И.В.Мисникова
МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

В статье обсуждаются современные подходы к диагностике, стратификации риска и терапии сахарного диабета 2 типа. Подчеркивается не только важность контроля гликемии, но и уровня гликированного гемоглобина. Приводятся достоинства препарата сульфонилмочевины II поколения гликвидона (Глюренорм).
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, гликемия, гликированный гемоглобин, гликвидон, Глюренорм.

Current approaches to the treatment of type 2 diabetes.
The place of Glurenorm
I.V.Misnikova
M.F. Vladimirsky MRSRCI, Moscow

The article discusses current approaches to the diagnostics, risk stratification, and treatment of type 2 diabetes. Paper stresses the importance of glycemic and glycated hemoglobin levels monitoring. The author describes benefits of gliquidone (Glurenorm), sulfonylurea 2nd generation drug, in type 2 diabetes.
Keywords: type 2 diabetes, glycemia, glycated hemoglobin, gliquidone, Glurenorm.

Сведения об авторе:
Мисникова Инна Владимировна – д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) остается острейшей медико-социальной проблемой, что связано с его растущей распространенностью и высоким риском развития макро- и микрососудистых осложнений. По последним данным Международной диабетической федерации, в настоящее время в мире более 371 млн больных СД2, а от причин, связанных с этим заболеванием, в 2012 г. умерло 4,8 млн человек [1].
Даже небольшое повышение уровня гликемии натощак и гликированного гемоглобина (HbA1C) увеличивает риск развития микрососудистых осложнений, в частности диабетической ретинопатии, а также и риск макрососудистых осложнений, инфарктов и инсультов. Так, в результате исследования, включавшего 15-летний период наблюдения за 15792 лицами среднего возраста из 4 регионов США, E.Selvin и соавт. установили, что уже небольшое повышение уровня HbA1C (>6%) приводит к повышению риска развития ишемической болезни сердца, инсульта и смерти [2]. Очевидно, что основной целью лечения СД2 должно быть снижение риска микро- и макрососудистых осложнений, что потенциально связано со снижением гликемии и HbA1C. Действительно на сегодняшний день имеются убедительные доказательства необходимости снижения HbA1C для предотвращения ряда поздних осложнений СД2. Такие исследования как Kumamoto Study [3] и UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) [4] продемонстрировали, что интенсивный контроль гликемии ассоциирован с достоверным снижением риска микрососудистых осложнений у больных СД2. Причем, через
10 лет после завершения исследования UKPDS в группе интенсивного лечения сохранялась более низкая частота микрососудистых осложнений по сравнению с группой, где применялся менее интенсивный подход к снижению HbA1C [5]. В исследовании Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) в группе интенсивной терапии риск развития альбуминурии был ниже по сравнению с группой стандартного лечения, но не было отмечено различий в риске развития ретинопатии и нейропатии [6]. В исследовании Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) также было отмечено снижение риска альбуминурии в группе интенсивного лечения [7]. В исследовании Analyses from the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) риск возникновения и прогрессирования начальных стадий микрососудистых осложнений в группе интенсивного контроля по сравнению с группой стандартного подхода к лечению [8]. Однако у ряда больных в исследовании ACCORD интенсивное лечение СД2 было ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистой смерти. В настоящее время причина этого до конца не выяснена. Основная гипотеза заключается в увеличении риска гипогликемических состояний на фоне агрессивной тактики лечения, направленной на снижения гликемии и HbA1C. Интересно, что в исследовании ACCORD повышение риска смерти в группе интенсивной терапии отмечено не у больных с максимальным или быстрым снижением HbA1C, а у лиц с резистентностью к проводимому сахароснижающему лечению [9]. В то же время в исследованиях ADVANCE и VADT не было отмечено увеличения смертности в группе с более жесткими критериями по HbA1C. Следует заметить, что во всех трех исследованиях в группе интенсивного контроля был более высокий процент тяжелых гипогликемических реакций по сравнению с группой стандартного контроля [10, 11].
Результаты последних исследований заставили во многом пересмотреть основную концепцию лечения СД2. Ранее считалось, что снижение HbA1C до значений, близких к нормальным, у больных СД2 уменьшает риск развития поздних осложнений, а следовательно и риск смерти. Основной целью терапии СД2 являлось достижение уровня HbA1C менее 7%, а по некоторым рекомендациям – менее 6,5% [12]. Однако в настоящее время установлено, что для части больных СД2 жесткие цели по снижению HbA1C и гликемии могут не только не привести к снижению риска поздних осложнений, но, напротив, способствовать развитию неблагоприятных клинических исходов.
Целый ряд международных и национальных стандартов лечения СД2 предлагает индивидуализированный подход к выбору целей по HbA1C. Так, в соответствии с консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 цели по гликированному гемоглобину должны определяться исходя из возраста больного (ожидаемой продолжительности жизни), наличия тяжелых осложнений и потенциального риска гипогликемии (рисунок) [13].
