Р.И.Стрюк, Д.У.Шоикиемова
ГБОУ ВПО «Московский государственный
медико-стоматологический университет», Минздравсоцразвития РФ

Проведена оценка клинической эффективности и безопасности кардиоселективного b-адреноблокатора бисопролола у беременных с манифестной аритмией.
Ключевые слова: нарушения сердечного ритма, беременность, клиническая эффективность, бисопролол.

Cardiac rhythm disturbances in pregnancy: clinical efficacy of bisoprolol
R.I.Struk, D.U.Shokiemova
Moscow State University of Medicine and Dentistry

Data regarding clinical efficacy and safety of cardioselective b-blocker bisoprolol in pregnants with manifest cardiac arrhythmia are presented.
Key words: cardiac arrhythmia, pregnancy, bisoprolol.

Сведения об авторах:
Стрюк Раиса Ивановна – д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и ревматологии Московского государственного медицинского стоматологического университета
Шоикиемова Джамила Ульфатшоевна – к.м.н. Кафедра пропедевтики внутренних болезней и ревматологии Московского государственного медицинского стоматологического университета

Накопленный в настоящее время большой опыт клинической кардиологии показывает насколько многообразными и еще не до конца изученными могут быть причины нарушений сердечного ритма. Повышенный риск развития аритмий имеют пациенты с различными нарушениями гомеостаза (изменения гемодинамики, гормонального статуса, общего метаболизма, водно-солевого обмена), а также с увеличенной нагрузкой на сердечно-сосудистую систему, все вышесказанное как нельзя более подходит к беременным женщинам [1]. По данным немногочисленных исследований, различные нарушения сердечного ритма и проводимости в период беременности встречаются у 5–15% женщин, чаще они протекают бессимптомно и имеют доброкачественный характер [2, 3]. Однако в некоторых случаях аритмия приводит к нестабильности гемодинамики и может способствовать гипоперфузии плаценты, снижению массы тела новорожденного и даже представлять угрозу для жизни матери и плода. Так, по данным S. Tateno и соавт., у 24% женщин с нарушениями сердечного ритма при беременности рождаются дети со сниженной массой тела, а в 6,9% случается мертворождение [4]. Учитывая многообразие причин, приводящих к развитию аритмии, особое состояние гестационного периода, а также ограничение медикаментозного воздействия вследствие возможного отрицательного влияния лекарственного препарата на физиологическое течение беременности, состояние плода и новорожденного, вопросы лечения аритмий у данной категории пациенток крайне сложны и до конца не определены. Вместе с тем, в Национальных рекомендациях по «Диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности», принятых ВНОК в 2010 г., в разделе, посвященном лечению аритмий, к препаратам выбора отнесены кардиоселективные бета-адреноблокаторы (БАБ) [5]. Однако в доступной литературе встречается небольшое число работ по применению БАБ у беременных с артериальной гипертонией и еще меньше с нарушениями сердечного ритма. В связи с этим целью настоящего исследования стала оценка клинической эффективности и безопасности кардиоселективного БАБ бисопролола у беременных с манифестной аритмией.

Материал и методы
В исследование были включены 32 беременные с клинически значимыми нарушениями сердечного ритма во II триместре гестации в возрасте 19–47 лет (средний возраст 27,3±3,8 года), давшие информированное согласие на участие в исследовании. У большинства женщин (30 человек) настоящая беременность была 2-й или 3-й по счету, предстоящие роды были вторыми, у одной женщины настоящая беременность и предстоящие роды были первыми и у другой – третья беременность и третьи роды.
Комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток наряду с рутинным включало: исследование крови на электролиты – калий и натрий, гормоны щитовидной железы – Т3, Т4, ТТГ радиоиммунным методом, ЭКГ в динамике, Эхо-КГ с допплерографией в непрерывном и импульсном режимах по стандартной методике на аппарате «Acuson 128 XP/10» (США), 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру на аппарате «MedilogPrima», которое осуществляли на момент включения в исследование и через 3 нед лечения бисопрололом.
Активность симпатико-адреналовой системы оценивали по величине b-адренорецепции мембран эритроцитов (b-АРМ) авторским методом, основанным на изменении осморезистентности эритроцитов в присутствии бета-адреноблокатора набором реактивов «АРМ-АГАТ» (ООО «Агат-Мед, Москва) [6]. Все беременные наблюдались акушером.
В качестве антиаритмического препарата использовали бисопролол (Конкор, «Никомед»), лечение начинали с 2,5 мг под контролем АД, ЧСС, ЭКГ и субъективного состояния, при неэффективности дозы ее повышали вдвое, в последующем при необходимости увеличивали до 10 мг/сут. Большинство пациенток принимали 5 мг бисопролола – 28 человек, 4 человека – 10 мг/сут. Эффективность лечения оценивали по субъективным ощущениям и результатам мониторирования ЭКГ по Холтеру.

Результаты и обсуждение
По данным анамнеза и комплексного клинико-лабораторного обследования, у половины пациенток имели место органические или функциональные изменения сердечно-сосудистой системы, которые можно рассматривать в качестве основной причины нарушений сердечного ритма. Так, у 4-х женщин диагностирован корригированный врожденный порок сердца, у 2-х – дилатационная кардиомиопатия, у 1-й – гипертрофическая кардиомиопатия без обструкции выносящего тракта левого желудочка, у 6-и – пролапс митрального клапана с митральной регургитацией II степени и у 2-х – пролапс митрального клапана с митральной регургитацией III степени, у 1-й – постмиокардитический кардиосклероз. Вместе с тем у 16 женщин изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы и биохимических параметров выявлено не было, и эти аритмии были расценены как идиопатические.
По результатам исследований разных авторов, в 56–80% случаев нарушения сердечного ритма у беременных возникают на фоне органического поражения сердца, и лишь в 20–44% – при их отсутствии [6, 7]. Так, H.Baumgartner [7] отмечает, что врожденные пороки сердца, как оперированные, так и не оперированные, в той или иной степени увеличивают вероятность возникновения аритмий в период беременности. В качестве проаритмогенного фактора в период гестации может выступать гемодинамическая перестройка сердечно-сосудистой системы и нейрогуморальные качественные и количественные сдвиги, характерные для физиологически протекающей беременности. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, прежде всего, связаны с повышением массы тела за счет роста плаценты и увеличивающейся массы плода, усилением обмена веществ, развитием физиологической гиперволемии, формированием маточно-плацентарного кровотока. В период гестации наступает физиологическая гипертрофия миокарда – масса миокарда возрастает к концу III триместра на 10–31%, и после родов масса миокарда быстро возвращается к исходному уровню. У беременных увеличиваются минутный – на 15–50% и ударный – на 13–29% объемы сердца, скорость кровотока возрастает на 50–83%, ЧСС – на 15–20 уд/мин превышает ЧСС до беременности, снижается общепериферическое сопротивление сосудов в среднем на 12–34% [8, 9].
Кроме того, гестационный период характеризуется физиологическим возрастанием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что способствует увеличению объема плазмы и общего объема воды в организме беременной. Важным фактором адаптации ССС к беременности является системная вазодилатация, в развитии которой играет роль усиление секреции оксида азота и других вазодилатирующих факторов [10]. Изменение реактивности сосудистого русла в сторону преобладания реакций вазодилатации связано, прежде всего, с возрастанием уровня эстрогенов и прогестерона, которые способствуют повышению чувствительности адренорецепторов к гормонам симпатико-адреналовой системы. Эти условия гипердинамического типа кровообращения и особенности нейрогуморальной регуляции могут выступать в качестве проаритмогенного фактора у лиц, предрасположенных к нарушениям сердечного ритма [11].
Гиперсимпатикотония, как проаритмогенный фактор, подтверждается результатами исследования показателя адренореактивности организма по величине b-АРМ, который выявил значительные его колебания у пациенток с аритмией – от 25 до
85,5 усл. ед., в среднем составив 39,1±2,8 усл. ед. По условиям метода величины b-АРМ, превышающие 20 усл. ед., свидетельствуют о десенситизации адренорецепторов под действием повышенной концентрации эндогенных катехоламинов у лиц с высокой активностью САС [12]. Обнаруженные нами высокие величины b-АРМ не противоречат результатам исследований других авторов, показавших, что гестационный период характеризуется физиологической гиперсимпатикотонией [13]. Вместе с тем, у части пациенток этот показатель значительно превышал средние физиологические нормы, а у 3-х женщин достигал 70–80,5 усл. ед.
Препаратами выбора при лечении экстрасистолии на фоне гиперсимпатикотонии, как уже было сказано выше, являются БАБ. В экспериментальных работах по оценке эмбриотоксического и тератогенного эффектов БАБ показано, что в дозах, в 25 раз превышающих максимально рекомендуемую дозу человека, все БАБ не вызывают структурных аномалий у беременных крыс и кроликов, но при этом наблюдается дозозависимая резорбция препарата эмбрионом и плодом [14]. Данные немногочисленных рандомизированных исследований по использованию БАБ при лечении АГ и аритмии во время беременности показали их большую клиническую эффективность, безопасность для плода и новорожденного и отсутствие отрицательного влияния на физиологическое течение беременности и роды [15, 16].
Предпочтение при назначении препаратов этой группы в период беременности рекомендуют отдавать кардиоселективным БАБ, так как они вызывают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой b2-адренорецепторов – повышение тонуса миометрия и нарушение периферического кровообращения. К кардиоселективным БАБ без внутренней симпатомиметической активности относится бисопролол, который в экспериментальных исследованиях по изучению репродуктивных особенностей животных не оказывал тератогенного действия в дозе в 375 и 77 раз, превышающей МРД, в зависимости от массы и площади поверхности тела, соответственно, но была отмечена его фетотоксичность в этих сверхмаксимальных дозах (возрастание числа поздних резорбций плода). Препарат зарекомендовал себя как активное антигипертензивное и антиаритмическое лекарственное средство у больных гипертонической болезнью и аритмиями органического генеза.
Результаты нашего исследования показали, что в исходном состоянии, по данным мониторирования ЭКГ по Холтеру, у всех обследованных имела место частая желудочковая экстрасистолия, количество экстрасистол за сутки колебалось от 8 тыс до 50 тыс, у 6 пациенток зафиксированы куплеты (от 13 до 80 за сут) и у 4-х – триплеты (от 3 до 150 за сутки), у 5 женщин были пробежки желудочковой тахикардии (от 1 до 5 за сутки) с ЧСС от 156 до 229 в уд/мин. Данные нарушения ритма соответствовали III–IV классу по классификации B.Lown и N.Wolff (1971). Аритмия у всех пациенток проявлялась выраженными субъективными ощущениями – чувством перебоев и замирания в работе сердца, сердцебиением, иногда сопровождающимся страхом, слабостью. Следует отметить, что в большинстве случаев (26 человек) аритмия появилась в период беременности, реже она была до беременности, но с ее наступлением и увеличением срока гестации субъективная переносимость аритмии стала хуже.
По результатам лечения, у 26 женщин отмечено значительное улучшение клинического состояния, которое проявилось достоверным снижением количества экстрасистол за сутки, по данным мониторирования ЭКГ по Холтеру (таблица). Важно подчеркнуть, что парные экстрасистолы – дуплеты и триплеты – полностью исчезли у 4-х или достоверно уменьшились у 3-х пациенток по сравнению с исходным уровнем, не было зарегистрировано пробежек желудочковой тахикардии. Значительного снижения систолического (АДс) и диастолического (АДд) артериального давления мы не выявили.
Лечение бисопрололом оказалось неэффективным у 6 пациенток, у 1-й из них с гипертрофической кардиомиопатией, у 2-х с пролапсом митрального клапана с митральной регургитацией III степени и у 3-х женщин с идиопатической аритмией с величинами
b-АРМ, превышающими 70 усл.ед. Отсутствие клинического эффекта при лечении бисопрололом больных с высокими величинами b-АРМ, на наш взгляд, не явилось неожиданностью, так как такие показатели b-АРМ свидетельствуют о выраженной десенситизации адренорецепторов, вследствие которой «точки приложения» для БАБ на клеточной мембране отсутствуют. Аналогичные данные были получены в экпериментальных исследованиях и ранее в нашей работе, в которой было показано отсутствие гипотензивного эффекта бетаксолола у больных гипертонической болезнью с высокими величинами b-АРМ [17].
После трехнедельного курсового приема бисопролола всем 26 пациенткам, у которых был зафиксирован клинический эффект был рекомендован этот препарат в индивидуально подобранной клинически эффективной дозе на весь период беременности.
Перинатальные исходы удалось оценить у 20 из 26 пациенток. У всех пациенток были срочные роды через естественные родовые пути в сроки 39–40 нед беременности доношенным плодом с оценкой по шкале Апгар на 5-й мин жизни – 8–9 баллов. Масса новорожденных была от 2300 г (у женщины с дилатационной кардиомиопатией) до 3200–4300 г у всех остальных женщин. Известно, что у детей, матери которых принимали БАБ, могут возникнуть симптомы b-адреноблокады в виде дистресса плода, брадикардии, гипогликемии и задержка внутриутробного развития плода. В нашем наблюдении подобных или каких-либо иных осложнений со стороны плода и новорожденного отмечено не было.
Таким образом, применение бисопролола (Конкор «Никомед») у беременных со сложными нарушениями сердечного ритма на фоне органических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и идиопатической аритмией, в генезе которой можно рассматривать гиперсимпатикотонию, вызывает выраженный антиаритмический эффект, не влияет на физиологическое течение беременности и родов и не оказывает отрицательного влияния на состояние плода и новорожденного.

