Н.В. Говорин, А.Н. Панина

Читинская государственная медицинская академия

РЕЗЮМЕ
В статье приведены результаты сравнительного клинико-психопатологического исследования 65 больных параноидной формой шизофрении (первично заболевших). Показана динамика когнитивных расстройств в структуре психических нарушений при параноидной шизофрении в процессе лечения при применении оланзапина, форсированной инсулинокоматозной терапии (ФИКТ) и галоперидола. Редукция психопатологических расстройств у больных параноидной шизофренией при использовании оланзапина, инсулинокоматозной терапии и галоперидола происходит не только с разным темпом, но и качественно отличается: при лечении оланзапином психопатологическая симптоматика редуцируется гармонично на всём протяжении лечения, ФИКТ эффективно купирует симптоматику преимущественно в первые две недели, тогда как при лечении галоперидолом определяется преимущественно недостаточность устранения негативной симптоматики. При этом динамика когнитивных нарушений в указанных терапевтических группах свидетельствует о сложных взаимодействиях психопатологических расстройств и нейрокогнитивного дефицита как в общей клинической картине, так и по отношению к продуктивным и негативным симптомам в отдельности.

Когнитивные нарушения занимают значительное место в структуре клинических проявлений шизофрении, предопределяя динамику, характер распада ядра личности и его интеллектуальных функций [2, 3]. Они обусловлены вовлечением большого числа как корковых, так и подкорковых мозговых структур и носят генерализованный характер, тем самым пациенты, страдающие шизофренией, остаются без «фундамента» когнитивных функций [1, 6]. Снижение этих функций нередко предшествует развитию эндогенного процесса и по существу представляет собой генуинное повреждение течения информационных процессов [13, 16]. Часть нейрокогнитивных расстройств рассматривается как собственно фактор риска для развития шизофрении, тогда как другая часть является всего лишь коррелятом клинико-психопатологических нарушений или соответственно как маркеры предрасположенности и маркеры состояния. В последнее время внимание исследователей было привлечено к изучению нейрокогнитивного дефицита с позитивными и негативными симптомами заболевания, показателями социального функционирования и качеством жизни больного [7, 9]. Установлено, что негативные симптомы в большей степени коррелируют с когнитивным функционированием [7, 11], также установлена связь между рабочей памятью и позитивными симптомами [18]. Степень выраженности нейрокогнитивного дефицита является предиктором успешности [14, 21], долгосрочного социального и терапевтического прогнозов заболевания [12, 14, 21]. Предотвращение его прогрессирования на ранних этапах болезни способно повлиять на успешность лечебно-реабилитационной стратегии в целом [8, 10].
Традиционные антипсихотические средства не обнаружили благоприятного влияния на когнитивные функции больных шизофренией, а вызываемые ими побочные явления, в частности нейролепсия, даже приводят к ухудшению выполнения некоторых когнитивных тестов [15]. Новое влияние выявили атипичные антипсихотические средства, способные улучшать некоторые когнитивные функции у больных шизофренией [4, 5, 19, 20].
Установлено, что раннее выявление и эффективное лечение первых приступов шизофрении уменьшает «биологическую токсичность» процесса, сглаживает явления нейрокогнитивного дефицита, способствует ускорению наступления ремиссии и социальному восстановлению больных [17, 23]. В целом, исследование нейрокогнитивных функций может способствовать выбору наиболее оптимальных вариантов терапии на начальном этапе заболевания и определять направление дальнейших лечебно-реабилитационных мероприятий [22].
