Н.В.Стуров, Д.А.Медянцева
РУДН, Москва

Бемипарин является новым низкомолекулярным гепарином, обладающим наибольшей активностью в отношении активированного Х фактора, что определяет высокую эффективность в профилактике тромбообразования. В статье приводится обзор результатов клинических исследований по использованию бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов и эмболий в общей хирургии и оперативной онкологии.
Ключевые слова: бемипарин, Цибор®, абдоминальная хирургия, онкология, венозные тромбозы, профилактика.

Bemiparin for venous thrombosis prevention in general surgery and surgical oncology
N.V.Sturov, D.A.Medyantceva
PFUR, Moscow

Bemiparin is a new low molecular weight heparin which presents the highest anti-Xa-activity, therefore the drug has a strong effectiveness in prevention of venous thrombosis. The article reviews clinical trials of bemiparin for venous thrombosis prevention in general surgery and surgical oncology.
Keywords: bemiparin, Zibor®, abdominal surgery, oncology, venous thrombosis, prevention.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Введение
В последнее время наблюдается рост интереса отечественных клиницистов к вопросам тромбопрофилактики в общехирургической практике и онкологии. Известно, что частота глубоких венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ) у пациентов отделений абдоминальной хирургии при отсутствии тромбопрофилактики может достигать 20–30% (в зависимости от основной патологии, сопутствующих заболеваний и факторов риска, в том числе массы тела), а частота смертельной и несмертельной тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (ТЭЛА) – 0,3–0,8% [1]. В связи с этим профилактика тромбозов в общей хирургии, особенно при высоком риске ВТЭ, является статистически и клинически обоснованной. У онкологических пациентов клетки злокачественных опухолей выделяют в системный кровоток прокоагулянтные факторы, поэтому частота ВТЭ у этой категории больных заметно выше, чем в среднем в популяции.

Стратификация риска ВТЭ
В отечественных рекомендациях по профилактике ВТЭ приводится четкий алгоритм оценки риска тромбоза в зависимости от заболевания пациента, анамнестических данных, а также от вида проведенной операции (табл. 1, 2) [2]. Используя эти данные, легко определить показания к проведению тромбопрофилактики.
В общей хирургии больных с низким риском ВТЭ следует максимально быстро активизировать. Целесообразно использовать компрессионный трикотаж или эластическое бинтование нижних конечностей интраоперационно и в послеоперационном периоде.
Больным с умеренным и высоким риском развития ВТЭ назначают нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) или фондапаринукс в дозах и в сроки, рекомендованные производителем. Целесообразно использовать компрессию в интра- и послеоперационном периодах. При высоком риске кровотечения или активном кровотечении тромбопрофилактику начинают с компрессии (трикотаж, эластичные бинты), антикоагулянты назначаются после устранения риска рецидива кровотечения.
Касательно продолжительности, тромбопрофилактика в общей хирургии осуществляется у пациентов с низким риском до полной активации, у больных со средним и высоким риском развития ВТЭ – как минимум до выписки из стационара (7–10 дней).

НМГ в профилактике ВТЭ
В качестве средств венозной тромбопрофилактики на сегодняшний день НМГ используются наиболее активно, особенно на стационарном этапе лечения. Достоинствами НМГ являются: высокая биодоступность при подкожном введении (почти 100%), низкая активность в отношении тромбина (IIа-фактора) и отсутствие необходимости контроля коагулограммы пациента.
Новым представителем НМГ, быстро входящим в клиническую практику, является бемипарин, к отличительным чертам которого можно отнести наименьшую молекулярную массу из всех НМГ (3600 Да), наиболее продолжительный период полувыведения (5–6 ч) и наибольшую активность в отношении активированного X фактора свертывания крови (соотношение активности анти-Xa/анти-IIa составляет 8:1) [3].
В настоящее время идет накопление опыта по использованию бемипарина в качестве средства профилактики ВТЭ в общей хирургии и оперативной онкологии.

