А.М.Шилов
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Пациенты с осложненными терапевтическими и хирургическими заболеваниями относятся к группе риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболий. Применение низкомолекулярных гепаринов снижает риск тромбозов глубоких вен и их осложнений.
Ключевые слова: тромбозы, тромбоэмболии, антикоагулянты, низкомолекулярные гепарины, Цибор®.

Direct anticoagulants for prevention of cardiovascular complications after surgery and in internal medicine
A.M.Shilov
I.M.Sechenov FMSMU

Patients with complicated therapeutic and surgical diseases are at the high risk of venous thrombosis and embolism. Low molecular weight heparins reduce the risk of deep vein thrombosis (DVT) DVT complications.
Keywords: thrombosis, embolism, anticoagulants, LMWH, Cibor

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней Факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Тромбообразование и его осложнения (эмболии) играют одну из ведущих ролей в развитие различных сердечно-сосудистых осложнений. Венозный тромбоэмболизм (в современной, международной, клинической трактовке) – заболевание, объединяющее в себе два патологических процесса: 1 – воспаление глубоких вен нижних конечностей и малого таза с формированием тромбов на стенке (ТГВ), с сужением или «закупоркой» их просвета, в результате роста тромба; 2 – фрагментация тромбов и перемещение его фрагментов дистальнее кровотока – тромбоэмболия (в частности тромбоэмболия ветвей легочной артерии – ТЭЛА).
ТЭЛА – интернациональная проблема практической медицины: в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний занимает третье место после инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. В экономически развитых странах 0,1% населения ежегодно погибает от ТЭЛА, как следствие ТГВ [1, 4, 11, 18, 20, 21]. Диагностика ТЭЛА – трудная задача для практикующих врачей, так как клиническая картина ассоциируется с обострением основного заболевания (ХСН, ИБС, ХЗЛ), является одним из осложнений онкологических заболеваний, травм, обширных хирургических вмешательств и т.д., а специфические методы диагностики, такие как ангиопульмонография, сцинтиграфия, перфузионно-вентиляционные исследования с радиоизотопами, спиральная компьютерная, магнито-резонансная томографии являются уделом единичных научно-медицинских центров. При жизни диагноз ТЭЛА устанавливается менее чем в 70% наблюдений. Летальность среди нелеченых пациентов, по данным различных авторов, составляет 40% и более, при массивной тромбоэмболии – достигает 70%, а при своевременно начатой терапии колеблется от 2 до 8%.
Эпидемиология. В европейских странах, в частности во Франции ТЭЛА регистрируется до 100 000 случаев, в Англии и Шотландии ТЭЛА в 65 000 случаев является поводом для госпитализации, а в Италии – 60 000 пациентов ежегодно переносят ТЭЛА [15]. В США в год выявляют до 150 000 больных, переносящих ТЭЛА как осложнение различных заболеваний, среди госпитализированных пациентов 70% приходится на долю терапевтических больных [4, 18]. По данным Фрамингамского исследования, ТЭЛА составляет 15,6% от всей внутригоспитальной летальности, причем на хирургических больных приходилось 18%, а 82% – больные с терапевтической патологией. Легочная эмболия занимает одно из ведущих мест в акушерской практике: смертность от этого осложнения колеблется от 1,5 до 2,7% на 10 000 родов, а в структуре материнской смертности составляет 2,8–9,2% [4, 11, 18].
Подобный разброс эпидемиологических данных обусловлен отсутствием точных статистических данных распространенности ТЭЛА, что объясняется объективными причинами: 1 – почти в 50% случаев эпизоды ТЭЛА остаются незамеченными; 2 – в большинстве случаев при аутопсии только тщательное исследование легочных артерий позволяет обнаружить тромбы или остаточные признаки перенесенной ТЭЛА; 3 – клиническая симптоматика ТЭЛА во многих случаях схожа с заболеваниями легких и сердечно-сосудистой системы; 4 – инструментальные методы обследования больных с ТЭЛА, имеющие высокую диагностическую специфичность, доступны узкому кругу медицинских учреждений.
