Проблемы безопасности лекарственных средств во время беременности
Ушкалова Е.А., РУДН, кафедра общей и клинической фармакологии, Москва
Значимость проблемы
По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п.) во время беременности принимают более 90 % женщин. Согласно результатам эпидемиологических исследований, проводимых в различных странах, более 80 % женщин принимают во время беременности собственно лекарственные препараты [1, 2] .
Применение лекарственных средств при беременности является одной из наименее изученных проблем клинической фармакологии. В силу этических причин большие клинические исследования у беременных женщин не проводятся.
Ежегодно в мире рождается примерно 200 тыс. (3–5 % от живых новорожденных) детей с врожденными аномалиями, причем у 20 % из них отмечаются множественные аномалии [1, 3–5]. В США они являются ведущей причиной детской смертности [6]. Прием лекарственных средств во время беременности может приводить к замедлению внутриутробного развития плода и последующего отставания ребенка в физическом и интеллектуальном развитии.
Оценить точный вклад лекарственных средств в развитие врожденной патологии сложно, прежде всего, из-за невозможности проведения рандомизированных исследований и отсутствия достоверных сведений о применении лекарственных средств беременными. Предположительно, они являются причиной 1–3 % врожденных аномалий [5]. В настоящее время эта проблема решается с помощью проспективных регистров беременности.
В России проблема правильного применения лекарственных средств во время беременности осложняется отсутствием классификации их безопасности в период гестации.
Лекарственное средство и его воздействие на эмбрион
Критическими с точки зрения потенциальной опасности воздействия лекарственного средства на эмбрион являются периоды [7]:
-
предшествующий зачатью. В этот период наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатья (причем не только женщиной, но иногда и мужчиной) лекарственных средств, способных к кумуляции, которые могут продолжать циркулировать в организме матери в период органогенеза. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия [8];
-
с момента зачатья до 11-го дня. В этот период эмбрион отвечает на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. Наблюдается высокая устойчивость к врожденным дефектам;
-
с 11-го дня до 3-й недели. После 11-го дня начинается органогенез, поэтому данный период максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий и прием лекарственных средств особенно нежелателен. Считают, что период, когда лекарственные средства могут вызывать тератогенный эффект, весьма короток — с 31 по 81-й день после последней менструации. Поскольку все лекарственные средства, принимаемые внутрь, поступают в кровоток плода, ни одно из них не может рассматриваться как абсолютно безопасное в этот период;
-
с 4-й по 9-ю неделю. В этот период лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей;
-
с 9-й недели до родов. В этот период структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможно нарушение метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.
Механизмы влияния лекарственных средств на плод [9]:
-
прямое действие на плод, приводящее к повреждению, нарушению развития или смерти;
-
нарушение функции плаценты, чаще всего путем сужения сосудов и уменьшения обмена газами и питательными веществами между матерью и ребенком;
-
сокращение миометрия, приводящее к нарушению кровоснабжения плода.
Зависимость тератогенности от физико-химических
и фармакологических свойств препаратов [10]
и фармакологических свойств препаратов [10]
Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от молекулярного веса, жирорастворимости, времени экспозиции:
-
лекарственные вещества с низким молекулярным весом (Лекарства, имеющие молекулярный вес К таким препаратам относятся инсулин и гепарин, применение которых при беременности практически безопасно для плода;
-
жирорастворимые средства значительно лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые. По этому показателю гидрофильному лоратадину следует отдать предпочтение при назначении беременным перед жирорастворимым дифенгидрамином (димедролом), обладающим выраженным седативным эффектом;
-
вероятность проникновения через плаценту зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому средства с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства.
Токсичные препараты и лекарственные средства с выраженным седативным эффектом, как правило, обладают высокой проникающей способностью через плаценту [11]. По этому показателю (отсутствие седативных свойств) лоратадину также следует отдать предпочтение перед димедролом.
