З.Р.Айсанов, Ю.К.Новиков
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Кафедра пульмонологии, Москва

Представлены новые данные о механизмах действия и эффективности антихолинергических препаратов (тиотропия и ипратропия) в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких в свете новой классификации болезни.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, антихолинергики, тиотропий.

Anticholinergic drugs in chronic obstructive pulmonary disease treatment
Z.R.Aisanov, Yu.K.Novikov
Pulmonology Department, N.I. Pirogov RNRMU, Moscow

The article presents new data on mechanisms of action and effectiveness of anticholinergic drugs (tiotropium bromide and iprotropium bromide) in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), according to the new classification of this disease.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, anticholinergic drugs, tiotropium bromide.

Сведения об авторе:
Айсанов Заурбек Рамазанович – д.м.н.,профессор кафедры пульмонологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Новиков Юрий Константинович – д.м.н., профессор, зав. кафедрой пульмонологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Одной из основных целей лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является воздействие на повышенное бронхиальное сопротивление в результате сужения просвета бронхов, в основе которого лежат воспалительные изменения слизистой дыхательных путей, бронхоконстрикция, как следствие сокращения гладких мышц, присутствие мокроты в просвете дыхательных путей и ремоделирование легочной ткани.
Среди сегодняшних возможностей в лечении больных ХОБЛ наиболее важной остается бронходилатационная терапия, которая последние годы непрерывно совершенствуется. Появляются новые более удобные медленно высвобождающиеся лекарственные формы, средства доставки ингаляционных продуктов, комбинированные препараты. Тем не менее, на сегодня нет абсолютно убедительных доказательств того, что какое-либо терапевтическое вмешательство (за исключением отказа от курения), способно кардинально повлиять на один из основных признаков ХОБЛ, определяющий прогрессирование заболевания – повышенную скорость снижения легочной функции [1].
Руководства по бронходилатационной терапии рекомендуют антихолинергические препараты (АХЭ) – ипратропия бромид и тиотропия бромид как поддерживающую терапию первого ряда для пациентов с постоянными симптомами ХОБЛ (GOLD-2011) [1]. Положительные эффекты антихолинергиков, наиболее долго применяемым и изученным из которых является ипратропия бромид, объясняются их влиянием на повышенный холинергический тонус дыхательных путей у пациентов ХОБЛ, который приводит к сужению их просвета. Холинергический тонус оказывает большее влияние на сопротивление дыхательных путей и является важным компонентом обратимости бронхиальной обструкции при ХОБЛ, а антихолинергические препараты обладают мощным бронхорасширяющим эффектом. Преимуществом АХЭ являются так же их минимальные побочные кардиостимулирующие эффекты по сравнению с b2-агонистами.

Механизмы действия антихолинергиков
Основной точкой приложения АХЭ группы препаратов является их влияние на холинергическую иннервацию бронхов, определяющую бронхомоторный тонус в покое у больных ХОБЛ. Холинергические пути могут быть активированы как внешними раздражителями (табачный дым и загрязняющие вещества окружающей среды), так и медиаторами воспаления (рис. 1).
Афферентные сигналы при этой активации передаются от гортани, пищевода и легких, а эфферентные – по блуждающему нерву. Холинергические волокна блуждающего нерва передают сигналы в парасимпатические ганглии, находящиеся в стенках бронхов, вследствие чего постганглионарные пути высвобождают ацетилхолин (АцХ). Высвобождение АцХ в клетки гладкой мускулатуры бронхов и подслизистых желез вызывает сужение просвета бронхов и секрецию слизи [2].
В бронхах человека идентифицировано три отдельных подтипа мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3), которые играют разную функциональную роль (рис. 2) [3]:
• М1-рецепторы локализованы в парасимпатических ганглиях и ответственны за холинергическую нейротрансмиссию и передачу импульса в ганглии, тем самым усиливая влияние холинергического рефлекса в бронхах. Блокада M1-рецепторов вызывает бронходилатацию и снижает рефлекторную бронхоконстрикцию. М1-рецепторы выявлены так же в разных экзокринных железах.
• М2-рецепторы присутствуют в миокарде и гладкой мускулатуре и расположены на постганглионарных холинергических нервных волокнах. Их действие построено на принципе отрицательной биологической обратной связи. Стимуляция M2-рецепторов тормозит высвобождение ацетилхолина, а блокада – приводит к усилению высвобождения ацетилхолина и бронхоконстрикции.
• М3-рецепторы, локализованные в гладкой мускулатуре дыхательных путей и слизистых железах отвечают за бронхоконстрикцию и секрецию слизи. Их стимуляция опосредуют бронхоконстрикторные и секреторные эффекты ацетилхолина на бронхи. Блокада M3-рецепторов оказывает бронхорасширяющее действие.