Подобная стратегия выбрана для того чтобы минимизировать риск развития гипогликемии и связанное с ней негативное влияние на сердечно-сосудистую систему больных СД2.
В стандартах помощи Американской диабетической ассоциации 2013 г. отмечено, что снижение HbA1C ниже 7% приводит к снижению риска микроваскулярных осложнений и если это снижение достигается вскоре после установления диагноза СД2, то и к снижению риска макрососудистых осложнений [14]. Поэтому HbA1C ниже 7% является целью для многих больных СД2 (за исключением беременных). Для больных с небольшой длительностью заболевания, большой ожидаемой продолжительностью жизни и без тяжелых ССЗ цель может быть более строгой (HbA1C<6,5%), если она может быть достигнута без увеличения риска гипогликемических реакций и других побочных эффектов. И, наконец, менее строгие цели по HbA1C (<8%) вполне допустимы для больных СД2 с гипогликемиями в анамнезе, ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, тяжелыми микро- и макрососудистыми осложнениями, серьезными сопутствующими заболеваниями и для тех больных с длительным анамнезом СД2, у которых более строгие цели лечения не удается достичь несмотря на назначения различных комбинаций сахароснижающих препаратов, в том числе инсулина. Современный подход к лечению СД2 изложен в согласованном консенсусе Американской диабетической ассоциации (АDА) и Европейской ассоциации по лечению диабета (EASD), опубликованном в 2012 г. [15]. Большое внимание в лечении больных СД2 необходимо уделять изменению образа жизни. Все пациенты должны пройти обучение, посвященное соблюдению диеты и оптимизации физической активности. Снижение массы тела на 5–10% достаточно, чтобы улучшить показатели углеводного обмена. Большое значение имеет расширение физическое активности – не менее 150 мин в неделю. Если при диагностике СД2 уровень HbA1C <7,5% и пациент мотивирован на изменение образа жизни, возможно в течение 3–6 мес ограничиться назначением диеты и расширением физической активности и затем уже принимать решение о назначении медикаментозной сахароснижающей терапии. При более высоком уровне HbA1C или при отсутствии мотивации на изменение образа жизни медикаментозная терапия должна быть назначена сразу же после установления диагноза. Согласно консенсусу ADA и EASD медикаментозное лечение СД2 следует начинать с назначения метформина. Препаратом выбора у пациентов СД2 является метформин, при условии отсутствия противопоказаний к его применению. В случае, если монотерапия метформином не приводит к снижению HbA1C до целевых значений, необходимо добавить второй сахароснижающий препарат. Выбор второго сахароснижающего препарата целиком ложится на врача, так как в консенсусе ADA и EASD ни одному из классов сахароснижающих препаратов (препараты сульфонилмочевины, инкретины, глитазоны) не отдано преимущество. Препараты сульфонилмочевины – хорошо изученный класс сахароснижающих препаратов. Основной механизм действия препаратов СМ заключается в блокаде К-каналов на мембране b-клетки, что приводит к стимуляции секреции инсулина. Несмотря на появление в последние годы новых классов сахароснижающих препаратов (инкретины, глитазоны) большая доля от всех назначений сахароснижающих препаратов по-прежнему приходится на препараты СМ. К основным преимуществам терапии препаратами СМ относятся их доказанная высокая эффективность в снижении гликемии и HbA1C, а также относительно невысокая стоимость. Так, например, в Московской области в 2011 г. 58,6% больных СД2 находились на терапии препаратами СМ (таблица). К побочным эффектам терапии препаратами СМ относится возможность развития гипогликемической реакции. Однако риск гипогликемии отличается на различных препаратах СМ, таких как Глибенкламид (манинил, даонил), Гликлазид (диабетон, глидиаб), Глимепирид (амарил, диамерид), Гликвидон (глюренорм). Риск гипогликемии повышается при медленном начале и выраженном пике действия препарата, при образовании активных метаболитов, повышенной связи с белками плазмы крови, необратимой связи с рецепторами СМ. Считается, что из всех активно использующихся препаратов СМ глибенкламид обладает достаточно высоким риском гипогликемических реакций. В метаанализе A.S.Ganjje и соавт. продемонстрировали, что риск гипогликемии достоверно повышается на 83% на фоне терапии глибенкламидом по сравнению с лечением другими препаратами СМ (1,83 [1,35–2,49]) [16]. Согласно консенсусу совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов 2011 г., не рекомендуется назначать глибенкламид в виде монотерапии у больных с небольшим повышением уровня HbA1C (6,5–7,5%). Глюренорм относится к препаратам СМ второй генерации и в сравнении с другими препаратами СМ обладает более короткой продолжительностью действия. Эффективность терапии Глюренормом сравнима с некоторыми другими препаратами СМ [17]. Глюренорм быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается через 2–3 ч. Глюренорм полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится в основном кишечником (с желчью и фекалиями) и всего около 5% – с мочой. По сравнению с другими препаратами СМ Глюренорм обладает низким риском развития гипогликемических реакций. В сравнительных исследованиях было продемонстрировано, что