Ж.В. Степанова
д-р мед. наук, профессор, зав. отделением микологии ЦНИКВИ, Москва

Проблема микозов является актуальной в связи с широким распространением их во всех странах мира и неуклонным ростом. Первое место по заболеваемости занимает микоз стоп и онихомикоз, второе – зооантропонозные микозы: микроспория и трихофития, затем – разноцветный (отрубевидный) лишай.
Долгое время для лечения микозов применялся противогрибковый антибиотик гризефульвин, обладающий фунгистатическим действием в отношении возбудителей дерматомикозов – дерматомицетов. Важным этапом в лечении микозов явилось создание синтетических препаратов группы имидазола, включающих сульконазол, миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, клотримазол, кетоконазол и др. Наиболее широкое применение нашли клотримазол, миконазол и кетоконазол, обладающие широким спектром противогрибкового действия. Кетоконазол (низорал) в нашей стране применяется с 1985 г. при лечении онихомикоза, кандидоза и системных микозов. В первые годы при назначении кетоконазола исследователи почти не отмечали побочных эффектов. В дальнейшем появились сообщения о преходящем нарушении функции печени и эндокринных желез (в частности, коры надпочечников и половых), желудочно-кишечных расстройствах, головокружении, головных болях, нефротоксичности и др.
На основании собственного опыта лечения кетоконазолом больных кандидозом и онихомикозом его следует назначать людям, не имеющим серьезных сопуствующих заболеваний, после тщательного обследования функции печени и почек. В настоящее время выпускается отечественный кетоконазол (микозорал).
Наибольшие трудности врачи испытывают при лечении больных онихомикозом. В настоящее время мы имеем на вооружении и применяем три высокоэффективных противогрибковых препарата системного действия: аллиламиновое соединение тербинафин и азоловые соединения флуконазол и итраконазол. Тербинафин в нашей стране применяется более 10 лет, флуконазол – с середины 1980-х гг., но в основном для лечения больных кандидозом и глубокими микозами, в последние пять лет применяется при онихомикозе. Более девяти лет для лечения больных онихомикозом используется итраконазол. В первые годы после внедрения в практику системных антимикотиков их назначали в виде монотерапии, но позже пришли к заключению, что эффективнее проводить комбинированное лечение (удаление инфицированных участков ногтей, антимикотики для наружного применения), так как повышается терапевтический эффект и сокращается продолжительность лечения. Системные антимикотики отличаются по схемам применения. Азоловые соединения назначают по пульсовой или интермиттирующей схеме, аллиламиновые – ежедневно. Современные антимикотики действуют на цитоплазматические мембраны клеточных стенок грибов, подавляют синтез эргостерола, но на разных уровнях формирования клеточной стенки грибов. Азоловые соединения подавляют фермент 14-деметилазу, нарушая превращение ланостерола в 14-деметилланостерол. Аллиламиновые соединения действуют на скваленовую эпоксидазу, нарушая цикл превращения скваленов в ланостерол. В кожу, ногти и волосы противогрибковые препараты поступают в основном путем экскреции сальными и потовыми железами и в меньшей степени путем пассивной диффузии.
Современные антимикотики хорошо переносятся больными, однако возможны и побочные эффекты: нарушения пищеварительного тракта, кожные аллергические реакции, гепатотоксичность, неврологические реакции, нефротоксичность, изменения гормонального профиля и половой функции и др.
В открытом проспективном неконтролируемом постмартинговом исследовании, проводимом в Великобритании, Нидерландах, Германии и Австрии, включающем 25 884 больных, оценивали безопасность применения тербинафина (ламизила) при онихомикозе. Сопутствующую патологию имели 38,6 % пациентов, 42,8 % параллельно принимали другие лекарственные препараты. Средняя продолжительность приема тербинафина составила 13,2 недель. Побочные эффекты зарегистрированы у 10,5 % пациентов, из них серьезные – у 0,04 %. Нарушения гепатобилиарной системы были выявлены у 0,2 % пациентов. Общая частота повышения трансаминаз печени при лечении ламизилом составляет от 3,3 до 7 %. Описаны случаи повышения концентрации триглицеридов и холестерина в крови, в отдельных случаях было зарегистрировано как повышение, так и снижение концентрации глюкозы.
Отечественные исследователи отмечают хорошую переносимость тербинафина, который не оказывает влияния на содержание тестостерона и функцию надпочечников.
Флуконазол относительно стабилен к метаболическим превращениям и элиминируется в неизмененном виде почками (концентрация в моче после перорального приема колеблется от 66 до 75 %); 11 % присутствует в моче в виде метаболитов глюкуронида и оксида азота в соотношении 3 : 1; 2 % утилизируется кишечником. Среди публикаций, посвященных вопросам безопасности флуконазола, имеется незначительное количество работ, в которых обсуждаются побочные эффекты препарата при лечении поверхностных микозов. Приблизительно у 5,1 % пациентов, принимавших флуконазол по поводу поверхностных микозов, обнаруживали результаты хотя бы одного из печеночных тестов, выходящие за границы нормы, что сопоставимо с частотой подобных изменений (3,7 %) при местном лечении этих заболеваний клотримазолом.
