M. Robert, M. Llorens, E. García, X. Luria
и Рабочая группа по простуде

Обзор: Задачей данного многоцентрового, параллельного, двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования было определение эффективности и переносимости комбинации эбастина в дозировке 10 мг и деконгестивной терапии (псевдоэфедрин в дозировке 120 мг) 1 раз в сутки после 3 дней лечения для облегчения симптомов простуды у пациентов. Методы: Основной переменной, которая исследовалась, являлась оценка общей эффективности, а вторичными переменными были улучшение состояния пациентов, эволюция симптомов, настроенность пациента вновь принимать препараты и изменение максимальной скорости воздушной струи при носовом дыхании. Результаты: Процент пациентов, у которых наблюдалась хорошая или отличная эффективность лечения был значительно выше в группе получавших лечение эбастином в комбинации с деконгестантом (75,8%), чем в группе получавших лечение плацебо (57,6%; p<0,001). Также наблюдалась статистически значимая разница в пользу эбастина в комбинации с деконгестивной терапией при сравнении изменения суммы балов по носовым и глазным симптомам (p<0,006) или общим симптомам (p<0,0016). Переносимость изучаемой комбинации активных препаратов была оценена как отличная, а именно: не было обнаружено статистически достоверной разницы между эбастином в дозировке 10 мг в комбинации с сосудосуживающей терапией и плацебо по частоте и выраженности нежелательных явлений (НЯ). Большинство описанных НЯ были слабой или умеренной интенсивности. Серьезных НЯ во время наблюдения зафиксировано не было. Выводы: Комбинация эбастина в дозировке 10 мг с быстрым высвобождением и деконгестивной терапией оказалась эффективной для симптоматического лечения пациентов, больных простудой и такой же безопасной, как плацебо. Ключевые слова: эбастин, антигистаминный препарат, средство против заложенности носа, простуда.
The efficacy and tolerability of ebastine 10 mg plus decongestives in the symptomatic relief of common cold (associated rhinitis)
M.Robert, M.Llorens, E. García, X.Luria and Common Cold Collaborative Group

Background. The objective of this multicenter, parallel, double-blind, placebo-controlled clinical trial was to determine the efficacy and tolerability of the combination of ebastine 10 mg plus decongestives (pseudoephedrine 120 mg) once daily after 3 days of treatment in the symptomatic relief of common cold. Methods: The principal variable studied was the evaluation of overall efficacy and secondary variables were improvement of the patient, evolution of symptoms, disposition of the patient to take the medication again, and variation in nasal peak flow. Results: The percentage of subjects showing a good or excellent treatment efficacy was significantly higher in the group treated with ebastine plus decongestives (75,8%) than in the group treated with placebo (57,6%; p<0,001). Statistically significant differences were also found in favor of ebastine plus decongestives when comparing the changes in the sum of scores for nasal and ocular symptoms (p<0,006) or total symptoms (p<0,0016). The tolerability of the active treatment studied was good; no significant differences were found between ebastine 10 mg plus decongestives and placebo. Most adverse events described were slight or moderate, and no serious adverse events were reported. Conclusion: The combination of ebastine 10 mg in immediate release form and decongestives was found to be effective in the symptomatic treatment of common cold and as safe as placebo. Keywords: ebastine, antihistamines, decongestives, common cold. Вступление
Эбастин является высокоактивным и селективным антагонистом Н1-гистаминового рецептора [1, 2] без седативных или антихолинергических свойств [3]. Эбастин оказался эффективным при симптоматическом лечении сезонного аллергического ринита (SAR) [4–6], хронического аллергического ринита (PAR) [7–9] и хронической крапивницы [2, 10]. Частота нежелательных явлений при применении эбастина низкая и подобна таковой при применении плацебо [2]. Диапазон терапевтической дозы у взрослых составляет 10–20 мг 1 раз в сутки, и в фармакодинамических исследованиях показана высокая активность эбастина при пробах, проведенных через 24 ч после приема препарата [2].
Псевдоэфедрин является симпатомиметическим веществом, эффективным в качестве средства против заложенности носа. У пациентов старше 12 лет обычная доза псевдоэфедрина составляет 60 мг 3 или
4 раза в сутки или 120 мг в формах с замедленным высвобождением каждые 12 ч, что обеспечивает суммарную суточную дозу между 180 и 240 мг [11].
Определенные комбинации различных антигистаминных препаратов и деконгестантов использовались для уменьшения заложенности носа при аллергическом рините [12–14]. Был разработан новый подход к терапии – комбинируюший эбастин в дозе 10 мг и деконгестант. Доза и режим применения эбастина – 1 раз в сутки перорально, которые показали эффективность у пациентов с умеренными симптомами аллергического и вазомоторного ринита, при отсутствии различия в переносимости при сравнении с плацебо [15]. Эта комбинация лекарственных препаратов ранее оказалась эффективной для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита – SAR (чихания, ринореи, слезоточивости и раздражения конъюнктивы) [16, 17] и при истинном холинергическом вазомоторном рините [18]. Поэтому комбинация Н1 антигистаминного препарата, такого как эбастин, и сосудосуживающего средства может быть полезной не только для лечения аллергического ринита, но также и при других видах ринитов, таких как вазомоторный ринит или ринит при простуде.
Цель данного исследования – определение эффективности и переносимости комбинации эбастина в дозировке 10 мг в комбинации с деконгестивной терапией 1 раз в сутки после 3 дней лечения по сравнению с плацебо для облегчения симптомов у пациентов при простуде.

Методы
План исследования и лечения
Данное исследование было многоцентровым, параллельным, двойным слепым, плацебо-контролируемым клиническим исследованием, которое проводилось в центрах общей практики. Пациенты были рандомизированы в одну из возможных двух групп лечения: эбастин в дозировке 10 мг и сосудосуживающей терапией или плацебо. Оба вида лечения (плацебо и эбастин) принимались перорально. Пациенты принимали исследуемый лекарственный препарат
1 раз в сутки (утром перед завтраком) в течение
3 дней. Поскольку пациенты включались в исследование при наличии симптомов простуды в течение
36 ч до начала участия в исследование и вследствие природного течения простуды, период лечения 3 дня был установлен как соответствующий периоду заболевания с наиболее выраженной симптоматикой.
Двести субъектов с простудой (100 получавших лечение эбастином в дозировке 10 мг в комбинации с деконгестантом и 100 получавших лечение плацебо) были включены в данное исследование. Размер выборки рассчитывался путем суммирования разницы до 22% в пользу активного лечения по сравнению с плацебо, согласно подобным ранее опубликованным исследованиям [19], используя двустороннюю методику ошибки типа I a=0,05, силой (1-b) 80% и уровнем выбывания из исследования 24%.

Пациенты
Критерии включения были следующими:
1) мужчины или женщины в возрасте от 18 до 65 лет;
2) диагноз простуды;
3) начало симптомов не ранее, чем за 36 часов до начала исследования;
4) минимальное количество баллов – 5 и максимальное количество баллов – 9 по носовым и глазным симптомам (ринорея, заложенность носа, слезоточивость/зуд в глазах и чихание/зуд в носу) с обязательным наличием ринореи и заложенности носа.
Критериями исключения были следующие:
1) аллергический ринит (персистирующий), атопическая экзема или астма;
2) неаллергический ринит (вазомоторный, связанный с приемом лекарственных препаратов и т.п.);
3) грипп, синусит, экссудативный тонзиллит, бронхит или отит среднего уха;
4) лихорадка;
5) носовые полипы или искривление носовой перегородки;
6) серьезные хронические заболевания любой этиологии;
7) печеночная, почечная, сердечная или дыхательная недостаточность;
8) повышенная чувствительность к изучаемым веществам;
9) женщины фертильного возраста, не использующие эффективные противозачаточные средства, беременные или кормящие грудью женщины;
10) злоупотребление медицинскими препаратами, наркотиками или алкоголем в анамнезе;
11) применение веществ, которые могут повлиять на результаты исследования (Н1-антигистаминные, кромолин-натрий и недокромил, антихолинергические препараты, средства против заложенности носа, аналгетики, системные и топические стероиды и антибиотики);
12) пациенты, которым не рекомендован прием сосудосуживающего или он противопоказан, например, пациенты с гипертиреозом, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией или гипертрофией предстательной железы;
13) лечение другими симпатомиметическими препаратами или ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);
14) курильщики (>10 сигарет/день).
Информированное согласие было получено от всех участников исследования. Соответственные Этические комитеты каждого из центров, принимающих участие в исследовании, дали разрешение на проведение исследования, которое проводилось согласно Хельсинкской декларации и правовым предписаниям касательно клинических испытаний с участием людей и норм Надлежащей клинической практики.