Целью нашей работы было сравнительное изучение динамики когнитивных расстройств в структуре психических нарушений у впервые выявленных больных параноидной шизофренией в процессе терапии при применении оланзапина, форсированной инсулинокоматозной терапии (ФИКТ) и галоперидола.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В динамике было обследовано 65 первично заболевших больных параноидной формой шизофрении (шифр по МКБ-10 F 20.09). Всем больным проводилась количественная динамическая оценка когнитивных функций и регистрация симптоматики по шкале PANSS в процессе до начала лечения, после 2, 4 и 6 недель терапии. Монотерапия оланзапином проводилась в дозе 20-30 мг/сут (при этом в течение первых 3-5 дней препарат назначался в инъекционной форме, а в дальнейшем больные переводились на таблетированную форму в разовой дозе 10 мг двух- или трёхкратного приема). ФИКТ проводилась в количестве 20-21 сеанса, при этом начальная доза инсулина составляла 450 ЕД (Humulin regular, Actrapid HM Penfill) и в дальнейшем зависела от степени выключения сознания больного, введение препарата прекращалось при наступлении сопора, в состоянии которого больной находился в течение 10-15 минут, затем гипогликемия купировалась введением 60-100 мл раствора 40 %-ной глюкозы. Лечение галоперидолом проводилось в дозе 10-20 мг/сут, сопровождаясь назначением корректоров (тригексифенидил) в адекватных дозах.
Психопатологическая симптоматика оценивалась по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS)*. Для изучения когнитивных функций использовались следующие методы: тест на зрительно-моторную координацию, тест на запоминание 10 слов, тест Бентона, тест беглости речевых ответов, тест-лабиринты, тест Струпа, тесты «Шифровка», «Отыскивание чисел по таблицам Шульте», «Запоминание цифр», «Проба на ассоциативную память», «Счёт по Крепелину», «Праксис по зрительному образцу», «Кулак-ребро-ладонь», «Проба Хэда».
В целом в структуре манифестного приступа больных преобладали расстройства восприятия в виде вербальных псевдогаллюцинаций, расстройства мышления с бредом воздействия, преследования, отношения. Расстройства ассоциативного процесса были представлены соскальзыванием, резонёрством, разноплановостью. Из ведущих синдромов преимущественно имели место галлюцинаторно-параноидный синдром, параноидный синдром, синдром Кандинского-Клерамбо (психические автоматизмы).
Исследуемые терапевтические группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам, в т. ч. и по образовательному уровню, который рассчитывался по общему числу лет, затраченных больным на образование в школе, средних специальных и высших учебных заведениях (основные демографические показатели исследуемых групп представлены в табл. 1).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общий балл симптоматики по шкале PANSS (табл. 1, рис. 1) при лечении оланзапином имел постепенное снижение, в свою очередь ФИКТ и галоперидол показали наиболее эффективное снижение суммы баллов симптоматики ко второй неделе лечения. Различия в редукции симптоматики появлялись уже после второй недели лечения во всех терапевтических группах с высокой степенью достоверности (р Из полученных данных следует, что все три вида терапии оказывали существенное влияние на редукцию позитивной симптоматики, однако оланзапин демонстрировал более постепенное её снижение на протяжении 6 недель лечения, а ФИКТ и галоперидол редуцировали симптоматику быстрее начиная со второй недели лечения. При этом выраженность негативной симптоматики значительно уменьшалась при ФИКТ уже после второй недели; при терапии оланзапином она редуцировалась постепенно, а при лечении галоперидолом незначительно уменьшалась после второй и возрастала после шестой недели лечения. При всех трёх видах терапии общая психопатологическая симптоматика значительно редуцировалась уже после второй недели лечения, а в дальнейшем имела более значительное снижение при лечении ФИКТ и галоперидолом. При оценке симптоматики в рамках 5-факторной модели PANSS также следует отметить быстрый темп редукции под влиянием ФИКТ синдромов анергии, нарушения мышления, возбуждения, параноидного поведения и депрессии в первые две недели лечения. При применении оланзапина происходила более постепенная редукция этих факторов на всём протяжении лечения. При применении галоперидола после второй недели лечения отмечалось значительное уменьшение выраженности факторов нарушения мышления, возбуждения и параноидного поведения, эта тенденция сохранялась и в дальнейшем (табл. 2).