Ипратропия бромид
Самым широко и длительно применяемым АХЭ препаратом в лечении ХОБ является ипратропия бромид (ИБ), который используется во врачебной практике с 1987 г. – в форме дозируемого ингалятора. В отличие от первого АХЭ препарата – атропина ИБ не оказывает значимого воздействия на ЦНС, слабо абсорбируется из легких и ЖКТ и не угнетает мукоцилиарный клиренс [4, 5].
Считается, что степень бронходилатации после применения ИБ отражает парасимпатический тонус. У здоровых лиц ингаляция ИБ оказывает протективный эффект и предотвращает бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией различных раздражающих веществ, таких как диоксид серы, озон, сигаретный дым и др. ИБ так же обладает способностью снижать чувствительность дыхательных путей к метахолину, гистамину и брадикинину [4, 5]. Тахифилаксии к ИБ не отмечалось, а его эффективность не уменьшалась при регулярном использовании в течение нескольких лет [5].
Препарат так же показал свою способность снижать степень выраженности одышки, повышать переносимость физической нагрузки и улучшать газообмен у больных ХОБЛ [6].
В одном из наиболее крупных исследований – Lung Health Study [7], в котором исследовалась эффективность влияния отказа от курения на скорость снижения легочной функции у 5887 курильщиков с применением ИБ и без него было показано, что препарат вызывал повышение показателя ОФВ1 в течение первого года. После этого группа, принимавшая ИБ, демонстрировала ту же скорость снижения легочной функции, что и пациенты группы сравнения в течение 4 лет.
Таким образом, препарат продемонстрировал кратковременное изменение легочной функции, обусловленное бронходилатационным эффектом.
Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что ИБ обладает более мощным и продолжительным бронхорасширяющим эффектом, чем бета-агонист метапротеренол [8] и вызывает выраженную бронходилатацию у пациентов, не отвечающих на симпатомиметики [9].
В 12-недельном рандомизированном исследовании у 223 пациентов с ХОБЛ при сравнении эффективности небулизированных препаратов ИБ (500 мкг 3 раза в сутки) и альбутерола (2500 мкг 3 раза в сутки) было показано, что оба препарата вызывали клиническое улучшение. Однако в группе ИБ были отмечены достоверно большие положительные изменения количественных показателей симптоматики и качества жизни [10].
ИБ и b-адренергические препараты короткого действия не являются альтернативными, так как имеют физиологические различия в механизмах действия (влияние на дыхательные пути разного калибра, разные точки приложения). Именно это послужило основанием к созданию эффективных комбинаций этих препаратов, например таких как Беродуал.