Использование бемипарина в абдоминальной хирургии
В двойном слепом, рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 184 пациентов низкого и среднего риска развития ВТЭ сравнили эффективность бемипарина со стандартным нефракционированным гепарином (НФГ) [4]. Бемипарин вводился подкожно по 2500 МЕ каждые 24 ч, начиная с первой дозы за 2 ч до начала операции. НФГ назначался в дозе 5000 МЕ подкожно каждые 12 ч в течение 7 дней.
В итоге ни в одной группе ТГВ и ТЭЛА отмечено не было, однако были выявлены преимущества бемипарина в плане безопасности использования (рис. 1).
Эффективность и высокий профиль безопасности бемипарина в абдоминальной хирургии у пациентов среднего и высокого риска были показаны
в проспективном исследовании [5] (n=203). При среднем риске развития ВТЭ после операции на органах брюшной полости бемипарин назначался в дозе 2500 МЕ/сут, при высоком риске – в дозе
3500 МЕ/сут. Основной массе пациентов доступ к брюшной полости выполнялся по пупочной складке (59,1%). Первая доза вводилась за 2 ч до начала операции, продолжительность тромбопрофилактики в среднем составила 2,52±2 дня.
В итоге наблюдались только 2 эпизода ВТЭ (оба нефатальные): 1 дистальный ТГВ и 1 ТЭЛА. У 77,8% пациентов не наблюдалось никаких осложнений тромбопрофилактики с использованием бемипарина. В остальных случаях развившиеся осложнения были в основном оценены как незначительные: небольшая гематома в области операционного шва (6,9%), экхимозы в области инъекций бемипарина (9,9%). Из серьезных осложнений наблюдались 2 случая выраженных кровотечений (1%) и 4 интраоперационных кровотечения (2%). Никому из больных не потребовалась введение препаратов крови. Так же не наблюдалось аллергических реакций и случаев тромбоцитопении.
Можно заключить, что бемипарин является эффективным и обладающим высоким профилем безопасности средством профилактики ВТЭ в общехирургической практике.

Использование бемипарина в оперативной онкологии
У пациентов с раком органов брюшной полости и малого таза наблюдается повышенный риск тромбообразования в раннем и отдаленном послеоперационных периодах. В зарубежной литературе анализируется целесообразность проведения у больных с данным видом патологии послеоперационной тромбопрофилактики с использованием НМГ в течение 4 нед против стандартных 7–10 дней [6]. В отечественных рекомендациях по профилактике ВТЭ указывается, что у пациентов, перенесших крупные операции по поводу онкологических заболеваний, а также у пациентов с уже имевшимися ВТЭ в анамнезе введение НМГ целесообразно продлить до 4 нед [2].
Эффективность бемипарина в качестве средства послеоперационной профилактики тромбозов у онкологических пациентов была изучена в ретроспективном исследовании (n=197) [7]. Большинству пациентов (n=134) было выполнено оперативное вмешательство по поводу рака кишечника. Первая доза бемипарина вводилась стандартно до операции, однако 22,8% больных получили первую дозу уже после операции.
73 пациента (37,1%), согласно хирургическим критериям, имели высокий риск развития ВТЭ и получали бемипарин в дозе 3500 МЕ/сут, хотя по современным критериям к категории высокого риска ВТЭ следовало отнести 95,9% больных. У 3 пациентов, отнесенных к группе среднего риска развития ВТЭ и получавших бемипарин в дозе 2500 МЕ/сут (первая доза до начала операции), развился венозный тромбоз с клинической симптоматикой. У пациентов были зарегистрированы 4 больших и 5 малых кровотечений.
Меньшая частота кровотечений (2,2% против 5,3%; р=0,48) и побочных эффектов (2,2% против 9,9%; р=0,11) наблюдалась у пациентов, которым бемипарин был назначен после операции. Частота кровотечений статистически не зависела от дозы бемипарина (4,0% против 5,5%; p=0,72). 2 пациента скончались в результате сердечно-легочной недостаточности и сепсиса. Касательно экономической эффективности, послеоперационное начало терапии бемипарином вело к экономии 909 евро/пациента в сравнении с предоперационным началом тромбопрофилактики ввиду меньшей продолжительности пребывания в стационаре (9 против 11 дней) и меньшего числа осложнений. Был сделан вывод, что у онкологических пациентов профилактику ВТЭ с помощью НМГ целесообразно начинать после оперативного вмешательства.
Важные данные по продолжительности профилактики ВТЭ были получены в двойном слепом многоцентровом исследовании CANBESURE (n=703) [8]. В это исследование были включены пациенты старше 40 лет, которым было проведено хирургическое вмешательство по поводу ранее диагностированных злокачественных опухолей (первичных или метастатических) желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей или женской репродуктивной системы. В исследование включались только пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 3 мес, у которых операция проводилась под общим наркозом или спинномозговой анестезией и длилась не менее 30 мин.
Перед рандомизацией все пациенты получали бемипарин подкожно в дозе 3500 МЕ 1 раз в сутки в течение 8±2 дня (первая доза вводилась через 6 ч после операции). Затем больных случайным образом разделили на группу продолжения тромбопрофилактики бемипарином в том же режиме в течение дополнительных 20±2 дней и группу плацебо-контроля. Через 28 дней после операции проводилась двусторонняя восходящая венография. Отдаленные результаты наблюдали в течение 3 мес.
Главной конечной точкой эффективности служила совокупность симптоматических и бессимптомных ТГВ, нефатальных ТЭЛА, а также случаев смерти от любых причин. Проводился так же проспективный учет дополнительной комбинированной конечной точки, включавшей в себя проксимальные ТГВ, симптоматические нефатальные ТЭЛА и случаи смерти по причине ВТЭ. Главной конечной точкой профиля безопасности служили случаи больших кровотечений.
Главная конечная точка эффективности была зарегистрирована у 10,1% пациентов группы бемипарина и 13,3% больных в группе плацебо. Хотя различия между группами не достигли статистически достоверного уровня (р=0,263), уровень относительного риска развития ВТЭ в группе бемипарина оказался ниже на 24,4%.
Частота наступления дополнительной конечной точки оказалась достоверно ниже в группе бемипарина (0,8% против 4,6%, p=0,016), а относительный риск развития ВТЭ в группе бемипарина оказался ниже на 82,4% по сравнению с группой плацебо (рис. 2).
Риск геморрагических осложнений при продлении тромбопрофилактики бемипарином на 3 нед достоверно не увеличился. Серьезные кровотечения развились у 0,6% больных группы бемипарина против 0,3% – группы плацебо (недостоверные различия, p=0,572).
Результаты исследования CANBESURE позволяют сделать вывод, что продленная до 4 недель тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут после абдоминальных или тазовых операций по удалению злокачественных опухолей достоверно снижает риск развития серьезных ВТЭ без повышения риска геморрагических осложнений, по сравнению со стандартным недельным курсом тромбопрофилактики прямыми антикоагулянтами.
Другим основанием к использованию НМГ, в частности бемипарина, у онкологических больных могут служить данные о способности гепаринов тормозить рост опухолевых клеток и их метастазирование [9]. Недавно представленные результаты исследования ABEL позволяют утверждать, что добавление бемипарина в дозе 3500 МЕ/сут в течение
26 дней пациентам, получающим химио- и лучевую терапию по поводу ограниченного мелкоклеточного рака легкого достоверно увеличивает выживаемость пациентов. Так, средний показатель общей выживаемости в группе бемипарина составил 161,8 нед против 49,3 нед в группе только химио- и лучевой терапии (р=0,012), а показатель двухлетней выживаемости – 68,6% против 29,4% соответственно (p=0,0042). Помимо этого, бемипарин умешал частоту ВТЭ без роста риска кровотечений [10].
Поскольку большинство онкологических пациентов можно отнести к группе высокого риска ВТЭ, использование бемипарина у этой категории хирургических больных представляется довольно перспективным.