Существенные различия были выявлены в процессе терапии при оценке динамики выполнения нейрокогнитивных тестов (табл. 3). После второй недели лечения у больных, принимавших оланзапин, отмечалось статистически значимое улучшение показателей вербальной (p При проведении больным ФИКТ динамика восстановления когнитивных функций была несколько иной. После второй недели лечения отмечалось статистически значимое улучшение показателей вербальной (p В группе больных, принимавших галоперидол в течение двух недель, редукция когнитивных нарушений была минимальной и существенно отличалась от таковой у больных, лечившихся оланзапином или ФИКТ. Отмечалось лишь незначительное улучшение показателей зрительной, ассоциативной и рабочей памяти, зрительно-моторной координации, исполнительских функций и работоспособности. При этом снизились показатели вербальной и кратковременной памяти, внимания, вербально-ассоциативной продуктивности, пространственного гнозиса, кинетического и кинестетического праксиса. После четвёртой недели лечения появилось лишь достоверно значимое улучшение показателей работоспособности (p Таким образом, среди сравниваемых видов терапии у больных с первым психотическим эпизодом параноидной шизофрении существенное положительное влияние на когнитивные нарушения оказали оланзапин и ФИКТ, причём это воздействие несколько отличалось как по темпу их устранения, так и влиянию на отдельные составляющие. При лечении оланзапином значительно улучшались показатели вербальной, зрительной, рабочей, ассоциативной и кратковременной памяти, вербально-ассоциативной продуктивности, зрительно-моторной координации, исполнительских функций (рис. 2), кинестетического, кинетического праксиса и пространственно гнозиса. ФИКТ значительно повышала показатели зрительной (рис. 3), ассоциативной и рабочей памяти, вербально-ассоциативной продуктивности, зрительно-моторной координации, кинестетического праксиса и пространственного гнозиса. При монотерапии галоперидолом у больных, несмотря на улучшение психического состояния, главным образом за счёт редукции продуктивных расстройств, восстановления когнитивных функций на протяжении первых шести недель лечения практически не наступало.

ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные нами данные убедительно продемонстрировали, что когнитивные нарушения у первично заболевших больных параноидной шизофренией действительно являются составляющей их клинической картины и тесно связаны с психопатологическими симптомами как позитивного, так и негативного ряда.
Редукция психопатологических расстройств у больных параноидной шизофренией при использовании оланзапина, инсулинокоматозной терапии и галоперидола происходит не только с разным темпом, но и качественно отличается: при лечении оланзапином психопатологическая симптоматика редуцируется гармонично на всём протяжении лечения, ФИКТ эффективно купирует симптоматику преимущественно в первые две недели, тогда как при лечении галоперидолом определяется преимущественно недостаточность устранения негативной симптоматики. При этом динамика когнитивных нарушений в указанных терапевтических группах свидетельствует о сложных взаимодействиях психопатологических расстройств и нейрокогнитивного дефицита как в общей клинической картине, так и по отношению к продуктивным и негативным симптомам в отдельности. Восстановление когнитивных функций во многом зависит от гармоничности редукции психопатологических расстройств и выбранного метода терапии. Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии на когнитивные функции больных шизофренией, в первую очередь оланзапина и ФИКТ, а также указывают на более тесную связь нейрокогнитивного дефицита с негативной симптоматикой, что важно учитывать при оценке эффективности лечения и возможности использования некоторых параметров оценки когнитивных функций в прогнозировании результатов терапии и социальной реабилитации больных шизофренией.

Литература
1. Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Когнитивный дефицит при шизофрении // Российский психиатрический журнал. 2002. № 3. С. 21-24.
2. Ипатов М.Ю. Оланзапин: влияние на когнитивную функцию при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. № 4. С. 114-119.
3. Магомедова М.В. О нейрокогнитивном дефиците и его связи с уровнем социальной компетентности у больных шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2000. № 1. С. 92-98.