При изучении эффективности и безопасности флуконазола при онихомикозе стоп в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 362 больных, получавших флуконазол по 150, 300 и 450 мг однократно в неделю (максимальная продолжительность 12 месяцев), негативные изменения биохимических показателей крови, потребовавшие отмены терапии, наблюдали у 1 % (150 мг), 2 % (300 мг) и 1 % (450 мг) пациентов.
При изучении биохимических показателей функции печени в динамике у больных онихомикозом, получавших флуконазол, было показано, что даже при длительном приеме антимикотика в течение семи-восьми месяцев не происходит заметных изменений липидного спектра крови, функции печени и почек, ионного состава плазмы, кроветворной системы организма, что согласуется с данными зарубежных исследователей о высоком профиле безопасности флуконазола.
Что касается итраконазола (орунгала), то благодаря его высокоспецифичному действию на грибковую 14-деметилазу количество побочных эффектов, обусловленных перекрестным влиянием на данный фермент человека, значительно более низкое, чем у его предшественника кетоконазола. Частота транзиторного повышения активности печеночных ферментов при приеме итраконазола составляет 0,9 %, а риск развития желтухи – менее чем один на 500 тыс. пациентов. В проводившихся исследованиях не было выявлено его влияния на органы эндокринной системы. Отечественные авторы в процессе пульс-терапии итраконазола отмечают низкую частоту побочных явлений (2,7-5,6 %), не требующих прерывания лечения. М.И. Курдина проводила большую работу по переносимости итраконазола у больных онихомикозом и патологией гепатобилиарной системы, под наблюдением было 47 больных в возрасте от 31 до 75 лет. Статистически достоверной динамики биохимического анализа крови, УЗИ печени и желчевыводящих путей не зарегистрировано. Автор также отмечает хорошую переносимость препарата больными онихомикозом и сахарным диабетом.
Таким образом, в настоящее время для лечения больных онихомикозом имеются эффективные и обладающие высоким профилем безопасности антимикотики системного действия. Широкий выбор антимикотиков позволяет дифференцированно подходить к назначению их при онихомикозе. При выборе лекарственного препарата необходимо учитывать возраст и общее состояние больного, этиологию, форму и площадь поражения ногтей, возможность взаимодействия с другими медикаментозными средствами, материальные затраты.
При онихомикозе дерматофитной этиологии, в т. ч. у детей и лиц пожилого возраста, постоянно или регулярно принимающих лекарственные препараты, необходимо рекомендовать тербинафин, назначаемый ежедневно в течение трех-шести месяцев взрослым по 250 мг в сутки, детям из расчета массы тела: до 20 кг – 62,5 мг/сут, от 20 до 40 кг – 125 мг/сут, более 40 кг – 250 мг/сут. Пациентам с неотягощенным анамнезом, тотальным поражением ногтей, онихомикозом, обусловленным дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами, целесообразно провести лечение итраконазолом по методу пульс-терапии (семь дней принимать по 200 мг два раза в день, три-четыре цикла). Флуконазол наиболее эффективен у больных с дистально-латеральным поражением ногтевых пластин до матрикса, при единичном поражении ногтей, кандидозном поражении ногтей и ногтевых валиков, показан лицам с отягощенным анамнезом, детям. Флуконазол назначают по интермиттирующей схеме один раз в неделю, суточная доза для взрослых – 150 мг, для детей – из расчета 5-7 мг на 1 кг массы тела. Продолжительность лечения – до отрастания здоровых ногтей.
В последние годы значительно расширился арсенал противогрибковых средств для наружного применения в виде различных лекарственных форм: кремов, мазей, растворов, лаков, пудр, спреев, что позволяет проводить активное лечение больных, страдающих онихомикозом, но имеющих противопоказания к назначению антимикотиков системного действия. При дистально-латеральном поражении единичных ногтей на 1/3-1/2 пластины можно достигнуть излечения с помощью наружных антимикотических средств.
