А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Е.В. Коваленко

Кафедра терапии № 1 ФПДО МГМСУ, Москва

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН), согласно различным эпидемиологическим исследованиям, колеблется в пределах от 0,2 до 4 % [1-4], а в России, по данным «ЭПОХА-ХСН», составляет 5,5 % [5]. В связи с этим разработка методов патогенетической терапии больных с хронической сердечной недостаточностью остается одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Целесообразность включения β-адреноблокаторов в состав комплексной терапии основана на теоретических предпосылках и подтверждена данными ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ) [6-16]. Доказана способность метопролола, карведилола, бисопролола и небиволола улучшать качество жизни и снижать смертность больных, страдающих ХСН [17-19]. Однако предпочтительность выбора конкретного β-адреноблокатора в реальных клинических условиях на сегодняшний день не решена. По данным исследований SOLVD и «Эпоха ХСН», ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частой причиной развития ХСН, ее вклад в структуру этиологии заболевания составляет 60-68 % [5, 20, 21], а выживаемость больных с ишемической этиологией на 2-15 % ниже, чем пациентов с неишемическим генезом заболевания [22-24].
В настоящее время продолжается поиск оптимального β-адреноблокатора для лечения больных с ХСН, развившейся в результате ИБС. Учитывая ведущую роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе этих заболеваний [25-28], использование небиволола, нового высокоселективного β-адреноблокатора, обладающего прямым эффектом на сосудистый эндотелий, представляется перспективным [29-31].
В представленном исследовании мы оценили эффективность включения небиволола в комплексную терапию больных с ХСН, развившейся в результате ИБС, и сравнили его действенность с хорошо изученными препаратами – карведилолом и метопрололом тартратом.
Цель исследования – комплексное изучение клинической эффективности применения небиволола, карведилола и метопролола тартрата в составе комбинированной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты при необходимости), их влияния на качество жизни, показатели безболевой ишемии миокарда (ББИМ), гемодинамики, ремоделирования и локальной сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ), на тромбоцитарный гемостаз, реологические свойства крови и липидный спектр у больных ИБС с ХСН II-III функционального класса (ФК).

Материал и методы
Обследовано 156 больных (105 мужчин и 51 женщина) с ХСН II-III ФК по классификации NYHA в возрасте от 41 до 79 лет, средний возраст – 62,5 ± 1,7 года.
Причиной развития ХСН у всех больных явилась ишемическая болезнь сердца. Для наблюдения отбирались пациенты с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 45 % по данным эхокардиографии.
На первом этапе, проходившем в условиях стационара, достигалась стабилизация клинического состояния больного, появлялся стабильно положительный диурез, не возобновлялись приступы кардиальной астмы и имелась возможность эффективной терапии per os. Затем пациенты методом слепой рандомизации распределялись в четыре группы.
Больные всех групп получали комплексную терапию ХСН, включавшую диуретики, каптоприл и сердечные гликозиды (по показаниям).
Больные 1-й группы (38 человек) в дополнение к комплексной терапии получали небиволол в дозе от 2,5 до 5,0 мг в сутки (в среднем 3,8 ± 1,1 мг). Сердечные гликозиды назначались 9 больным (23,7 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия II-III ФК была определена у 17 (44,7 %) больных по классификации Канадской ассоциации кардиологов.
Больные 2-й группы (46 человек) в дополнение к базовой терапии получали карведилол в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки (в среднем 34,1 ± 4,3 мг). Назначение сердечных гликозидов требовалось 10 больным (21,7 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия II-III ФК была определена у 20 (43,5 %) больных.
Больные 3-й группы (36 человек) получали на фоне базовой терапии метопролол в дозе от 50 до 100 мг в сутки (в среднем 53,5 ± 4,3 мг). Дигоксин назначался 9 больным (25,0 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардию II-III ФК имели 15 (41,5 %) человек.
Больные 4-й группы сравнения (36 человек) получали традиционную терапию ХСН, включавшую диуретики, сердечные гликозиды и каптоприл в дозе 12,5-75,0 мг в сутки (в среднем 37,8 ± 4,6 мг). Сердечные гликозиды назначались 13 больным (36,1 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. У 15 больных (41,6 %) была стенокардия II-III ФК.