Классификации категорий риска при беременности
Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в разных странах разрабатывают классификации категорий риска при беременности. Наиболее широко применяемыми являются классификация FDA (США), классификация FASS (Швеция) и классификация ADEC (Австралия ) (табл. 1).
Таблица 1. Определение категорий риска в классификации Food and Drug Administration (FDA), Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) и Swedish Catalogue of Approved Drugs (FASS) [12]
Категории риска
|
Классификация
FDA (США)
|
Классификация ADEC (Австралия)
|
Классификация FASS (Швеция)
|
А
|
В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в первом триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной
|
ЛС, при применении которых большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось увеличения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод
|
Медицинские продукты, при применении которых предположительно большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось нарушений репродукции, например повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных эффектов на плод.
В эту категорию входят: ЛС, которые применяются в течение многих лет, ЛС, которые принимали многие беременные женщины и женщины детородного возраста, и ЛС, которые были изучены в удовлетворительных ретроспективных исследованиях
|
В
|
Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или
нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах).
|
ЛС, при применении которых ограниченным количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не было выявлено повышения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод.
В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к следующим трем подгруппам рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований у животных (включая изучение репродукции):
В1: В исследованиях на животных не получены доказательства повышенной частоты повреждений плода.
В2: Исследования на животных не адекватны и, возможно, недостаточны, имеющиеся данные не предоставляют доказательств повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.
В3: В исследованиях на животных получены доказательства повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.
|
Медицинские продукты, которые предположительно принимали ограниченное количество беременных женщин и женщин детородного возраста, и при применении которых на настоящий момент не выявлено каких-либо нарушений репродукции, например, повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод. В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к подгруппам В1, В2, В3 рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований репродукции у животных в соответствии со следующими определениями:
В1: Изучение токсичности не выявило повышенной частоты повреждения плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.
В2: Исследования репродукции на животных не адекватны или недостаточны, но имеющиеся данные не указывают на повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.
В3: Исследования репродукции на животных выявили повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию, значение которых для человека остается не ясным.
|
С
|
Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной, может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились
|
ЛС, которые наносили вред плоду или новорожденному, не вызывая аномалий, или могут быть заподозрены в подобном эффекте на основании их фармакологических свойств. Эти эффекты могут быть обратимыми.
|
Медицинские продукты, которые в связи с их фармакологическими эффектами, не будучи непосредственно тератогенными, вызывали нарушения репродукции, которые чреваты риском для плода, или могут быть заподозрены в подобном эффекте.
В эту группу относят препараты, которые в экспериментальных исследованиях на животных приводили к повышенной частоте повреждений плода или других нарушений репродукции, значение которых для человека не ясно.
|
D
|
Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы, или неэффективны).
|
ЛС, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой. Эти препараты также могут обладать неблагоприятными фармакологическими эффектами.
|
Медицинские продукты, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой или которые могут быть заподозрены в этом на основании изучения токсических эффектов на репродукцию.
Эта категория включает препараты с первичными тератогенными эффектами, которые могут прямо или косвенно оказывать вредный эффект на плод.
|
X
|
Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. |
ЛС, применение которых сопряжено с таким высоким риском нанесения необратимого повреждения плоду, что никогда не должны применяться при беременности или случае, когда существует возможность беременности.
|
В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA: А — отсутствие риска;В («best» — лучшие) — нет доказательств риска;С («caution» — осторожность) — риск не исключен;D («dangerous» — опасные) — риск доказан;Х — противопоказаны при беременности.
Между американской, шведской и австралийской классификациями существует много разногласий, которые авторы анализа объясняют не только различиями в определении категорий, но и различиями в трактовке имеющейся по этому вопросу научной литературы [12]. В целом, в классификации FDA более строгие требования предъявляются к препаратам наиболее безопасной категории А.