Этиология. Венозный тромбоз любой локализации может осложниться развитием ТЭЛА. Наиболее эмболоопасной локализацией венозного тромбоза является бассейн нижней полой вены, с которым связано около 90% всех ТЭЛА. Чаще всего первичный тромб находится в илиокавальных сегментах или проксимальных отделах вен нижних конечностей (подколенно-бедренный сегмент). Подобная локализация венозного тромбоза осложняется
ТЭЛА в 50% случаев. Венозный тромбоз с локализацией в дистальных отделах глубоких вен нижних конечностей (голень) осложняется ТЭЛА от 1 до 5%. В последнее время появились сообщения об учащении случаев ТЭЛА из бассейна верхней полой вены (до 3,5%) в результате постановки венозных катетеров в отделениях реанимации и блоков интенсивной терапии. Значительно реже к ТЭЛА приводят тромбы с локализацией в правом предсердии при условии его дилатации или мерцательной аритмии [12, 14, 18].
В патогенезе ТГВ ключевую роль принимают три процесса, определяемых как триада Вирхова: 1 – повреждение эндотелия (воспаление); 2 – замедление венозного кровотока (застой); 3 – повышение коагуляционного потенциала крови. Побудительными моментами в развитие триады Вирхова являются различные заболевания, сопровождающиеся длительным гипокинезом (постельный режим), воспалительной реакцией организма, нарушениями кровотока в периферических отделах сердечно-сосудистой системы, требующие инвазивных лечебно-диагностических мероприятий [1, 10, 12, 14, 18–21].
При воспалительном и атеросклеротическом повреждениях эндотелия сосудов различной локализации имеют место регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению фибринолиза. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются фибрин, тромбоциты, эритроциты (рис. 1).
В настоящее время, в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов: 1 – прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины), 2 – непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания), 3 – антиагреганты – препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов (нестероидные противовоспалительные препараты – АСК, тиенопиридины – клопидогрел), 4 – тромболитические препарты (средства активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин) [3, 5–8, 11, 13, 16–20].
Традиционно в стационарах с целью предупреждения тромбозов используют гепаринотерапию. Гепарин является основным препаратом для лечения ТГВ и ТЭ, он подавляет рост тромбов, способствуя их лизису, предупреждает генерализацию тромботического процесса и повторные эпизоды ТЭ [5–8, 15].
Гепарин – «прямой» антикоагулянт впервые был выделен в 1916 году из печени (определившее его название), в фармакологической промышленности получают из легких крупного рогатого скота. Гепарин по своей химической природе является гликозаминогликаном, продуцируемого клетками различных органов человека и животных, оказывает ингибирующее действие на свертывающую систему крови как in vivo, так и in vitro. В настоящее время в клинической практике гепарин представлен в виде двух вариантов: классический – нефракционированный гепарин (НФГ) и группа препаратов фракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ) [1, 2, 4, 8, 12, 14, 15].
НФГ – гетерогенная смесь полисахаридов с разной длиной полимерной цепи, определяющей разномолекулярность массы (от 2000 до 40 000 дальтон) биологически активных веществ, 30% от массы молекулы НФГ – полисахариды в диапазоне от 3000 до
10 000 дальтон обладают максимальной антикоагулянтной активностью (рис. 2). НФГ связываясь с АТIII активизирует его и блокирует тромбообразование на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику – «прямого» антикоагулянта. Ингибирующая активность АТIII при введении НФГ возрастает в 1000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + АТIII + IIa] и [НФГ + АТIII + Xa] (рис. 3). Гепарин, за счет его длинной цепочки, одновременно блокирует активные места АТIII, через которые происходит последовательное соединение АТIII с факторами коагуляции IIа (Тромбин), Ха (Stuart-Power). Проявление антикоагулянтной активности НФГ возможно только при нормальном уровне АТIII. В случаях повышенного потребления АТIII, ведущее к снижения его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина не эффективно без возмещения дефицита АТIII [3, 20].
При блокировании активности тромбина комплексом НФГ + АТIII ингибируется ряд коагуляционных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII, агрегационная активность и количество тромбоцитов.
Неоднозначно действие нефракционного гепарина на тромбоцитарное звено: ряд исследователей указывают на антиагрегационное действие за счет антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов [8], другие авторы отмечают прямо противоположный эффект – НФГ увеличивает агрегацию тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa [3, 17]. Гепарин образует комплекс с тромбоцитарным FIV, к которому могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (меньше 150 000) – гепарин-индуцированная тромбоцитопения (рис. 4).
