крови. В тяжелых случаях заболевание может привести к смерти больного [24].

Клинический пример 4. Больной (41 год) поступил в стационар с сочетанной травмой. С целью купирования болевого синдрома были назначены диклофенак 50 мг и метамизол 500 мг по три раза в день внутрь. С целью профилактики инфекционных осложнений был назначен цефазолин. При поступлении количество лейкоцитов составляло 6,9 х 109/л, через 10 дней их число снизилось до 2,2 х 109/л. После немедленной отменены препаратов в гемограмме сразу появилась положительная динамика, через 10 дней число лейкоцитов составило 4,4 х 109/л, в дальнейшем наступило выздоровление.

Общеизвестно, что при длительной терапии НПВС происходит повышение креатинина и гиперкалиемия. В большинстве случаев оно носит обратимый характер, однако при этом необходим регулярный мониторинг уровня креатинина и калия в крови [25, 26].

НПВС-индуцированная почечная патология довольно серьезна в плане прогноза [27]. Острый тубулярный некроз, острый тубуло-интерстициальный нефрит, мембранозный гломерулонефрит чаще встречаются на фоне гиповолемии, токсического повреждения почек в анамнезе, при приеме двух и более нефротоксичных препаратов одновременно. С возрастом вероятность НПВС-индуцированной нефропатии возрастает [28, 29].

Клинический пример 5. Больной (47 лет) по поводу межреберной невралгии был назначен диклофенак в дозе 75 мг один раз в день внутримышечно. Через четыре дня от начала лечения наступило резкое ухудшение, появилась сыпь на руках и животе, отеки на ногах, затруднение носового дыхания. В этом состоянии больная была доставлена в стационар. С момента госпитализации пациентка отметила резкое снижение количества мочи. Биохимический анализ крови: при поступлении мочевина – 8,2 ммоль/л, креатинин – 112,4 мкмоль/л; в динамике через 15 дней мочевина – 31,2 ммоль/л, креатинин – 250,4 мкмоль/л; еще через два дня мочевина – 48,6 ммоль/л, креатинин – 655 мкмоль/л. На фоне острой почечной недостаточности развилась нозокамиальная пневмония. Проведено 17 сеансов гемодиализа. Диурез начал восстанавливаться через два месяца от момента госпитализации. При выписке мочевина – 19,9 ммоль/л, креатинин – 588 мкмоль/л.

Синдром Рейе представляет собой острую токсическую энцефалопатию с отеком головного мозга и жировую дегенерацию внутренних органов, прежде всего печени. При этом явления воспалительного заболевания головного мозга отсутствуют.
НПР встречается при назначении ацетилсалициловой кислоты на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь). Симптоматика может развиться в любом возрасте, но в подавляющем большинстве случаев страдают дети до 15 лет [5]. Заболевание может остановиться на этой стадии, но чаще всего отягощается до прекоматозного или коматозного состояния. Число случаев синдрома Рейе в развитых странах очень мало в связи с запретом на назначение ацетилсалициловой кислоты детям с лихорадкой, вызванной гриппом [30].

Лекарственно-обусловленный гепатит, как правило, возникает при длительном приеме НПВС. Порядка 1 % всех больных длительно принимают НПВС, что неизбежно приводит к повреждению печени с возрастанием уровня трансаминаз, вплоть до восьмикратного размера от верхней границы нормы. Это диктует необходимость мониторинга уровня печеночных ферментов каждые 4-8 недель терапии [31].

Несмотря на то что использование ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 давно стало противовоспалительной стратегией в лечении ряда заболеваний, следует помнить, что ПГ играют важнейшую роль в регуляции многих физиологических процессов, в т. ч. и функции печени. Поэтому использование НПВС может способствовать становлению всевозможных патофизиологических процессов, что также определяет их гепатотоксичность [32]. Механизм повреждения гепатоцитов, возможно, связан с активацией хемооксигеназы-1 в клетках печени, а также с активностью системы цитохрома Р450 [33]. Результаты проведенных экспериментов говорят о том, что токсическое влияние НПВС на гепатоциты может быть опосредовано лекарственно-обусловленным повреждением митохондрий, которые перестают эффективно обеспечивать энергоемкие процессы [34]. Некоторые препараты могут стать причиной аутоиммунного гепатита [35].

Кожные реакции возникают у 18 % больных, принимающих НПВС [36]. Как правило, это папулезная или везикуло-пустулезная сыпь, возникающая на открытых участках тела. Также описаны редкие случаи эритродермии и фотосенсибилизации [37].

Одним из наиболее грозных осложнений является синдром Лайелла, или острый эпидермальный некролиз, который встречается в 1-1,4 случаях на миллион человек [38, 39]. Заболевание развивается остро: в течение нескольких часов больной может оказаться в крайне тяжелом состоянии. На коже практически всей поверхности тела образуются пузыри крупных размеров, которые легко вскрываются с образованием обширных язвенно-некротических дефектов. Смертность в этом случае составляет 30-35 % [44]. Примеры возникновения подобного осложнения описаны при приеме большинства НПВС, в т. ч. и коксибов [41, 42, 43, 44].

Клинический пример 6. Больная (76 лет) с целью самолечения по поводу «зуда в спине» использовала многократно в течение двух суток кетопрофен в виде геля. На второй день применения препарата была доставлена в реанимационное отделение с диагнозом острый эпидермальный некролиз. Аллергологический анамнез не отягощен. Несмотря на проведенную интенсивную терапию, больная скончалась от токсического шока и декомпенсированной сердечно-сосудистой недостаточности.

Некоторые препараты имеют свои особенности воздействия на организм больного. Так, индометацин метаболизируется в печени с образованием серотониноподобных веществ, которые могут спровоцировать головокружение, диссомнию, галлюцинации. Отложение индометацина в сетчатке и роговице способно привести к керато- и ретинопатии [4, 5].

НПВС обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего и антитромбического действия, что позволяет контролировать течение многих заболеваний. Успех фармакотерапии во многом зависит от знания возможности развития НПР, которое позволяет минимизировать риск лекарственно-обусловленных осложнений, тем самым обеспечивается возможность оптимального подхода к лечению каждого пациента.

Литература: