Е.А. Ушкалова
РУДН, Кафедра общей и клинической фармакологии, Москва

Эпилепсия относится к числу широко распространенных заболеваний, которое наблюдается примерно у 50 млн человек, или 0,4-1 % населения мира [1]. Она является и одной из наиболее распространенных хронических патологий, встречающихся в акушерской практике. Эпилепсией страдает каждая из 200 беременных женщин, что составляет 0,5 % всех беременностей [2]. Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию врожденных аномалий у новорожденных. Наряду с самим заболеванием, серьезный «вклад» в неблагоприятные исходы беременности вносят и лекарственные препараты, применяемые для лечения эпилепсии в период гестации.

Потенциальные нежелательные эффекты психотропных препаратов на плод и новорожденного включают:

У потомков женщин, страдающих эпилепсией, риск внутриутробной и неонатальной смерти в 2-3 раза превышает таковой для популяции в целом. По данным различных авторов, врожденные аномалии разной степени тяжести встречаются у 4-10 % новорожденных, матери которых страдают эпилепсией [4]. У детей, подвергшихся внутриутробному воздействию противоэпилептических средств, наряду с врожденными аномалиями часто наблюдается снижение массы тела, замедление роста, нарушение когнитивных функций, задержка развития речи, аутизм, гиперактивность и миопия [5-8]. В проспективном исследовании Waters C.H. et al неблагоприятные исходы беременности (смерть плода или новорожденного и врожденные аномалии) зарегистрированы у 11,3 % женщин, получавших противосудорожные средства в первом триместре беременности, по сравнению с 3,4 % в контрольной группе [9]. Более чем в 11 % случаев неблагоприятные исходы связывали с применением фенобарбитала, в 3 % – карбамазепина, в 10,7 % – фенитоина или комбинаций фенобарбитала с вальпроевой кислотой и фенитоина с карбамазепином. Относительный риск развития врожденных аномалий, рассчитанный по результатам проспективного когортного исследования, проведенного во Франции в период с 1984 по 1988 г. и включавшего 227 женщин с эпилепсией [10], представлен в таблице. Наибольшая частота врожденных аномалий наблюдалась при комбинированной терапии эпилепсии. При монотерапии максимальный риск был сопряжен с применением вальпроевой кислоты и фенитоина. В целом врожденные аномалии развились у 9,6 % детей, рожденных у матерей с эпилепсией, по сравнению с 1,4 % в контрольной группе.

Анализ данных пяти европейских проспективных исследований, включавших в общей сложности 1379 детей, среди которых 1221 ребенок подвергся внутриутробно воздействию противоэпилептических препаратов, выявил наибольший относительный риск (ОР) тератогенности у вальпроата (ОР = 4,9) и карбамазепина (ОР = 4,9) [11]. Риск значительно увеличивался при применении комбинированной противосудорожной терапии, особенно комбинаций фенобарбитала и этосуксимида (ОР = 9,8) и фенитоина, карбамазепина и вальпроата (ОР = 11,0).

Koch S. и соавт. (1992), проанализировавшие исходы беременности в семьях, где родители страдают эпилепсией, также пришли к выводу, что наиболее высоким потенциалом тератогенности среди противоэпилептических средств обладает вальпроевая кислота [12]. Более высокий тератогенный потенциал вальпроевой кислоты по сравнению с другими противоэпилептическими средствами подтверждается и данными регистров беременности разных стран. Так, в Североамериканском регистре беременности частота врожденных аномалий при монотерапии вальпроатом составила 10,7 % [13], в Австралийском регистре – 16,5 % [14], в регистре Великобритании – 6,1 % [15]. Предварительные результаты продолжающегося многоцентрового проспективного исследования NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), проходящего в Великобритании и США при финансовой поддержке Национального института здоровья США (US National Institutes of Health), свидетельствуют о еще более высоком риске применения вальпроата во время беременности [16]. В этом исследовании, целью которого является определение влияния четырех наиболее часто используемых противоэпилептических препаратов (вальпроата, карбамазепина, фенитоина и ламотриджина) на нейроповеденческое развитие детей, матери которых принимали их в период гестации, частота серьезных побочных явлений (смерть плода, большие врожденные аномалии или задержка развития) составила 25 % при монотерапии вальпроатом, 10 % – фенитоином, 8 % – карбамазепином и 1 % – ламотриджином.

Негативное влияние вальпроевой кислоты на постнатальное развитие детей было продемонстрировано и в ряде других исследований [17-21]. Так, в исследовании Koch S. и соавт. (1996) показана корреляция концентраций вальпроевой кислоты в крови у новорожденных со степенью выраженности неврологических нарушений не только сразу после рождения, но и на протяжении последующих шести лет жизни [17]. По данным Ardinger и соавт., отставание в развитии наблюдается у 90 % детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты [22]. В ретроспективном исследовании Adab N. и соавт. (2001) показано, что дополнительная помощь в учебе требуется 30 % школьников, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по сравнению с 3,2 % детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин, и 6,5 % – матери которых получали другие противосудорожные препараты [19]. Последующее наблюдение за этими детьми выявило значительно худшие результаты вербального теста IQ у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со сверстниками, подвергшимися воздействию других противоэпилептических средств, а также по сравнению с детьми, матери которых не получали никаких лекарственных препаратов в период гестации [20]. Отставание от сверстников в интеллектуальном развитии под влиянием вальпроата было продемонстрировано и у когорты детей до шести лет, включенных в данное исследование [20]. В целом во всех семи исследованиях, посвященных изучению влияния противоэпилептических препаратов, принимаемых беременными женщинами, на интеллектуальное развитие их потомков, несмотря на разный возраст детей и применение разных методик, были получены одинаковые результаты – вальпроат ассоциировался с наиболее выраженным негативным влиянием.

В ряде исследований показано, что тератогенный эффект вальпроевой кислоты носит дозозависимый характер [11, 23, 24]. Риск тератогенности значительно возрастает при применении суточной дозы препарата 1000 мг и выше (концентрации в крови более 70 мкг/мл). Частота врожденных аномалий при использовании вальпроевой кислоты в меньших дозах была существенно ниже. Однако, согласно анализу результатов пяти европейских исследований, дальнейшее снижение дозы (меньше 1000 мг/сут) не оказывает существенного влияния на риск развития врожденных дефектов – их частота не отличалась в группах женщин, получавших вальпроат по 600-1000 мг/сут и менее 600 мг/сут [11].

Вальпроевая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер и накапливается в тканях плода. К наиболее характерным врожденным дефектам, вызываемым препаратом, относится расщелина позвоночника. Риск spina bifida при применении вальпроата в первом триместре беременности составляет 1-2 % и превышает таковой для населения в целом в 10-20 раз [25]. Другими проявлениями «вальпроатного» синдрома являются сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные, дигитальные и респираторные аномалии, а также отставание в развитии. В одном из клинических исследований у 9 из 17 новорожденных (53 %), матери которых принимали вальпроат, наблюдался синдром отмены, проявлявшийся повышенной возбудимостью, нарушением мышечного тонуса, судорогами и проблемами вскармливания, у четырех – гипогликемия [26].

В настоящее время доказано, что врожденные аномалии могут вызывать все традиционные противосудорожные средства, причем риск развития врожденных дефектов значительно увеличивается при комбинированной терапии [27]. Риск возникновения врожденных аномалий при применении во время беременности новых препаратов до конца не выяснен. На основании имеющихся сведений можно предположить, что одним из наиболее безопасных среди них является ламотриджин. В доклинических исследованиях ламотриджина тератогенное действие не выявлено [28]. Аналогичные результаты были получены в двух клинических исследованиях, включавших в общей сложности 46 беременных женщин [28]. При применении ламотриджина не было зарегистрировано ни одного врожденного дефекта, одна беременность закончилась спонтанным абортом. Как указывалось выше, в продолжающемся исследовании NEAD частота всех серьезных побочных явлений, включая большие врожденные аномалии, в группе женщин, принимающих ламотриджин, составила 1 % [16]. Ни в одной из опубликованных работ, где ламотриджин использовали во время беременности в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, врожденных дефектов не наблюдалось [29-32].

По данным регистра беременности ламотриджина, при монотерапии препаратом в первом триместре беременности большие врожденные аномалии наблюдались у 12 из 414 новорожденных (2,9 %) [33]. При применении ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой они зарегистрированы в 11 из 88 случаев (12,5 %), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами – в пяти из 182 случаев (2,7 %) [33]. Для сравнения отметим, что частота врожденных аномалий для населения в целом составляет 2-3 % [34, 35].

Сходные данные получены и в проспективном добровольном обсервационном регистре беременности Австралии: частота врожденных дефектов у новорожденных, матери которых получали ламотриджин, составила 4 % по сравнению с 3 % у детей женщин, не принимавших никаких лекарственных средств [36].

Учитывая риск серьезных последствий применения вальпроата у беременных, в 2003 г. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании рекомендовал ограничить его применение у женщин репродуктивного возраста [37]. Принятию этого решения, возможно, способствовало и широко освещавшееся британскими средствами массовой информации судебное разбирательство по иску, поданному 20 женщинами, дети которых пострадали вследствие внутриутробного воздействия вальпроата. В иске указывалось, что женщин, страдающих эпилепсией, плохо информируют о потенциальной опасности вальпроевой кислоты для плода и постнатального развития ребенка и что ее назначают при беременности, несмотря на наличие более безопасных альтернатив, в частности ламотриджина.

Следует отметить, что использование вальпроата у женщин детородного возраста чревато и еще одним серьезным осложнением – синдромом поликистозных яичников, что доказано в ряде хорошо спланированных клинических исследований [38-41]. Проявления этого синдрома включают нарушение менструального цикла, гирсутизм и ожирение. У 70 % женщин отмечается дислипидемия, у 40 % – нарушение толерантности к глюкозе [40]. Вальпроат также вызывает значительное снижение уровня гонадотропинов, приводя к бесплодию. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что синдром поликистозных яичников или гиперандрогенизм развиваются примерно у 80 % женщин, получающих вальпроат [38]. Синдром поликистозных яичников, в свою очередь, относится к факторам риска развития рака эндометрия [42, 43]. Это осложнение также является серьезным основанием для ограничения применения вальпроевой кислоты у женщин детородного возраста [7, 40].

Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников [39]. В отличие от вальпроата он также не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных эпилепсией [44].

Первой страной, которая приняла решение об ограничении применения вальпроата у женщин репродуктивного возраста, стала Великобритания. В новых клинических рекомендациях по диагностике и менеджменту эпилепсии у взрослых и детей, опубликованных в октябре 2004 г., женщинам с детородным потенциалом в соответствии с зарегистрированными показаниями рекомендовано применение новых противоэпилептических средств (ламотриджин, леветирацетам, окскарбамазепин, тиагабин, топирамат и вигабатрин) [45].

В декабре 2004 г. на ежегодной 58 конференции Американского общества эпилепсии был представлен проект клинических рекомендаций, разработанных Международной лигой против эпилепсии (International League Against Epilepsy – ILAE), в которых вальпроат также не рассматривается как средство первой линии у женщин детородного возраста. Многие эксперты в качестве препарата выбора у данной категории пациентов рассматривают ламотриджин [46], что обусловлено и рядом его дополнительных преимуществ не только перед вальпроатом, но и перед другими противоэпилетическими средствами.

В отличие от фенитоина, фенобарбитала, этосуксимида и карбамазепина, обладающих мощным индуцирующим действием на систему цитохрома Р450, ламотриждин не снижает эффективность оральных контрацептивов, которые показаны женщинам с эпилепсией для предупреждения незапланированной беременности [47]. Он также не вызывает геморрагических осложнений у новорожденных, которые при отсутствии профилактики развиваются в 10 % случаев при использовании матерями индукторов ферментов цитохрома Р450 и обусловлены снижением под их влиянием концентрации витамина K [48, 49].

В целом, ламотриджин имеет благоприятный профиль побочных эффектов. Наибольшее беспокойство вызывают кожные сыпи, которые могут развиваться у 7-12 % пациентов и, как правило, носят доброкачественный и транзиторный характер [50, 51]. Высыпания обычно проходят через одну-две недели после отмены препарата и, как правило, не рецидивируют при возобновлении лечения ламотриджином [52, 53]. Предупредить развитие кожных сыпей можно путем уменьшения скорости титрации дозы препарата.

К достоинствам ламотриджина относятся отсутствие негативного влияния на когнитивные функции [54-56], благоприятный эффект на симптомы депрессии и настроение [57-59] и подтвержденное в целенаправленных исследованиях улучшение качества жизни при его применении [60]. Следует отметить, что обеспечение достойного качества жизни женщине репродуктивного возраста и ее потенциальному потомству в настоящее время рассматривается как одна из главных целей лекарственной терапии эпилепсии [7].

Литература:

1. World Health Organization. Epilepsy: etiology, epidemiology and prognosis. Geneva, Switzerland, June 1997; health communications and public relations fact sheet no. 165. Available from http://www.who.int/inf-fs/en/fact165.html.