Выводы
1. Сложные нарушения сердечного ритма во время беременности могут быть обусловлены не только органическими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы, но и выраженной гиперсимпатикотонией, что проявляется высокими величинами показателя адренореактивности (b-АРМ).
2. Бисопролол (Конкор) является эффективным антиаритмическим препаратом при лечении сложных нарушений сердечного ритма у беременных с органическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и идиопатической аритмией, не влияет на физиологическое течение беременности и родов и не оказывает отрицательного действия на состояние плода и новорожденного.
3. У пациенток с величинами показателя адренореактивности (b-АРМ) 70 усл. ед. и более бисопролол неэффективен вследствие выраженной десенситизации адренорецепторов в условиях высокой активности симпатико-адреналовой системы.

Литература
1. Стрюк Р.И. Нарушения сердечного ритма при беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 128.
2. Дидина Н.М., Ефимочкина В.И. Структура заболеваний сердца у беременных в современных условиях. Экстрагенитальная патология и беременность. М.: 1986; 44–9.
3. Смирнова Л.М. Беременность и роды при нарушениях ритма сердца. Вопросы охраны материнства и детства. 1971; 4: 62–5.
4. Tateno S., Niwa K., Nakazawa M., Akagi T., Shinohara T., Yasuda T. Arrhythmia and conduction disturbances in patients with congenital heart disease during pregnancy: multicenter study. Circ J. 2003; 67: 992–7.
5. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 6: Приложение 2.
6. Meller J., Collaman M.E. Rhythm disorder sand pregnancy. In Gleicher N. ed. Cardiac problems in pregnancy: diagnosis and management of maternal and fetal disease. New York: Alarm R Liss. 1987; 167.
7. Baumgartner H. Reproductive issues in adults with congenital heart disease: arrhythmias during pregnancy: importance, diagnosis and therapy. Thorac Cardiovasc Surg. 2001; 49 (2): 94–7.
8. Минкин Р.И. Состояние гемодинамики у беременных с артериальной гипертонией и ее коррекция. Автореф. дис…к.м.н. Уфа. Башкирский мед. Институт. МЗ РФ.1993; 24.
9. Simmons L.A., Gillin A.G., Jeremy R.W. Structural and functional changes in left ventricular during normotensive and preeclamptic pregnancy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283(4):1627-1633.
10. Зозуля О.В. Течение гипертонической болезни у беременных. Механизмы развития, ранняя диагностика и профилактика осложнений. Автореф. дис… д.м.н. М.: ММА им. И.М.Сеченова.1997; 45.
11. Poppas A , Shroff S G , Korcars C.E. et al. Serial assessment of the cardiovascular system in normal pregnancy. Role of arterial compliance and pulsatile arterial load. Circulation.1997; 95 (10): 2407–2015.
12. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М.: Медицина, 2003; 14–18.
13. Абрамченко В.В. Фармакотерапия гестоза. СПБ: СпецЛит, 2005; 477.
14. Product information. Tenormin. Zeneca Pharmaceuticals,2003.
15. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. М.: 2004; 244.
16. Drags in Pregnancyand Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk by Gerald G.Briggs, Roger K. freeman and Sumner J.Yaffe. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2005; 1858.
17. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Новый метод прогнозирования и оценки эффективности бета-адреноблокаторов у больных гипертонической болезнью. Кардиология.1997; 37 (8):10–13.