Группы наблюдения исходно по основным клиническим характеристикам не отличались между собой, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем.
В нашей работе применялись небиволол (Небилет, фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия – Германия) в таблетках по 5 мг, карведилол (Дилатренд, фирма «Ф. Хоффманн-Ля Рош», Швейцария) в таблетках по 6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг и метопролол тартрат в таблетках по 50 мг. Подбор дозы препаратов начинался в условиях стационара и проводился методом титрования под тщательным контролем клинического состояния пациента, с учетом цифр артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и суточного диуреза. Небиволол назначался с начальной дозы 2,5 мг, а у 17 больных (из-за склонности к гипотонии) – с 1,25 мг. Титрование карведилола проводилось с начальной дозы 3,125 мг 2 раза в сутки, а у 18 больных – с 1,56 мг дважды в сутки. Начальная суточная доза метопролола составила 6,25 мг. Целевая суточная доза титрования для небиволола составляла 5 мг, для карведилола – 50 мг и для метопролола – 50-100 мг. Период наблюдения за больными составлял 4 месяца.
Клиническая эффективность различных схем терапии изучалась на основании динамики проявлений ХСН и функционального класса ХСН (по NYHA).
Толерантность к физической нагрузке определялась в пробе с 6-минутной ходьбой. Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ).
Исследование параметров центральной гемодинамики, ремоделирования и региональной сократительной функции миокарда ЛЖ осуществлялось эхокардиографическим методом на аппарате «General electric RT-X 400» (США).
Для оценки эпизодов ББИМ проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием пор-тативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъём сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее одной минуты [32].
Изучение тромбоцитарного гемостаза проводилось по методу Борна в модификации В.Г. Лычева.
Для определения реологических свойств крови, плазмы использовали вискозиметр ротационного типа АКР-2.
Показатели липидного спектра крови определяли ферментативным методом.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA 5.1» (StatSoft, США). Парные групповые сравнения производились непараметрическим методом Mann-Whitney и параметрическим с использованием t критерия для относительных величин.

Результаты исследования и их обсуждение
На начальном этапе лечения при использовании метода медленного титрования дозы препаратов не выявлено гемодинамически значимого снижения глобальной сократимости миокарда ЛЖ.
Через 4 месяца наблюдения на фоне изучавшихся схем терапии отмечалась положительная динамика клинического состояния больных, которая привела к уменьшению количества пациентов с III ФК, увеличению числа больных со II ФК. К завершению периода наблюдения появились больные с I ФК. Прогрессирование проявлений сердечной недостаточности отмечено лишь в 3-й группе (см. рисунок).
Динамика тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой) и среднего балла качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, благоприятные изменения клинического состояния больных способствовали достоверному снижению среднего значения ФК во всех группах, причем различия в динамике показателя между группами небиволола, карведилола и группой каптоприла были достоверными. Качество жизни достоверно улучшилось в группах больных, получавших β-блокаторы. На фоне 4-месячной терапии во всех группах наблюдения возросла толерантность к физической нагрузке, что привело к достоверному увеличению дистанции в пробе с 6-минутной ходьбой.
Исходно стенокардию имели 67 больных (42,9 %). Необходимость в приеме дополнительно сублингвального нитроглицерина была у 51 больного (32,6 %). Изменение частоты ангинозных приступов, потребности в сублингвальном нитроглицерине через 4 месяца лечения больных ИБС с ХСН II-III ФК представлено в табл. 2.
Через 4 месяца наблюдения количество приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине существенно сократились в 1-й группе и статистически достоверно отличались от динамики показателей в 4-й группе.
По данным суточного мониторирования ЭКГ эпизоды ББИМ исходно зарегистрированы у 94 (60 %) больных. К завершению этапа наблюдения у больных, получавших β-адреноблокатор, отмечалось достоверное и выраженное уменьшение как количества, так и продолжительности эпизодов ББИМ. Изменение показателей в группе каптоприла было несущественным (табл. 3).
Через 4 месяца лечения положительные изменения основных гемодинамических параметров наблюдались во всех группах (табл. 4).