Тиотропия бромид
Тиотропия бромид или тиотропий на сегодняшний день единственный зарегистрированный ингаляционный антихолинергический препарат, назначаемый один раз в сутки, который действует за счет длительной блокады M3-рецепторов.
Химическая структура тиотропия бромида обусловливает отсутствие абсорбции в желудочно-кишечном тракте и невозможность прохождения препарата через гемато-энцефалический барьер, а также определяет более высокую безопасность по сравнению с более ранними антихолинергическими препаратами, такими как атропин, который обладает побочными реакциями со стороны ЦНС.
Однако уникальная селективность препарата в отношении подтипов холинорецепторов не может быть полностью объяснена только особенностями химической структуры препарата.
Кинетическая селективность тиотропия в отношении подтипов рецепторов была показана в исследованиях, в которых неодинаковые периоды полудиссоциации (время, за которое половина препарата отделяется от рецептора) тиотропия и ипратропия бромид от различных типов мускариновых рецепторов свидетельствовали о кинетической селективности тиотропия. Показано, что тиотропия бромид примерно в 100 раз медленнее отделяется от M1- и M3-рецепторов, чем ипратропия бромид. Кроме того, отделение как тиотропия, так и ипратропия от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M1- и M3-рецепторов [11].
Для обоих препаратов периоды полудиссоциации распределяются следующим образом в порядке убывания: M3>M1>M2. Более длительное действие тиотропия связано с его более медленным отделением от M3-рецепторов.
Тиотропия бромид является единственным на сегодняшний день зарегистрированным антихолинергическим препаратом сверхдлительного действия для лечения ХОБЛ, препарат создает устойчивый бронходилатационный эффект вследствие длительного взаимодействия с М3-рецепторами и имеет более удобный режим дозирования, чем ИБ [12]. Исследования с назначением однократных и множественных доз с использованием 18 мкг тиотропия в сутки продемонстрировали по меньшей мере 24-часовую продолжительность действия, подтвержденную спирометрическими данными [13, 14].
В последние годы проводятся интенсивные исследования различных аспектов действия тиотропия, среди которых обострения являются наиболее важным фактором прогрессирования ХОБЛ и в последней редакции GOLD признаны одним из критериев оценки тяжести заболевания [1]. Именно поэтому, обострения являлись одной из важнейших изучаемых конечных точек в крупных исследованиях с использованием тиотропия бромида проведенных в последние годы.
В одном из них – исследовании POET (Prevention of Exacerbations with Tiotropium in COPD) с участием 7376 пациентов с ХОБЛ изучалась способность тиотропия бромида предотвращать среднетяжелые и тяжелые обострения в сравнении с другим длительно действующим бронходилататором – салметеролом в течение 1 года [15].
Тиотропий показал способность значительно увеличивать время до первого обострения (первичная конечная точка) на 42 дня (187 и 145 дней в первой четверти пациентов) по сравнению с салметеролом. Отмечалось так же достоверное снижение риска развития обострения на 17% при проведении АХЭ терапии по сравнению с салметеролом (HR 0,83; 95% CI 0,77–0,90; p<0,001) (рис. 3). Учитывая, что обострение наблюдалось менее чем у половины пациентов, было невозможно определить средний период до первого обострения для всех пациентов. Поэтому определялось время до первого обострения у первых 25% пациентов, перенесших обострения. Риск развития тяжелого обострения в течение одного года при использовании тиотропия бромида был на 28% ниже, чем при применении салметерола. Следует отметить, что разница между двумя исследуемыми группами была статистически значимой уже через 30 дней после начала и сохранялась в течение всего лечебного периода. В соответствии с существующими рекомендациями GOLD около 40% пациентов во время исследования получали сопутствующую терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). При проведении дополнительного ретроспективного анализа было показано, что применение тиотропия бромида снижало риск развития обострений в большей степени, чем применение салметерола как у пациентов, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, так и в субпопуляции свободной от применения стероидов. Это свидетельствует о том, что в данном случае эффективность тиотропия бромида не зависела от применения сопутствующей ингаляционной стероидной терапии. Более того, частота обострений у пациентов из группы тиотропия бромида, получавших исходно ИГКС, но прекративших их прием во время исследования была не выше, чем частота обострений у больных, которые продолжили прием стероидов во время лечебного периода. Таким образом, у пациентов ХОБЛ с частыми обострениями терапия тиотропия бромидом показала себя более эффективной по предотвращению среднетяжелых и тяжелых обострений, чем терапия салметеролом. Способность предотвращать обострения на сегодняшний день представляется более важной, чем это казалось ранее в связи с появлением новой классификации тяжести ХОБЛ, представленной в GOLD 2011 г. В соответствии с ней (рис. 4) интегральная оценка больного ХОБЛ определяется двумя основными характеристиками: 1) выраженность симптоматики (по горизонтали) и 2) риск развития обострения (по вертикали). Выраженность симптоматики оценивается в соответствии с баллами по шкалам САТ (COPD Assessment Test) и MRC (Modified British Medical Research Council Questionnaire). Другая характеристика – риск обострения оценивается по двум шкалам: 1) степень (а не стадия) тяжести ХОБЛ в соответствии с показателями ОФВ1 (3 и 4 степени ХОБЛ свидетельствуют о высоком риске развития обострений); 2) количество обострений в течение последнего года (наличие двух и более обострений в анамнезе говорят о высоком риске развития обострений). Способность тиотропия влиять на частоту обострений является важной характеристикой в свете этой новой парадигмы подхода к оценке больных ХОБЛ. Потенциальная возможность снизить частоту обострений позволяет перевести пациента из группы высокого риска развития обострений в зону более низкого риска (например из группы С в группу А или из группы D в группу В). Это по сути дела представляет собой пример болезнь-модифицирующего влияния современной фармакотерапии на течение ХОБЛ. И именно модификация течения заболевания является одной из самых важных целей лечения такого неуклонно прогрессирующего заболевания, как ХОБЛ. Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Available from: http://www.goldcopd. org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html. Revised 201.
2. Barnes P.J. Managing Chronic Obstructive Pulmonary Disease. London: Scientific Press Limited, 1999.
3. Barnes P.J. New developments in anticholinergic drugs. Eur Respir Rev. 1996; 6: 290–4.
4. Courty M.A. Treatment of asthma. Edin Med J. 1959; 5: 665.
5. Gross N.J. Ipratropium bromide. N Engl J Med. 1988; 319: 486.
6. Ziment I. Pharmacologic therapy of obstructive airway disease. Clin Chest Med. 1990; 11: 461.
7. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P. et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA. 1994; 272:1497.
8. Tashkin D.P., Ashutosh K., Bleecker E.R. et al. Comparison of the anticholinergic bronchodilator ipratropium bromide with metaproterenol in chronic obstructive pulmonary disease. A 90-day multi-center study. Am J Med. 1986; 81: 81.
9. Chervinsky P. Concomitant bronchodilator therapy and ipratropium bromide. A clinical review. Am J Med. 1986; 81:67.
10. Colice G.L. Nebulized bronchodilators for outpatient management of stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med. 1996; 100: 11S.
11. Disse B., Speck G., Rominger K. et al. Tiotropium (Spiriva™): Mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci. 1999; 64: 457–64.
12. Barnes P.J., Belvisi M.G., Mak J.C.W. et al. Tiotropium bromide (Ba 679 Br), a novel long-acting muscarinic antagonist for the treatment of obstructive airways disease. Life Sci. 1995; 56: 853–859.
13. Maesen F., Smeets J., Sledsens T. et al. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J. 1995; 8:1506–1513.
14. Littner M.R., Ilowite J.S., Tashkin D.P. et al. Long-acting bronchodilation with once daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161: 1136–42.
15. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T. et al. Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011; 364: 1093–103.