К лекарственным средствам, обладающим наиболее высоким потенциалом тератогенного действия, относятся [13]:
-
фенитоин,
-
карбамазепин,
-
вальпроевая кислота и натрия вальпроат,
-
литий,
-
варфарин,
-
ретиноиды,
-
даназол.
.
Таблица 2. Лекарственные средства, которые могут оказывать нежелательное влияние на рост и развитие плода [13]
Лекарственное средство
|
Возможный эффект
|
Ингибиторы ангиотензин-преращающего фермента
|
Почечная недостаточность у плода или новорожденного
|
Антитиреоидные препараты
|
Гипотиреоз у плода (при применении в чрезмерных дозах)
|
Бензодиазепины
|
Лекарственная зависимость у плода
|
ß-блокаторы
|
При применении на протяжении всей беременности возможно замедление роста (показано для атенолола и предполагается у других препаратов)
|
Барбитураты
|
Лекарственная зависимость у плода
|
НПВС
|
Сужение ductus arteriosus (начиная со второго триместра и далее)
|
Тетрациклины
|
Нарушение пигментации зубов, могут замедлять рост костей (короткое применение в начале первого триместра не приводило к тератогенному эффекту)
|
Варфарин
|
Кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда интернациональное нормализованное соотношение находится в терапевтических пределах)
|
Лекарственные средства и беременность
При назначении лекарственных средств беременным женщинам необходимо соблюдать следующие рекомендации [14]:
-
тщательно взвешивать потенциальную пользу применения лекарственного средства и его потенциальный вред (в обоих случаях, как в отношении матери, так и плода);
-
по возможности, избегать применения лекарственных средств в первом триместре;
-
не использовать комбинаций лекарственных средств и не использовать одновременно несколько лекарственных средств;
-
использовать минимальную эффективную дозу (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени;
-
если есть возможность, отдавать предпочтение местным лекарственным формам;
-
информировать беременных женщин о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения;
-
контролировать прием всех лекарственных средств беременной;
-
контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.
ЛИТЕРАТУРА
-
Irl C., Hasford J. The PEGASUS project–a prospective cohort study for the investigation of drug use in pregnancy. PEGASUS Study Group. Int-J-Clin-Pharmacol-Ther. 1997 Dec; 35(12): 572—6.
-
Mengue S.S., Schenkel E.P., Duncan B.B., Schmidt M.I. Drug use by pregnant women in six Brazilian cities. Rev Saude Publica 2001 Oct;35(5):415—20.
-
[Syndromes 8. The diagnosis of congenital anomalies and syndromes] Ned Tijdschr Tandheelkd 1999 Feb;106(2):51—3.
-
Kalter H., Warkany J. Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention. N Engl J Med 308:424—31, 1983.
-
Scheinfeld N.S., Davis A. Teratology and Drug Use During Pregnancy. April 11, 2004 http://www.emedicine.com/med/topic3242.htm
-
Anderson R.N. Deaths: leading causes for 2000. Natl Vital Stat Rep 2002 Sep 16;50(16):1—85.
-
Moore K..L, Persaud T.V.N. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1998:183.
-
Lammer E.J., Chen D.T., Hoar R.M., Agnish N.D., Benke P.J., Braun J.T. et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837—84.
-
The Merck Manual of Medical Information. 2002.
-
Fitzgerald M. Sick and pregnant: treatment of common episodic illness. Program and abstracts of the National Conference for Nurse Practitioners 2001; November 7—10, 2001; Washington, DC.
-
Edmunds M.W., Mayhew M.S. Pharmacology for the Primary Care Provider. Baltimore, Md: Mosby; 2000;115.
-
Addis A., Sharabi S., Bonati M. Risk classification systems for drug use during pregnancy: are they a reliable source of information? Drug Saf 2000 Sep;23(3):245—53.
-
Rubin P. Drug treatment during pregnancy BMJ 1998;317:1503—1506.
-
Weiss S.R .Prescription Medication Use in Pregnancy. Medscape Pharmacotherapy 2(2), 2000.