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет две разновидности: I – ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов; II – поздняя иммунная ГИТ (на 7–12-й день лечения), характеризуется тем что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов.
ГИТ – часто сочетается с венозным и артериальным тромбозом, регионарным и системным ДВС-синдромом, нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. ГИТ чаще (от 2 до 10% при гепаринотерапии) развивается при использовании свиного гепарина [20]. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарин-индуцированными IgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор).
Действие НФГ индивидуально у каждого пациента, обусловлено уровнем АТIII и способностью связывания гепарина с белками плазмы, что требует тщательного лабораторного контроля коагуляционных показателей крови (АЧТВ >60 с) и количества тромбоцитов. НФГ действует быстро, но кратковременно, метаболизируется печенью и выводится почками. При дозе 100 ЕД/кг биологический период полураспада около 1-го часа. При подкожном введении НФГ с целью профилактики тромбообразования в дозе от 1000–1500 ЕД/ч гипокоагуляционный эффект наступает через 40–60 мин и продолжается 8–12 ч.
Фракционирование НФГ посредством химической или ферментативной деполимеризации позволяет получать фракции с более короткой длиной полисахаридных цепей и, соответственно, более низкой молекулярной массой. Таким путем был создан новый класс антикоагулянтов – низкомолекулярные гепарины (НМГ) с молекулярной массой от 4000 до 10 000 дальтон. Механизм действия НМГ отличается от действия НФГ тем, что эти препараты обладают высокой активностью в отношении FХa, практически не оказывая ингибирующего действия на тромбин (FIIa). НМГ обладают анти-Ха активностью, но имеют менее выраженную способность инактивировать фактор IIа, чем НФГ из-за низкого содержания фракций, превышающих критическую молекулярную массу (≥5000 дальтон). Инактивация одной молекулы фактора Ха может в дальнейшем предотвратить синтез примерно 50 новых молекул фактора IIа. Кроме того, НМГ угнетают высвобождение фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена, что расширяет комплексное антитромботическое действие [11, 17].
Соотношение анти-Ха:анти-IIа активности для НФГ около 1:1, а для стандартных НМГ оно обычно располагается в интервале между 2:1–5:1. Еще более высокое соотношение может сопровождаться более выраженной антитромботической эффективностью и, следовательно, потенциальным клиническим преимуществом.
Вследствие более короткой молекулярной цепочки НМГ не могут формировать комплекс [НФГ + АТIII + IIa]. За счет преимущественного блокирования FХa (рис. 3), который принимает участие на ранних стадиях тромбообразования. НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ (табл. 1), основные из них: 1 – большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности; 2 – высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений; 3 – отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III; 4 – пролонгированное действие с возможностью введения 1–2 раза в сутки; 5 – стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие тромбоцитопении практически отсутствует; 6 – высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга.
В отличие от НФГ, НМГ в меньшей степени связываются с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV, а поэтому значительно снижается вероятность развития аутоиммунной тромбоцитопении. НМГ практически не активируют остеокласты, поэтому риск развития остеопороза так же минимален [1, 15, 22].
Основным показанием к применению НМГ как в общетерапевтической, так и в хирургической практике является профилактика и лечение глубоких венозных тромбозов и эмболий [1–22]. Анализ сравнительных испытаний эффективности и безопасности НМГ и НФГ за период с 1980 до 2004 гг. подтвердил, что назначение НМГ оказывает положительный эффект после ортопедических операций и операций на органах брюшной полости, ассоциируется с наименьшим числом осложнений (кровотечений) [1, 17].
Профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА с помощью НМГ основана на определении степени риска их возникновения для каждого пациента индивидуально в зависимости от локализации патологии, с определением одной из трех категорий риска: низкий, умеренный и высокий (табл. 2).
Накопленные данные свидетельствуют в пользу применения НМГ с целью профилактики тромбоэмболий у онкологических больных, а также у пациентов любого профиля с избыточной массой тела, поскольку эти состояния достоверно повышают риск развития венозных тромбозов [1, 22].