На фоне лечения b-адреноблокаторами к концу периода наблюдения произошло значимое урежение ЧСС, однако среднее значение показателя осталось в пределах нормосистолии. Достоверно снизились систолическое и диастолическое АД во всех группах, сохраняя средние цифры АД в пределах нормы, что особенно важно у больных с ХСН, склонных к гипотонии.
Во всех группах отмечалась положительная динамика основных гемодинамических параметров. В то же время необходимо отметить разную степень положительных сдвигов при использовании изучавшихся схем терапии. ФВ, как интегральный показатель систолической функции ЛЖ, увеличилась на фоне приема небиволола, карведилола и метопролола в составе комплексной терапии на 22,8, 37,4 и 17,7 % соответственно, а в 4-й группе ФВ возросла лишь на 12,1 % (р Комплексная терапия привела к улучшению показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ (табл. 5).
Миокардиальный стресс (МС), являясь количественным показателем реальной нагрузки на миокард, к концу наблюдения с высокой степенью достоверности снизился в систолу и в диастолу в 1-й группе – на 24,6 и 23,2 %, во 2-й – на 30,5 и 28,7 %, в 3-й – на 21,4 и 21,7 % и в 4-й группе – на 20,2 и 19,8 % соответственно. Достоверный прирост индекса относительной толщины (ИОТ) через 4 месяца отмечался только в первых двух группах и составил 12,5 и 12,1 % соответственно, что отражает уменьшение дилатации полости ЛЖ. Индекс массы миокарда (ИММ) в большей степени уменьшился в первых трех группах на 15,4, 12,2 и 13,9 % соответственно, нежели в 4-й группе – 9,2 % (р > 0,05).
Положительная динамика изучаемых показателей, на наш взгляд, связана со способностью небиволола, карведилола, метопролола и, в меньшей степени, каптоприла приостанавливать процессы патологического ремоделирования миокарда ЛЖ. Эффект препаратов осуществляется посредством снижения нагрузки на миокард (пред- и постнагрузки) и благодаря «миокардиальной» разгрузке при подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС).
Включение небиволола и карведилола в состав комплексной терапии приводит к более существенному уменьшению систолической дисфункции и дилатации полости ЛЖ.
Во всех группах исходно и через 4 месяца комбинированной терапии оценивалось состояние сегментарной сократимости миокарда ЛЖ с расчетом индекса асинергии (ИАС). Результаты динамики ИАС в зависимости от схемы терапии представлены в табл. 6.
Через 4 месяца терапии во всех группах достоверно уменьшился ИАС соответственно на 14,6, 13,8, 13,7 и 9,8 %, что отражает значимое улучшение исходно нарушенной локальной сократимости миокарда ЛЖ.
Функциональное состояние тромбоцитов, реологические свойства крови и изменение этих показателей на фоне различных схем терапии исследовались у 100 больных с ХСН II-III ФК.
К завершению периода наблюдения во всех группах произошло достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов. Уменьшение спонтанной и индуцированной АДФ (2 мкМ) агрегации тромбоцитов составило в 1-й группе 49,0 и 27,9 %, во 2-й группе – 37,3 и 25,0 %, в 3-й группе – 33,2 и 22,6 %, в 4-й группе – 25,8 и 18,0 % соответственно. Результаты изменений агрегационной активности тромбоцитов представлены в табл. 7.
Более выраженный положительный эффект от применения небиволола связан, на наш взгляд, с дополнительным антиагрегационным действием высвобождаемого оксида азота [33].
Через 4 месяца лечения во всех группах наблюдения отмечалась благоприятная динамика реологических свойств крови. У пациентов всех групп к окончанию исследования достоверно уменьшилась вязкость крови при скоростях сдвига 200 об. с., 100 об. с. и 20 об. с. на 15,7, 15,9 и 12,4 %; 15,3, 10,9 и 12,9 %; 12,4, 11,6 и 11,5 %; 12,0, 10,9 и 13,5 % соответственно, не достигнув нормальных показателей. Во всех группах значимо снизился индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ). Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) достоверно увеличился только в 1-й и 2-й группах на 4,7 и 3,7 % соответственно (р Изменения реологических свойств крови в группах наблюдения, на наш взгляд, можно связать как с улучшением показателей центральной гемодинамики и увеличением скорости кровотока, так и со снижением агрегации эритроцитов, а у пациентов, принимавших небиволол, кроме того, и с улучшением вязкоэластических свойств мембран эритроцитов.