терапия Глюренормом была ассоциирована с меньшей частотой легких гипогликемий (5% – на Глюренорме; 34% – на Глибенкламиде). Тяжелые гипогликемии не отмечались на фоне терапии Глюренормом, на терапии Глибенкламидом – 1,5%, Гликлазида – 0,5% [18]. Глюренорм эффективно воздействует на постпрандиальную гипергликемию, которая является самостоятельным фактором риска развития сосудистых осложнений. Глюренорм можно назначать лицам с заболеваниями почек, в том числе с начальными стадиями хронической почечной недостаточности. По данным исследования, проведенного в России, лечение Глюренормом в течение 6 мес приводило к улучшению не только показателей углеводного обмена, но у некоторых больных и функции почек. Так, через 6 мес лечения у 19% больных СД2 с микроальбуминурией была достигнута нормоальбуминурия. В группе пациентов с протеинурией улучшение гликемического контроля также сопровождалось значительным уменьшением экскреции белка с мочой. Лечение Глюренормом в течение 6 мес не было ассоциировано с ухудшением функции почек, что подтверждает безопасность длительного применения препарата у больных СД 2 типа даже на стадии начальной ХПН [19]. По результатам последних исследований Глюренорм является эффективным и безопасным средством терапии лиц, заболевших сахарным диабетом после трансплантации почки [20]. Так было отмечено достоверное снижение гликемии с 154±62 до 120±30 мг/% (р=0,002) у больных, перенесших трансплантацию почки. Доказана эффективность и безопасность применения Глюренорма у больных сахарным диабетом, которым показана терапия препаратами сульфонилмочевины, имеющим сопутствующие заболевания печени. Кроме влияния на b-клетки Глюренорм, возможно, положительно влияет на поврежденные гепатоциты. В эксперименте на крысах со стрептозоцин-индуцированным диабетом, Глюренорм оказывал протекторное действие на клетки печени [21]. Лечение Глюренормом начинают с дозы 15–30 мг, при необходимости постепенно повышая дозу: разовую дозу до 30 мг, а суточную – до 120 мг. Короткий период действия Глюренорма (до 8 ч) обуславливает целесообразность назначения 2–3 раза в сутки. Глюренорм следует принимать за 30 мин до начала приема пищи. Таким образом, Глюренорм является безопасным и эффективным сахароснижающим препаратом, и несмотря на длительную историю его использования по-прежнему с успехом используется для лечения СД2. Глюренорм является препаратом выбора у больных СД2 c диабетической нефропатией, с начальной стадией ХПН, а так же у пожилых больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации. Литература
1. International Diabetes Federation.Diabetes Atlas. 5th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2011; 137 // http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012.
2. Selvin E., Steffes M.W., Zhu H. et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 9: 800–811.
3. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E., et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28: 103–117.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352: 854–865.
5. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359: 1577–1589.
6. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.
7. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572.
8. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al.; ACCORD Trial Group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet. 2010; 376: 419–430.
9. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010;33:983–990.
10. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2545–59.
11. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes.N Engl J Med 2009; 360: 129–39.
12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care. 2006; 29: 8: 1963–1972.
13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» Сахарный диабет. 2011; 1: 95–107.
14. Standards of Medical Care in Diabetes–2013. American Diabetes Association Diabetes Care January 2013; S11-S66.
15. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al.; American Diabetes Association (ADA)European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012; 35: 1364–1379.
16. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Hypoglycemia and Cardiovascular Events: A comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin Diabetes Care February. 2007; 30: 389–394.
17. Malaisse W.J. Gliquidone contributes to improvement of type 2 diabetes mellitus management: a review of pharmacokinetic and clinical trial data. Drugs. 2006; 7 (6): 331–7.
18. Лиммер И., Кениг Э„ Рупрехт Э. И др. Эффективность и переносимость глюренорма. Диабетология. Кроатика 20 (приложение 1). Загреб, 1992.
19. Чугунова Л.А., Шамхалова М. Ш. Шестакова М. В. Глюренорм: опыт применения в амбулаторной практике у больных сахарным диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропатии. Русский медицинский журнал. 2003; 11: 12: 749–752.
20. Tuerk T.R., Bandur S. Nuemberger J. Gliquidone therapy of new-onset diabetes mellitus after kidney transplantation Clin Nephrol. 2008; 70 (1): 26–32.
21. Yanardag R., Ozsoy-Sacan O., Orak H., Ozgey Y. Protective Effects of Glurenorm (Gliquidone) Treatment on the Liver Injury of Experimental Diabetes Drug and Chemical Toxicology. 2005; 28: 4: 483–497.