2. Nulman I., Laslo D., Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy. Drugs 1999 Apr;57(4):535-544.

3. American Academy of Pediatrics. Use of Psychoactive Medication During Pregnancy and Possible Effects on the Fetus and Newborn (RE9866). Pediatrics 2000; 105: 880-7.

4. Yerby M.S. Contraception, pregnancy and lactation in women with epilepsy. Baillieres Clin Neurol 1996 Dec;5(4):887-908.

5. Spiedel B.D., Meadow S.R. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and the new born. Lancet, 1972; 2:839-43.

6. Fonager K., Larsen H., Pedersen L., Sorensen H.T. Birth outcomes in women exposed to anticonvulsant drugs. Acta Neurol Scand 2000 May;101(5):289-294.

7. Yerby M.S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000;55(5Suppl 1):S21-S31.

8. Moore S.J., Turnpenny P., Quinn A. et al. A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes. J Med Genet 2000;37:489-97.

9. Waters C.H., Belai Y., Gott P.S., Shen P., De Giorgio C.M. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs. Archives of Neurology 1994;51(3):250-3.

10. Dravet C., Julian C., Legras C., Magaudda A., Guerrini R., Genton P., Soulayrol S., Giraud N., Mesdjian E., Trentin G. et al. Epilepsy, anti-epileptic drug, and malformations in children of women with epilepsy: a French prospective cohort study., Neurology 1992, 42(supp 5): 75-82.

11. Samren E.B., van Duijn C., Koch S. et al. Maternal use of antiepileptic drugs and the risk of major congenital malformations: a joint European prospective study of human teratogenesis associated with maternal epilepsy. Epilepsia 1997;38:981-90.

12. Koch S., Losche G., Jager-Roman E. et al. Major and minor birth malformations and antiepileptic drugs. Neurology 1992;42(Suppl 5):83-8.

13. Holmes L.B., Wyszynski D.F. The AED (antiepileptic drug) pregnancy registry: a seven-year experience. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract B05.

14. Vajda F.J., O’Brien T.J, Hitchcock A. et al. Australian Pregnancy Registry of women on antiepileptic drugs (AEDs): 5 year results. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.126.

15. Craig J.J., Russell A., Parsons L. et al. The UK Epilepsy and Pregnancy Register — update of results 1996-2003. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.112.

16. Meador K., Baker G., Smith J.C. et al. Preliminary results from the NEAD study group. First Annual AES Pregnancy Outcomes Forum, December 5, 2004. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana.

17. Koch S., Jager-Roman E., Losche G. et al. Antiepileptic drug treatment in pregnancy: drug side effects in the neonate and neurological outcome. Acta Paediatr 1996;85:739-46.

18. James F.H., Fairgrieve S., Lynch S.A., Jackson M.J. PROSPECTIVE STUDY OF DEVELOPMENT OF INFANTS BORN TO MOTHERS WITH EPILEPSY Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2002;72:133-142.

19. Adab N., Jacoby A., Smith D., Chadwick D. Additional educational needs in children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:15-21.

20. Adab N., Kini U., Vinten J., Ayres J., Baker G., Clayton-Smith J., Coyle H., Fryer A., Gorry J., Gregg J., Mawer G., Nicolaides P., Pickering L., Tunnicliffe L., Chadwick D.W. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Nov;75(11):1575-83.

21. Gaily E., Kantola-Sorsa E., Hiilesmaa V. et al. Normal intelligence in children with prenatal exposure to carbamazepine. Neurology. 2004;62:28-32.

22. Ardinger H.H., Atkin J.F., Blackson D.R. et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet 1988; 29:171-85.

23. Kaneko S., Battino D., Andermann E. et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1999;33:145-58.

24. Mawer G., Clayton-Smith J., Coyle H., Kini U. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure – Eur J Epilep, 2002;11:512-8.

25. Valproate: a new cause of birth defects. report from Italy and follow-up from France. CDC Morb Mortal Wkly Rep 1983;32:438-9.

26. Thisted E., Ebbesen F. Malformations, withdrawal manifestations, and hypoglycemia after exposure to valproate in utero. Arch Dis Child 1993; 69:288-91.

27. Adab N., Tudur S.C., Vinten J., Williamson P., Winterbottom J. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD004848.

28. Morrell M.J. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome. Epilepsia 1996;37(suppl 6):S34-44.

29. Quattrini A., Ortenzi A., Paggi A., Foschi N., Quattrini C. Lamotrigine and Pregnancy. Letter to Editor, Ital J Neurol Sci 17:441-442, 1996.

