А.Г.Евдокимова, Л.В.Жуколенко, Г.С.Слободкина, А.В.Томова
МГМСУ им. А.И.Евдокимова, Москва
ГКБ №52, Москва

В статье обсуждаются Европейские рекомендации по эрадикации H.pylori. Подчеркивается расширение показаний для проведения эрадикационной терапии, рост резистентности к используемым антибиотикам, а также увеличение доз ингибиторов протонной помпы.
Ключевые слова: язвенная болезнь, эрадикация, рекомендации.

Current treatment of Helicobacter-associated disorders (according to the IV Maastricht Consensus, 2010)

A.G.Evdokimova, L.V.Zhukolenko, G.S.Slobodkina, A.V.Tomova
A.I.Evdokimov MSMSU, Moscow
City Hospital №52, Moscow

The article discusses current guidelines on the eradication of H.pylori. Paper spotlights widening of indications for the eradication, increase in bacterial resistance level to antibiotics, and increasing of proton pump inhibitors doses.
Keywords: peptic ulcer, eradication, guidelines.

Сведения об авторе:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор, Кафедра терапии № 1 факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И.Евдокимова

В 1983 г. австралийские исследователи Б.Маршалл и Р.Уоррен независимо друг от друга выделили из биоптата больного хроническим антральным гастритом микроорганизм, впоследствии названный Helicobacter pilori (H.pylori). Данное открытие ознаменовало начало новой ветви развития гастроэнтерологии, заставило мировую медицинскую общественность пересмотреть ряд положений по патологии гастродуоденальной зоны и выделить группу хеликобактер-ассоциированных заболеваний. По современным представлениям, H.pylori является важным звеном в этиопатогенетическом развитии хронического гастрита типа В, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, МАLT-лимфомы и некардиального рака желудка. С целью исследования патогенеза H.pylori-ассоциированных заболеваний в 1987 г. была создана Европейская группа по изучению инфекции H.pylori – European Helicobacter pylori Study Group (EHSG), под патронажем которой проводились согласительные конференции, с участием ведущих экспертов в данной области исследований, обобщались и обсуждались клинические данные, создавались рекомендации по диагностике и лечению H.pylori [1–3].
Первые рекомендации были разработаны в городе Маастрихт в 1996 г., в связи с чем, получили свое название – «Первый Маастрихтский консенсус». По мере получения новых данных о H.pylori, каждые пять лет, проводится пересмотр документа, регламентирующего тактику и стратегию ведения пациентов, страдающих хеликобактер-ассоциированными заболеваниями. По традиции, все согласительные совещания не зависимо от места их проведения стали носить название Маастрихтских консенсусов. Под эгидой EHSG были проведены конференции и выработаны рекомендации Маастрихт-II (2000 г.) и Маастрихт-III (2005 г.). Последний пересмотр рекомендаций прошел в 2010 г. в городе Флоренция (Маастрихт-IV). Полный текс рекомендаций был опубликован в феврале 2012 г. в журнале Gut, на английском языке [4]. С переводом рекомендаций на русский язык (в полном объеме) можно ознакомиться в дополнительном выпуске «Вестника практического врача» [5].
В работе IV согласительной конференции приняли участие 44 эксперта из 24 стран. Рабочая группа рассматривала три блока задач, связанных с инфицированием H.pylori:
• клинические сценарии и показания к терапии инфекции H.pylori;
• диагностические тесты и лечение инфекции;
• профилактика рака желудка и других осложнений.
Рекомендации основаны на современных и достоверных данных (согласно разработанным классам и уровням доказательной медицины, сформулированным на согласительных конференциях) [1–4].