Среди пациентов терапевтического профиля к группе высокого риска венозных тромбозов относятся больные с такими заболеваниями как инсульт, тяжелый функциональный класс сердечной недостаточности (ФВ <28% или дилатационная кардиопатия), мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, некоторые онкологические образования (аденокарцинома, рак молочной железы, яичников, миэлопролиферативные заболевания) [22]. Частота венозных тромбозов, по данным различных авторов, при инсультах достигает 60%, а при проведении профилактических мероприятий с помощью НМГ снижается на 60–85%. Хроническая сердечная недостаточность связана с повышенным риском артериального тромбоза и венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Клинические показатели заболеваемости ВТЭ у больных с ХСН, не получавших антикоагулянтной терапии, находятся в диапазоне от 0,9 до 42,4 на 100 событий пациентов/лет [23]. Первое проспективное рандомизированное клиническое исследование по применению НМГ (бемипарин натрия 3500 МЕ) у больных с диагносцированной сердечной недостаточностью 2–4 ФК по NYHA показало, что терапия бемипарином приводит к снижению в плазме уровня D-димера (-13,8 нг/мл, p=0,01) и протромбинового фрагмента 1 и 2 (-0,11 нмоль/л, р=0,01) [24]. Несмотря на появление в последние годы новых групп антикоагулянтов (синтетические пентасахариды – фондапаринукс, прямые ингибиторы тромбина – варфарин и др.), гепарины остаются лидирующими в схемах профилактики и лечения сосудистых заболеваний у разных категорий больных. С этих позиций представляет интерес препарат второго поколения из группы НМГ – бемипарин натрия (Цибор® ) [1, 11]. В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения ТГВ и их осложнений используется около 10 наименований НМГ, следует отметить, что НМГ не являются взаимозаменяемыми. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности [1, 3, 11, 20]. В России зарегистрированы и применяют Фраксипарин (надропарин), Клексан (эноксапарин), Фрагмин (дальтепарин), Кливарин (ревипарин), Цибор® (бемипарин натрия). Сравнительная характеристика показателей соотношений активности против фактора Ха к активности против фактора IIa у препаратов НМГ различна: Цибор® – 8/1, Клексан – 3,9/1; Фраксипарин – 3,5/1; Кливарин – 3,0/1; Фрагмин – 2,2/1 (табл. 3). Бемипарин натрий получен путем щелочной деполимеризации НФГ (коммерческого гепарина натрия из слизистой кишечника свиньи). Он является представителем второго поколения НМГ со средней молекулярной массой 3600 дальтон и узким диапазоном распределения цепей. Более 80% цепей бемипарина натрия имеют молекулярную массу менее 6000 дальтон. Антикоагулянтный эффект бемипарина зависит от анти-Ха-активности, но может модулироваться другими эффектами, например освобождением ингибитора пути тканевого фактора из эндотелиальных клеток. Бемипарин связывается с макрофагами и белками опухолевых клеток в меньшей степени, чем другие НМГ или НФГ, что, вероятно, предотвращает снижение антикоагулянтного потенциала и обеспечивает более предсказуемый дозозависимый эффект. В исследовании in vitro показано подавление опухолевого ангиогенеза под действием бемипарина [22]. Бемипарин натрия (Цибор®) представляет собой современный НМГ второго поколения. После подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается; его биодоступность составляет 96%. Максимальная анти-Ха активность наблюдается в среднем через 2– 3 ч после введения препарата. Анти-IIa-активность обнаруживается при введении препарата в дозах выше 7500 МЕ. Период полувыведения бемипарина составляет 5–6 ч, препарат назначают 1 раз в сутки [1, 11]. Антикоагулянтные свойства бемипарина натрия обусловлены наличием специфической последовательности пентасахаридов, имеющей высокое сродство к антитромбину и потенцирующей его анти-Ха-факторную активность. Препарат демонстрирует самое высокое среди НМГ соотношение анти-Xa/IIa-факторных активностей (8/1), что объясняет высокую противотромботическую активность и низкий риск развития кровотечений (не воздействует на тромбин). Основные показания к назначению препарата Цибор®: • профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях; • профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства); • вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска; • профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. В зависимости от категории риска венозно-тромбо-эмболических осложнений Цибор® применяется в дозе 2500 МЕ (0,2 мл) при среднем риске ВТЭО и в дозе 3500 МЕ (0,2 мл) при высоком риске. Профилактическое лечение необходимо проводить в течение периода риска развития тромбоэмболических осложнений или до полной мобилизации пациента. Бемипарин