Наиболее эффективным препаратом для наружного лечения ногтей является мазь микоспор в наборе. Лечение проводится в два этапа. На первом этапе удаляются ногтевые пластины с помощью мази, в состав которой входят бифоназол и мочевина. Мазь накладывают на пораженные ногти с помощью дозатора и оставляют на сутки под водозащитным пластырем. Перед очередным нанесением мази повязку снимают, делают мыльно-содовую ванночку и удаляют пораженные участки ногтя специальной пилкой. Процедуры повторяют до полного удаления пластины. В среднем безболезненное послойное удаление ногтя происходит за две недели (от 4 до 28 дней). Преимуществом данного метода является то, что уже на первом этапе происходит лечение ногтевого ложа. В дальнейшем рекомендуется втирать 1 % крем микоспор один раз в день вечером ежедневно в течение четырех недель и больше – в зависимости от степени поражения ногтя, одновременно крем применяют на кожу стоп (кистей). Продолжительность лечения будет зависеть от клинической формы и площади поражения. Переносимость мази микоспор в наборе для лечения ногтей удовлетворительная, поэтому данная методика может быть применена больными, страдающими онихомикозом и экземой стоп (кистей). Автор провела лечение микоспором в наборе 61 пациенту с онихомикозом стоп со сроком наблюдения более двух лет. Излечение было достигнуто в 75,4 % случаев, рецидив наблюдался у двоих больных.
Для наружного лечения онихомикоза можно использовать 5 % лак лоцерил или 8 % лак батрафен в течение шести-восьми месяцев при поражении ногтей на кистях, 9-12 месяцев – на стопах. Лак лоцерил наносят на ногти один раз в неделю не менее шести месяцев. Лак батрафен применяют первый месяц через день, второй месяц – два раза в неделю, третий месяц и далее до отрастания здоровых ногтей – один раз в неделю.
Одним из распространенных методов наружного лечения онихомикоза является удаление ногтевых пластин с помощью чисток после размягчения кератолитическими средствами (пластыри с мочевиной) и с последующим применением таких антимикотических средств, как: низорал крем – два раза в сутки, микозорал мазь 2 % – два раза в сутки, канизон крем или раствор – два раза в сутки, мифунгар крем – один раз в сутки, тербинафин крем – один-два раза в сутки, экзодерил крем, раствор – два раза в сутки.
При интертригинозной и дисгидротической формах микоза стоп (наличие пузырьков) применяют мази, содержащие азоловое соединение и кортикостероид (микозолон, травокорт), а при осложнении бактериальной флорой – мази, содержащие азоловое соединение, кортикостероид и антибиотик (пимафуцин, тридерм).
При зооантропонозных микозах волосистой части головы и гладкой кожи с вовлечением в процесс пушковых волос до настоящего времени наиболее эффективным препаратом остается антибиотик гризефульвин. Больным микроспорией его назначают из расчета 22 мг/кг (детям) внутрь с чайной ложкой растительного масла или 12,5 мг/кг/сут (но не более 1,0 г/сут) взрослым в три приема ежедневно до первого отрицательного анализа на грибы, затем через день в течение двух недель и два раза в неделю в течение следующих двух недель. Волосы сбривают один раз в 7-10 дней, наружно применяют бифоназол крем один раз в сутки, или кетоконазол крем или мазь один-два раза в сутки, или оксиназол крем один раз в сутки. При трихофитии гризеофульвин назначают из расчета 18 мг/кг/сут детям и 12,5 мг/кг/сут (но не более 1,0 г/сут) взрослым. Схема приема гризеофульвина и наружные препараты те же, что и при микроспории. При инфильтративно-нагноительной форме трихофитии сначала применяют антисептики и противовоспалительные средства в виде примочек (перманганата калия раствор 1 : 6000, или риванол 1 : 1000, или фурацилин 1 : 5000 два-три раза в сутки один-два дня, ихтиол 10 % раствор два-три раза в сутки два-три дня), затем лечение продолжают теми же наружными средствами, что и при микроспории.
При наличии противопоказаний к применению гризеофульвина или резистентности к нему больным микроспорией и трихофитией следует назначать тербинафин один раз в сутки (взрослым и детям с массой тела более 40 кг – 250 мг; детям с массой тела от 20 до 40 кг – 125 мг, до 20 кг – 62,5 мг) после еды в течение 4-12 недель.
Лечение больных разноцветным (отрубевидным) лишаем, как правило, основано на применении наружных антимикотических средств. К ним относятся производные имидазола и триазола, аллиламиновые соединения. Эффективными являются: тербинафин крем и спрей, которые наносят на очищенные и подсушенные очаги поражения два раза в сутки в течение 7-14 дней, при необходимости после двухнедельного перерыва курс лечения можно повторить; мифунгар крем, низорал крем, микозорал мазь, канизон крем и раствор назначают один раз в сутки, продолжительность лечения две-три недели; низорал (микозорал) шампунь в течение трех дней наносят на пораженные участки кожи на пять минут и смывают под душем. При распространенных, часто рецидивирующих формах разноцветного лишая более эффективны антимикотики системного действия (итраконазол, флуконазол). Итраконазол назначают взрослым по 100 мг, детям – из расчета 3-5 мг на 1 кг массы тела один раз в день в течение двух недель, затем делают двухнедельный перерыв. При необходимости курс лечения повторяют. Можно итраконазол применять по 200 мг в день в течение семи дней.
Флуконазол назначают взрослым по 150 мг, детям – из расчета 3-5 мг на 1 кг массы тела один раз в неделю не менее четырех недель.