Заключение
Приведенные данные позволяют говорить о высоких эффективности и профиле безопасности использования бемипарина у пациентов среднего и высокого риска развития ВТЭ. Традиционно большое внимание тромбопрофилактике у хирургических пациентов уделяется в оперативной гинекологии и ортопедии, однако не следует забывать, что практически все хирургические пациенты находятся в группе риска развития послеоперационных венозных тромбозов. Бемипарин можно успешно использовать у пациентов общехирургического и онкологического профиля с умеренным или высоким риском развития ВТЭ в качестве средства тромбопрофилактики.

Литература
1. García Sabrido J.L., Pacheco Sánchez D. Profilaxis de la enfermedad tromboembólica perioperatoria en cirugía general. Cir Esp. 2001; 69: 49–55.
2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1: 42.
3. Martínez-González J., Vila L., Rodríguez C. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Jul; 6 (6): 793–802.
4. Moreno González E., Fontcuberta J., de la Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepato-Gastroenterology. 1996; 43: 744–747.
5. Hidalgo M., Figueroa J.M. Prophylaxis of venous thromboembolism in abdominal wall surgery. Hernia. 2000; 4: 242–247.
6. Bergqvist D., Agnelli G., Cohen A.T. et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med. 2002 Mar 28; 346 (13): 975–80.
7. Balibrea J.L., Altimiras J., Larruzea I. et al. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg. 2007 Apr; 5 (2): 114–9.
8. Monreal B.M., Vignoli A., Lecumberri V.R. et al. Bemiparin in oncology. Drugs. 2010 Dec 14; 70 Suppl 2: 35–42.
9. Rickles F.R., Edwards R.L., Barb C. et al. Abnormalities of blood coagulation in patients with cancer. Fibrinopeptide A generation and tumor growth. Cancer. 1983 Jan 15; 51 (2): 301–7.
10. ABEL trial: A phase II randomized trial adding bemiparin (B) to chemo-radiotherapy (CT-RT) in limited-stage small cell lung cancer (SCLC)–Final results. 2012 ASCO Annual Meeting . Abstr 7095. Cit. in: J Clin Oncol 30, 2012.