Клинические сценарии и показания к терапии инфекции H.pylori
К показаниям для диагностики и лечения инфекции H.pylori (Маастрихт-III и Маастрихт-IV) были отнесены такие патологические состояния, как:
• диспепсия неуточненной этиологии (неисследованная диспепсия);
• функциональная диспепсия (ФД);
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• НПВП-гастропатия;
• экстрагастроинтестинальные заболевания, ассоциированные с хеликобактерной инфекцией.
Консенсусами (III и IV) выделялись понятия обследованной и необследованной диспепсии. При необследованной диспепсии была рекомендована стратегия test and treat – диагностируй и лечи в регионах с высокой распространенностью инфекции H.pylori (выше 20%), у молодых пациентов без наличия так называемых симптомов «тревоги». Данная стратегия подразумевает использование неинвазивных тестов для выявления инфицированности H.pylori: уреазный дыхательный тест или исследование кала на наличие антигенов с применением моноклониальных антител. Клинический эффект достигается при минимуме затрат (исключается эндоскопическое исследование), без психологического и физиологического дискомфорта для пациента.
При ФД эрадикационная терапия признана оптимальным и эффективным методом лечения и рекомендуется всем инфицированным пациентам. Было определено, что эрадикация H.pylori вызывает полное и длительное устранение симтомов ФД у 1 из 12 пациентов, с преимуществом по сравнению с другими методами лечения. При этом подчеркивалось, что инфицированность H.pylori может вызывать как повышение, так и снижение уровня кислотности желудочного сока, в зависимости от характера воспалительного процесса слизистой оболочки.
В отношении тактики лечения пациентов ГЭРБ, ассоциированной с H.pylori, рекомендации остались практически прежними. Ифицированность H.pylori не оказывает существенного влияния на тяжесть течения, рецидивирование симтомов и эффективность лечения.
В новом согласительном документе отмечена отрицательная связь между распространенностью H.pylori и тяжестью ГЭРБ, а также частотой развития пищевода Баррета и аденокарциномой пищевода.
В материалах III Маастрихтского соглашения есть указания на синергичное повреждающее действие H.pylori и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на слизистую оболочку желудка. IV Маастрихтское соглашение рекомендует всем пациентам нуждающимся в длительном приеме НПВП, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 или ацетилсалициловой кислоты проведение диагностики и лечения инфекции H.pylori. Кроме того, было подчеркнута необходимость длительного приема ингибиторов протонной помпы (ИПП) у данной категории пациентов наряду с антихеликобактерной терапией.
Обсуждался вопрос о влиянии антихеликобактерной терапии на атрофию и кишечную метаплазию слизистой. Метаанализ 12 исследований с участием 2658 пациентов показал, что эрадикация H.pylori при атрофии достоверно улучшает состояние слизистой оболочки тела, но не антрального отдела желудка, и не влияет на кишечную метаплазию [1, 3, 5].
Эрадикационная терапия является терапией первой линии при низкодифференцированной лимфоме желудка (МАLT-лимфома). На ранних стадиях развития МАLT-лимфомы (I–IIстадия) проведение антихеликобактерной терапии в 60–80% ведет к излечению. При наличии транслокации данный вид лечения не эффективен, требуется назначение дополнительных альтернативных методов.
В отношении экстрагастроинтестинальных заболеваний, имеются доказательства связи хеликобактерной инфекции с развитием железодифицитной анемии неуточненной этиологии (в 40% случаев), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (в 50% случаев) и дефицита витамина В12 [1, 4, 5].
Имеющиеся данные не позволяют утверждать, что между другими заболеваниями, в том числе включая болезни сердечно-сосудистой системы и неврологическими заболеваниями, существует четкая связь. Выявлена взаимосвязь H.pylori и ряда неврологических заболеваний: инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона. Однако полученных данных недостаточно для установления четкой причинно следственной связи или взаимодействия с лечением.
Продемонстрирована отрицательная связь между инфекцией H.pylori и распространением некоторых заболеваний, таких как: астма, ожирение и аллергия в детском возрасте.
Установлено, что у части пациентов, инфицированных H.pylori, эрадикация увеличивает биодоступность препаратов, в частности – тироксина и L-дофы [1, 4, 5].