натрия (Цибор®) можно вводить в суточной дозе 3500 МЕ пациентам, получающим лечение антикоагулянтами против тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее. Бемипарин может являться более безопасной и менее затратной альтернативой антикоагулянтам для перорального приема или же в тех случаях, когда последние противопоказаны при долговременном лечении (вторичной профилактике) венозной тромбоэмболии. Продолжительность курса лечения – не более 3 мес [25]. Противопоказаниями к назначению НМГ являются: • геморрагический синдром любой этиологии; • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония; • язвенная болезнь или опухоль желудочно-кишечного тракта с высоким риском развития кровотечений; • инфекционный эндокардит; • тромбоцитопения (менее 100 000 мкл); • зарегистрированная гиперчувствительность к гепарину; • заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови. Таким образом, пациенты с осложненными терапевтическими и хирургическими заболеваниями относятся к группе риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболий. Рандомизированные клинические испытания, проведенные среди подобных категорий пациентов, свидетельствуют, что НМГ (в частности бемипарин натрия – Цибор®) в регламентируемом режиме введения в клинической практике снижают риск тромбозов глубоких вен и их осложнений с минимальным риском возникновения побочных эффектов (кровотечения), указывают на целесообразность их применения. Литература
1. Богачев В.Ю. Бемипарин (Цибор®) – низкомолекулярный гепарин нового поколения Приложение Сonsilium medicum. Хирургия; 2011; 1: 3–6.
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Москва. 2008, 25 – 26;
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения. Кардиология. 1995; 10: 86–90.
4. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Методические рекомендации. М.: 2002.
5. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Приложение к журналу Кардиология. 2001; 10.
6. Лупанов В.П. Самко А.Н. Клопидогрел в профилактике тромботических осложнений у больных с коронарным атеросклерозом после чрезкожных коронарных вмешательств (обзор). Сonsilium medicum. Кардиология. 2011; 13:5: 102–109.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. М.: Бином. 2002; 625–655.
8. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Ассоциация флебологов России, Всероссийское общество хирургов. М.: издательство Медиа Сфера, 2010.
9. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Основы лечения острого коронарного синдрома на догоспитальном этапе.Сonsilium medicum. Кардиология. 2011; 13: 5: 90–93.
10. Эмануэл В.Л., Гриценко В.В. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации. Санкт-Петербург. 2002.
11. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2007; 15 (5): 2–10.
12. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. Пер. с англ. М.: 2000. 191–182.
13. Явелов И.С. Применение антикоагулянтов при тромболитической терапии у больных с признаками острой окклюзии коронарной артерии: как индувиализировать лечение? РМЖ. 2011; 26: 1623–1629.
14. Butchart E.G., Bodnar E. Trombosis, embolism and bliding. London. ICR Pablisher. 1992; 123–172.
15. Gonzalez M. J. Clinical experience with bemiparin and new reseach lines. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007; 262–341.
16. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 494–497.
17. Nighttingel S.L. Appropriate use of low molecular weight heparins (LMWH). JAMA. 1993; 270; 1672.
18. Meignon M. Systematic lung scans reveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous thrombosis. Arch. Intern. Med. 2000; 24:160 (2); 159–163.
19. Mehta S., Ysuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001; 358: 527–533.
20. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen. (ASSENT) – 3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in comination with enoxaparine, aboximab or unfractionated heparin: the ASSENT –3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001; 358: 605–609.
21. Toulon P. Trombosis, Hemostasis. 1998; 80 (1):104–108.
22. Vignoli A., Marchetti M., Russo L., Cantalino E., Diani E., Bonacina G., Falanga A. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells. Cancer Invest. 2011; 29 (2): 153–161.
23. Baker D.W., Wright R.F. Management of heart failure IV: anticoagulation for patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. JAMA. 1994 ;272; 1614–8.
24. Ferruccio De Lorenzo et al. Am Heart J 2002; 143:e3.
25. Gómez-Outes A. et al; Cost effectiveness of Bemiparin in the prevention and treatment of venous tromboembolism. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcome Res. 2006; 6 (3): 249–259.