Известно, что β-адреноблокаторы и диуретики снижают чувствительность к инсулину и усугубляют дислипидемию [34]. Это особенно актуально у больных с ХСН, которые вынуждены регулярно применять диуретики. Однако исследования последних лет показали, что новые β-адреноблокаторы с вазодилатирующим эффектом либо не влияют, либо улучшают липидный профиль [35]. Поэтому для нас особенно интересно было посмотреть изменение показателей липидного спектра на фоне применения различных схем терапии.
Было обследовано 94 больных ИБС с ХСН II-III ФК с исходно нарушенными показателями липидного спектра крови. Через 4 месяца терапии в группе небиволола уровень общего холестерина (ОХС) достоверно снизился на 6,6 %, ЛПНП – на 9,5 %, в группе карведилола имелась тенденция к снижению уровня ОХС на 9,1 %, рост уровня ЛПВП составил 9,1 %, уменьшение средних значений ЛПНП – 17,5 %. Положительные изменения других показателей липидного спектра не достигли уровня статистической значимости. В 3-й и 4-й группах отмечались как благоприятные, так и негативные изменения состава липидов крови, динамика показателей не носила статистически достоверного характера.
Таким образом, наилучшие положительные изменения липидного спектра крови отмечаются в группе небиволола и карведилола. Выявленное влияние небиволола на дислипидемию связано со способностью L-небиволола стимулировать выработку оксида азота – мощного вазопротектора, обладающего антиоксидантной активностью. Известно, что оксид азота ингибирует высвобождение пептидных митогенов из тромбоцитов и за счет повышения цГМФ тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток [25, 36]. Эффект карведилола является проявлением собственной антиоксидантной активности препарата, который, по литературным данным, снижает уровень окисления ЛПНП и образования их окисленной формы [37].

Заключение
1. Включение небиволола, карведилола и метопролола тартрата в состав комбинированной терапии улучшает качество жизни, показатели гемодинамики, ремоделирования и локальной сократимости миокарда ЛЖ, ББИМ, тромбоцитарного гемостаза, реологических свойств крови у больных ИБС с ХСН II-III ФК.
2. Включение небиволола и карведилола в состав комплексной терапии оказывает более выраженное влияние на показатели систолической функции сердца и в большей степени замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования миокарда ЛЖ по сравнению с БАБ второго поколения – метопролола тартратом.
3. Небиволол оказывает более выраженное положительное влияние на показатели ББИМ и уменьшает количество ангинозных приступов.
4. Применение небиволола является предпочтительным у больных ИБС с ХСН II-III ФК при наличии исходных нарушений липидного спектра, агрегации тромбоцитов и реологических свойств крови.
5. Назначение небиволола требует меньше ступеней титрования по сравнению с другими БАБ, что существенно облегчает применение препарата в клинической практике.

Литература
1. Garg R., Packer M., Pitt B., Yusuf S. Heart Failure in the 1990s: Evolution of a major public health problem in cardiovascular medicine // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. V. 22 (Suppl A). Р. 3A-5A.
2. McMurray J., Stewart S. Epidemiology, aetiology and prognosis of heart failure // Heart. 2000. V. 83. P. 596-602.
3. Международное руководство по сердечной недостаточности / под ред. С. Дж. Болла, Р.В.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса. М.: Медиа сфера, 1998. 96 с.
4. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России – опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 9 -11.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. № 3. С. 116-120.
6. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // N. Eng. J. Med. 1996. 334. P. 1349-1355.
7. Randomised, placebo-controlled trail of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia – New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group // Lancet. 1997. V. 349. №. 9049. Р. 375-380.
8. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. 1999. 353. P. 9-13.
9. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. 1999. 353. P. 2001-2007.
10. Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy // Br. Heart J. 1975. V. 37. P. 1022-1036.
11. Englemeier R.S., O’Connell J.B., Walsh R., Rad N., Scanlon P., Gunnar R.M. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Circulation. 1985. V. 72. P. 536-546.
12. Anderson J.L., Lutz J.R., Gilbert E.M., et al. A randomized trial of low-dose beta-blockage therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. 1985. V. 55. Р. 471-475.
13. The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trail Study Group. 3-year follow-up of patients randomised in the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1180-1181.
14. Di Lenarda A., De Maria R., A.Gavazzi et al. Long-term survival effect of metoprolol in dilated cardiomyopathy // Heart. 1998. V. 79. P. 337-344.
15. Herlitz J., Dellborg M., Karlson B.W. et al. Similar risk reduction of death of extended-release metoprolol once daily and immediate-release metoprolol twice daily during 5 years after myocardial infarction // Cardiovasc. Drugs Ther. 1999. V. 13. P. 127-135.
16. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the COPERNICUS Study Group. Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure // N. Engl. J. Med. 2001. 344(22). P. 1651-1658.
17. Packer M. Beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: principles, progress, and practice // Prog. Cardiovasc. Dis. 1998. 41. P. 39-52.
18. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum. 1999. № 3. С. 109-48.
19. Dargie H. b-blockers in heart failure // Lancet. 2003. V. 362. P. 2-3.
20. Bourassa M.G., Gurne O., Bangdiwala S.I. et al. Natural History and patterns of current practice in heart failure. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. 22 (Suppl A). P. 14A-19A.
21. Gillum R.F. Epidemiology of heart failure in the United States // Am. Heart. J. 1993. 126. P. 1042-1047.
22. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // РМЖ. 2000. № 15-16. С. 622-626.
23. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологическое исследование сердечной недостаточности: состояние вопроса // Сердечная недостаточность. 2002. № 2. С. 57-58.
24. Cowie M.R., Wood D.A., Coast A.J. et al. Incidence and aetiology of heart failure; a population-based study // Eur. Heart J. 1999. V. 20. P. 421-428.
25. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность. 2002. № 1. С. 22-24.
26. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 22.
27. Cooke J.P. The endotelium: a new target for therapy // Vase. Med. 2000. V. 5. P. 49-53.
28. Martin J. Learning from vascular remodeling // Clin. Exp. Allergy. 2000. V. 30. (Suppl.1). P. 33-36.
29. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol // Drug Invest. 1991. Suppl 1. P. 31-32.
30. Janssen P.A.J. Nebivolol – a new form of cardiovascular therapy? // Drug Investigation. 1991. 3 (Suppl. I). Р. 1-2.
31. Satoh K., Takeda S., Kaneta S., Inagami T., Ichigara K. Effects of nebivolol on ischemia-induced metabolic changes in dog hearts // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2003. V. 23 (Suppl. 4). Р. 615-621.
32. Лупанов В.П., Наумов В.Г. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение // Сердце. 2002. № 6. С. 276-282.
33. Kader K.N., Akella R., Ziats N.P., Lakey L.A., Harasaki H., Ranieri J.P., Bellamkonda R.V. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro // Tissue Eng. 2000. V. 6 (Suppl. 3). P. 24151.
34. Pollare T., Lithell H.O., Selinus I., Berne C.: Sensitivity to insulin during treatment with atenolol and metoprolol: a randomized, double-blind study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in hypertensive patients // Br. Med. J. 1989. V. 298. P. 1152-1157.
35. Jacob S., Rett K., Wicklmayr M., et al.: Differential effect of chronic treatment with two betablocking agents on insulin sensitivity:the carvedilol-metoprolol study // J. Hypetens. 1996. V. 14. P. 489-494.
36. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby A.C. Nitric ovide and the proliferation of vascular smooth muscle cells // Cardiovasc. Res. 1999. V. 43. P. 580-594.
37. Maggi E., Marchesi E., Covini D., et al. Protective effects of carvedilol, a vasodilating b-adrenoceptor blocker, against in vivo low density lipoprotein oxidation in essential hypertension // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1996. Vol. 27. P. 32-538.