Диагностические тесты и лечение инфекции H.pylori
В рамках последних консенсусов рассматривался вопрос о концепциях и критериях первичной диагностики хеликобактерной инфекции. Приоритет был отдан неинвазивным методам, в первую очередь дыхательному тесту с мочевиной и анализу кала на наличие антигенов с применением моноклониальных антител, была подчеркнута их фактическая эквивалентность. В ряде случаев (прием антибиотиков, ИПП, желудочно-кишечное кровотечение, атрофия слизистой желудка, рак желудка), ассоциированных со снижением бактериальной нагрузки, возможно использование серологических методик определения H.pylori. IV Маастрихтское соглашение подчеркивает большую вариабельность антигенов, используемых в коммерческих серологических тест-системах и рекомендует только стадартизированные тесты для определения Ig-G антител.
Прием ИПП может явиться причиной ложноположительных результатов для всех диагностических методик (за исключением серологических). В связи с вышеизложенным, рекомендуется отмена приема ИПП за две недели до проведения культуральных исследований. При невозможности отмены препаратов приоритет отдается серологическим тестам с определением Ig-G антител.
Маастрихт-III (2005 г.) рекомендовал использование в качестве антихеликобактерной терапии первой линии сочетание:
• ИПП в стандартной дозе;
• (омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, рабепразол – 20 мг, или эзомепрозол – 20 мг);
• кларитромицин (КЛР) 500 мг;
• амоксициллин (АМК) 1000 мг или метронидазол (МТР) 500 мг
Все препараты назначались 2 раза в день, длительностью не менее 10–14 дней.
В качестве терапии второй линии (квадротерапию):
• висмута трикалия дицитрат (ВСМ) 120 мг 4 раза в день;
• тетрациклин (ТТР) 500 мг 4 раза в день;
• метронидазол (МТР) 500 мг 3 раза в день;
• ИПП в стандартной дозе.
В ряде случаев допускалось использование квадротерапии в качестве терапии первой линии.
В IV Маастрихтском консенсусе предложены различные подходы к назначению терапии, в зависимости от устойчивости микроорганизма к кларитромицину (КЛР). В основу этих рекомендаций легли данные более ста метаанализов эффективности различных схем антихеликобактерной терапии, проведенных с 1992 по 2010 гг. [6–10]. При резистентности к КЛР эффективность стандартной трехкомпонентной схемы эрадикации (включающей КЛР) значительно снижается и составляет не более 10–30%. При отсутствии эффекта на первичную терапию, при выборе второй линии терапии при проведении эндоскопии необходимо стандартное определение чувствительности к антибиотикам, что связано с высокой вероятностью резистентности к антибактериальным препаратам. При отсутствии ответа на терапию второй линии исследование чувствительности к антибиотикам проводится во всех случаях. Культуральный метод идентификации чувствительности H.pylori к КЛР рекомендуется в регионах, где частота резистентности штаммов H.pylori превышает 15–20%. При этом было отмечено, что при невозможности культурального исследования чувствительности, для определения резистентности к КЛР, а так же антибиотикам фторхинолонового ряда целесообразно применять молекулярные методы определения чувствительности непосредственно в биоптатах.
Таким образом, IV Маастрихтский консенсус несколько расширил показания для определения чувствительности H.pylori к антибактериальным препаратам:
• Перед назнчением стандартной тройной терапии в регионах с высокой резистентностью к КЛР (выше 15–20%).
• Перед назначением терапии второй линии при проведении эндоскопического исследования во всех регионах.
• В случае неэффективности терапии второй линии.
В соответствии с новыми рекомендациями выбор схемы антихеликобактерной терапии диктуется уровнем резистентности НР к антибактериальным препаратам в данном регионе [1, 3–6, 11–14].
I. Если резистентность к КЛР не превышает 15–20%, то в качестве терапии первой линии может быть использована стандартная тройная терапия:
• ИПП + КЛР + АМК или ИПП + КЛР + МТР или
• стандартная квадротерапия с препаратом висмута: ИПП+МТР+ТТР+ВСМ.
В настоящее время схемы с АМК и МТР считаются эквивалентными. Дозировки препаратов остаются прежними. Нововведением IV Маастрихтского соглашения является введение регламентированных схем лечения для пациентов с аллергией на препараты пенициллинового ряда. В таких случаях схема с АМК исключается, возможна тройная терапия с левофлоксацином: ИПП + КЛР+левофлоксацин.
В качестве терпии второй линии используется стандартная квадротерапия с препаратом висмута (ИПП+МТР+ТТР+ВСМ). При неэффетивности проводится индивидуальный подбор препарата на основе чувствительности H.pylori к антибактериальным препаратам – терпия третьей линии (таблица).
II. В регионах с высокой резистентностью к КЛР, в качестве терапии первой линии рекомендуется только терапия с препаратом висмута – квадротерапия (ИПП+МТР+ТТР+ВСМ). В странах, где данный препарат недоступен (Франция), в качестве альтернативной терапии следует рассматривать последовательную эрадикационную терапию:
• ИПП+АМК 5дней, затем ИПП+КЛР+МТР 5дней или
• квадротерапию, не содержащую препаратов висмута: ИПП+КЛР+АМК+МТР.
Последовательная антихеликобактерная терапия в предыдущих консенсусах не обсуждалась, однако серия успешных исследований последних лет, позволила включить ее в последние рекомендации. Последовательное назначение антибактериальных препаратов – преодоление устойчивости H.pylori к КЛР и снижение побочных эффектов от применения антибактериальных препаратов.
В качестве терапии второй линии рекомендуется тройная терапия с левофлоксацином: ИПП + левофлоксацин + АМК.
При отсутствии эффекта для продолжения лечения необходимо определение чувствительности H.pylori к антибактериальным препаратам (см. таблицу) В материалах консенсуса подчеркивается быстрый рост левофлоксацинорезистентных штаммов H.pylori.
Консенсус 2010 г. показал, что пролонгация тройной терапии с 7-го до 10–14 дней повышает уровень эрадикации в среднем на 5%, а не на 12% , как считалось ранее.
Для оценки эффективности антихеликобактерной терапии используются стандартные неинвазивные тесты (дыхательный тест с мочевиной и анализ кала на наличие антигенов с применением моноклониальных антител), серологические методы не рекомендуются. Результат эрадикации определяется как минимум через 4 нед после окончания лечения [14].
Выдвинуто утверждение, что назначение высоких доз ИПП (два раза в день) повышает эффективность тройной терапии на 8%.
Отмечено, что включение некоторых видов пробиотиков и пребитиков в стандартную тройную терапию значительно снижает частоту побочных эффектов от применения антибактериальных препаратов, однако данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Экспертный совет последнего консенсуса впервые четко регламентировал показания и длительность кислотосупрессивной терапии. При неосложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки применение ИПП после эрадикации не рекомендуется. Напротив, при язвенной болезни желудка и осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки показано продолжение лечения ИПП. В случае язвенного кровотечения эрадикационную терапию рекомендовано начинать сразу после возобнавления перорального питания, для снижения частоты рецидивов кровотечения.