30. Rambeck B., Kurlemann G., Stodieck S.R.G., May T.W., J?rgens U. Concentrations of lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment and her newborn child. Eur J Clin Pharmacol (1997) 51:481-484.

31. Tomson T., Ohman I., Vitols S. Lamotrigine in pregnancy and lactation: a case report. Epilepsia, 38(9):1039-1041, 1997.

32. Ohman I., Vitols S., Tomson T. Lamotrigine in Pregnancy: Pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsia 41(6):709-713, 2000.

33. Lamotrigine Pregnancy Registry. Interim Report 1 September 1992 through 31 March 2004. Issued: July 2004.

34. Syndromes 8. The diagnosis of congenital anomalies and syndromes] Ned Tijdschr Tandheelkd 1999 Feb;106(2):51-3.

35. Kalter H., Warkany J. Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention. N Engl J Med 308:424-31, 1983.

36. Kirn T. Valproate Tied to Highest Rate of Birth Defects. Clinical psychiatry news 2003; 31(2).

37. Sodium valproate and prescribing in pregnancy. Current problems in pharmacovigilance. 2003, Sept, p. 6.

38. Isojarvi J., Laatikainen T.J. Pakarinen A.J. et al. Polycystic Ovaries and Hyperandrogenism in Women Taking Valproate for Epilepsy. N Engl J Med 1993; 329:1383-1388.

39. Betts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken one anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy. Seizure 2003; 12: 323-329.

40. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:S101-S108.

41. McIntyre R.S, Mancini D.A., McCann S., Srinivasan J., Kennedy S.H. Valproate, bipolar disorder and polycystic ovarian syndrome. Bipolar Disord. 2003 Feb;5(1):28-35.

42. Chappell K.A., Markowitz J.S., Jackson C.W. Is valproate pharmacotherapy associated with polycystic ovaries? Ann Pharmacother 1999 Nov;33(11):1211-1216.

43. Boro A., Haut S. Medical comorbidities in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2003 Oct;4 Suppl 2:S2-12.

44. Stephen L.J., Kwan P., Shapiro D., Dominiczak M., Brodie M.J. Hormone profiles in young adults with epilepsy treated with sodium valproate or lamotrigine monotherapy. Epilepsia. 2001 Aug;42(8):1002-6.

45. The diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guideline 20, October 2004. www.nice.org.uk

46. Karceski S. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Epilepsy. Epilepsy & Behavior 2001;2:A1-A50 available online at http://www.idealibrary.com on

47. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs 2000 Jul;60(1):23-33.

48. Hey E. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal blood coagulation Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F208-F210 (November ).

49. Benedetti M.S. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000 Jul-Aug;14(4):301-1.

50. Guberman A.H., Besag F.M., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adsults and children. Epilepsia 1999; 40:985-991.

51. Pellock J.M. Overview of lamotrigine and the new antiepileptic drugs: the challenge. J Child Neurol. 1997;12(suppl 1):S48-S52.

52. Tavenor S.J., Wong I.C.K., Newton R. et al. Rechallenge with lamotrigine after initial rash. Seizure. 1995;4:67-71.

53. P-Codrea Tigaran S. Sidenius P., Dam M. Lamotrigine-induced rash-worth a rechallenge. Acta Neurol Scand. 2005 Mar;111(3):191-4.

54. Aldenkamp A.P., De Krom M., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia 2003;44 (Suppl.4):21-9.

55. Martin R., Kuzniecky R., Ho S. et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999;52:321-27.

56. Chatham Showalter P.E., Kimmel D.N. Stimulating consciousness and cognition following severe brain injury: a new potential clinical use for lamotrigine. Brain Injury 2001;14:997-1001.

57. Baulac M., Arzimanoglou A., Semah F., Cavalcanti D. [Therapeutic options provided by new antiepileptic drugs]. Rev Neurol (Paris) 1997 Feb;155(1):21-33

58. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A., Dunn R.T., Speer A.M., Osuch E.A., Luckenbaugh D.A., Cora-Ocatelli G., Leverich G.S., Post R.M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000;20:607-14.

59. Brodie M.J., Overstall P.W., Giorgi L. UK Lamotrigine Elderly Study Group. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1999; 37: 81-87.

60. Sackellares Ch. J., Kwong J.W., Vuong A. et al. Lamotrigine monotherapy improves health-related quality of life in epilepsy: a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav. 2002 Aug;3(4):376-382.