4. Мосолов С.Н., Кузавкова М.В., Калинин В.В. и соавт. Анализ влияния атипичных антипсихотиков на 5-факторную модель шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. Т. 13. № 3. С. 45-52.
5. Морозова М.А., Жаркова Н.Б., Бениашвили А.Г. Опыт применения атипичного нейролептика оланзапина в остром периоде шизофрении // Журнал невропатологии и психиатрии. 2000. Т. 100. С. 37-43.
6. Немытых Д.Н. Соотношение когнитивных нарушений при параноидной шизофрении с клиническими проявлениями, типами компенсаторно-приспособительной защиты и уровнем социальной адаптации больных // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2005. № 3(37). С. 68-71.
7. Addington J., Addington D. Neurocognitive and social functioning in schizophrenia // Schizophr. Bull. 1999. V. 25. № 1. P. 173-182.
8. Barnes Th.R.E., Hutton S.B., Chapman M.J. et al. West London first-episode study of schizophrenia. Clinical correlates of duration of untreated psychosis // Br. J. Psychiatry 2000. V. 177. P. 207-211.
9. Dickerson F., Boronow J.J., Ringel N., Parente F. Neurocognitive deficits and social functioning in outpatients with schizophrenia // Schizophr. Res. 1996. V. 21. № 2. P. 75-83.
10. Gallhofer B., Bauer U., Gruppe H. et al. First-episode schizophrenia: the importance of compliance and preserving cognitive function // J. Pract. Psychiatry and Behave Health. 1996. V. 2. P. 16s-24s.
11. Gold S., Arndt S., Nopoulos P. et al. Longitudinal study of cognitive function in first-episode and recent-onset schizophrenia // Am. J. Psychiatr. 1999.V. 156. P. 1342-1348.
12. Наrvеу Р.О., Shагmа Т. Когниция при шизофрении: нарушения, их значение и терапевтические стратегии / под ред. Наrvеу Р.О., Shагmа.Т. Охfогd Univегsitу Ргеss. 2000. Р. 363 // Социальная и клиническая психиатрия. 2001. № 3. С. 106-108.
13. Jenkins W.M., Merzeenich M.M., Ochs M.T., Allard R., Guig-Robles E. Functional reorganization of primary somatosensory cortex in adult owl monkeys after behaviourally controlled tactile stimulation // J. Neurophysiol. 1990. V. 63. P. 82-104.
14. Kandel E.R. A new intellectual framework for psychiatry // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 457-469.
15. King D.J. The effect of neuroleptics on cognitive and psychomotor function // Br. J. Psychiatry. 1990. V. 157. Р. 799-811.
16. Liddlе P.F. Schizophrenic syndromes, cognitive performance and neurological dysfunction // Psychological Medicine. 1987. V. 17. Р. 49.
17. Loebel A.D., Lieberman J.A., Alvir J.M.J. et al. Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia // Am. J. Psychiat. 1992. V. 149. № 9. P. 1183-1188.
18. Norman R.M.G., Malla A.K., Morrison-Stewart S.L. et al Neuropsychological correlates of syndromes in schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1997. V. 170. P. 134-139.
19. Purdon S.E., Jones B.D., Stip E. et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. V. 57. Р. 249-258.
20. Revicki D.A., Genduso L.A., Hamilton S.H. et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and other psychiatric disorders: quality of life clinical outcomes of a randomized clinical trial // Qual. Life Res. 1999.V. 8. P. 417-426.
21. Sharma T., Harvey Ph. Cognition in schizophrenia. Impairments, importance, and treatment strategies // University Press, Oxford. 2000. Р. 263.
22. Waldo M.C., Carey G., Myles-Worsley M. et al. Codistribution of a sensory gating deficit and schizophrenia in multi-affected families // Psychiatr. Res. 1991. V. 39. P. 257-268.
23. Wyatt R.J., Damiani L.M., Henter I.D. First-episode schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1998. V. 172. Suppl. 33. P. 77-83.