Профилактика рака желудка и других осложнений
Распространенность в популяции рака желудка и высокая смертность (около одного млн человек в год) в исходе заболевания.
По оценкам ряда исследователей инфицированность H.pylori увеличивает риск развития рака желудка примерно в шесть раз. На настоящий момент патогенетическая взаимосвязь рака желудка и H.pylori является предметом многочисленных исследований в области генетики, морфологии и патофизиологии [13]. Согласно III Маастрихтскому консенсусу к патогенным канцерогенам принято относить факторы вирулентности бактерии, отягощенный семейный анамнез, аутоиммунную патологию, факторы питания, социально-экономические факторы. Маастрихт-IV расширил эти положения. На настоящий момент имеются доказательства прямого мутагенного действия H.pylori в клеточных линиях и на животных моделях. Однако специфического генетического маркера, рекомендованного для использования в клинической практике, до сих пор не найдено.
Одним из актуальных вопросов является возможность предотвращение и торможение паронеопластических процессов в слизистой оболочке желудка (атрофии и кишечной метаплазии) путем антихеликобактерной терапии. Недавно проведенный метаанализ показал, что атрофия может регрессировать, но только в теле желудка. Кишечная метаплазия является необратимым процессом [14].
На последнем консенсусе выделены случаи, когда должна проводиться эрадикация для профилактики развития рака желудка:
• дигноз рака желудка у родственников, первой степени родства;
• пациентам с новообразованием желудка в анамнезе, которым проводилось эндоскопическое исследование или субтотальная резекция желудка;
• пациентам, страдающим гастритом высокого риска;
• пациентам с хроническим подавлением кислотной продукции желудка (более года);
• пациентам имеющим внешние факторы риска рака желудка (курение, воздействие пыли, угля, кварца);
• H.pylori-положительные пациенты, опасающиеся развития рака желудка
Принято утверждение о небходимости разработки вакцины, так как вакцинация может стать оптимальным способом ликвидации инфекции H.pylori в популяции.

Заключение
Таким образом, история Европейских рекомендаций по диагностике и лечению H.pylori инфекции насчитывает более 15 лет. Последний период ознаменовался рядом значительных дополнений:
• Обращает на себя внимание расширение показаний для проведения эрадикационной терапии.
• Рост резистентности к КЛР диктует необходимость рационального использования препаратов, необходимость совершенствования и интеграции новых схем. Использование в качестве терапии первой линии квадротерапии и последовательной терапии. Введены новые схемы лечения с применением левофлоксацина для пациентов с аллергией к препаратам пенициллинового ряда, а также рассматривается вариант терапии для регионов, где препараты висмута недоступны. Использование препаратов с низким уровнем резистентности к H.pylori: препараты висмута, ТТР, АМК.
• Рекомендуется использовать высокие дозы ИПП в протоколах тройной терапии первой линии.
• Существенно укрепилась позиция сторонников профилактики рака желудка путем проведения эрадикационной терапии.

Литература
1. Маев И.В., СамсоновА.А., АндреевД.Н., КочетовС.А. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV,Флоренция, 2010). Вестник практического врача. Спецвыпуск. 2012; 1: 23–30.
2. Мубаракшина О.А., Щербова З.Р. Современные подходы к лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. Медицинский вестник. 2012; 27 (604): 14.
3. Пиманов С.И., Лея М., Макаренко Е.В.. Рекомендации консенсуса Маастрихт-4 по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции: обсуждение на Европейской гастроэнтерологической неделе. Consilium medicum. 2012; 8 (14): 11–21.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Management of Helicobacter Pylori infection – Maastricht IV / Florence Consensus Report Gut. 2012; 61: 646–64.
5. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morian C.A., Atherton J., Axon A.T.R., Bazzoli F., Gensini G.F., Gisbert J.P., Graham D.Y., Rokkas T., El-Omar E.M., Kuipers E.J., European Helicobacter Pylori study group (Европейская группа по изучению Helicobacter Pylori, EHSG) Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori – отчет о согласительной конференции Маастрихт IV. Флоренция. Вестник практического врача. Спецвыпуск. 2012;1: 6–22.
6. Рафальский В.В. Рекомендации Маастрихт IV: выбор схемы эрадикации в эру роста антибиотикорезистентности. Вестник практического врача. Спецвыпуск. 2012; 1: 24–36.
7. Glupczinski Y. European multicenter study on H.pylori susceptibility. Helicobacter pylori from basic research to clinical issues. Villars-sur-Ollon, Switzerland; 2011.
8. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut. 2010; 59 (8):1143–53.
9. Megraud F. Antimicrobial resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P., Mitchell H.M., ed. Helicobacter pylori in the 21st Century. Wallingford, UK: CABI; 2010.
10. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M., Lopez-Brea M., Hirschl A.M. et al. Helicobacter Pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2012; doi: 11.1136/gutjnl-2012-302254.
11. Ткаченко Е.И. Барышникова Н.В., Денисова Е.В. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; 5: 73–76.
12. Корниенко Е.А., Суворов А.Н., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Критический рост резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину в педиатрической и взрослой гастроэнтерологической практике. Справочник поликлинического врача. 2010; 12: 54–56.
13. Asaka M., Sepulveda A.R., Sugiyama T., Graham D.Y. Gastric Cancer. Helicobacter pylori: Physiology and Genetics. Washington (DC): ASM Press; 2001. Chapter
14. Calvet X, Lario S, Ramirez-Lazaro M.J. et al. Accuracy of monoclonal stool tests for determining cure of Helicobacter pylori infection after treatment. Helicobacter. 2010; 15: 201–205.
15. Маев И.В., Голубев Н.Н. Принципы диагностики и рациональной фармакотерапии хронического гастрита. Рус. мед. журн. Болезни органов пищеварения. 2010; 28: 1702–1706.