Оценка эффективности и переносимости
Главной переменной, которая изучалась, было определение общей эффективности после 3 дней лечения. Поэтому эффективность оценивалась на протяжении острой фазы заболевания во время интенсивной симптоматики. Исследователи классифицировали эффективность лечения по следующим категориям: отличная (исчезновение симптомов или значительное снижение их интенсивности), хорошая (снижение интенсивности симптомов), слабая (неизменность интенсивности симптомов) и отсутствует (повышение интенсивности симптомов). Вторичными переменными эффективности были следующие: улучшение состояния пациента после приема лекарственного препарата, эволюция симптомов, настроенность пациента повторно принимать лекарственный препарат и изменение максимальной скорости воздушной струи при носовом дыхании. Последняя переменная была включена как дополнительное определение степени заложенности носа [20]. Кроме того, изучалась общая переносимость по терминам нежелательных явлений и досрочного прекращения участия в исследовании.
Корректное выполнение субъектом рекомендаций по приему препарата, а также критерии включения и исключения были верифицированы перед включением в исследование; оценивались симптомы субъектов и клинический анамнез, регистрировались результаты объективного обследования. Носовые и глазные симптомы (ринорея, заложенность носа, чихание/зуд в носу и слезоточивость/зуд в глазах) были признаны главными симптомами для определения эффективности, хотя другие симптомы (головная боль, боль в горле и кашель), возможно связанные с простудой, также учитывались. Интенсивность каждого симптома оценивалась по следующей шкале: 0 – отсутствие;
1 – слабый; 2 – умеренный; 3 – серьезный. Измерение максимальной скорости воздушной струи при носовом дыхании проводилось с помощью измерителя «Аэрмед» (Airmed®) (компания «Клемент Кларк Интернейшенел» (Clement Clarke International), Лондон).
На 3-й день лечения исследователь вновь определял симптомы, проводил оценку общей эффективности, проводил измерение максимальной скорости воздушной струи при носовом дыхании, регистрировал нежелательные явления и оценивал общую переносимость. Пациенты получали карту самоконтроля, на которой они ежедневно отмечали любое облегчение после приема лекарственного препарата, интенсивность симптоматики и нежелательные явления.
Статистический анализ
Анализ данных проводился по общей выборке – «пациенты, начавшие проходить лечение»; анализ эффективности включал тех субъектов, которые соответствовали критериям включения/исключения и кто принимал исследуемый лекарственный препарат по крайней мере в течение двух дней. Изначальная однородность групп изучалась путем сравнения средних значений между группами пациентов, получавших лечение (дисперсионный анализ).
Категориальные переменные анализировались с помощью критерия c2, порядковые переменные – с помощью теста Мантеля–Хензеля (Mantel–Haenszel) и числовые переменные – с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Эффект лечения определялся с помощью двустороннего критерия и величина р<0,05 считалась критерием статистической достоверности. Представленные далее числовые данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (S.D.). Результаты
Характеристика пациентов
Двести четыре пациента были рандомизированы на 2 группы: 104 получали плацебо и 100 получали эбастин в комбинации с сосудосуживающим. Их исходные показатели показаны в табл. 1. Пациенты, включенные в исследование, были преимущественно женщинами (67,2%). Никакой достоверной разницы по исходным показателям между двумя группами лечения не обнаруживалось. Пять и три пациента были исключены из исследования в группах получавших плацебо и эбастин в комбинации с деконгестантом соответственно (рис. 1). Главной причиной исключения в группе принимавших плацебо была недостаточная эффективность (n=3), а отклонение от протокола (n=2) была главной причиной исключения в группе получавших эбастин в комбинации с сосудосуживающим.

Эффективность
В табл. 2 приведены результаты по основной переменной эффективности – «оценка общей эффективности». Процент субъектов, у которых исследователь определил эффективность получаемого лечения как хорошую или отличную был значительно выше в группе получавших лечение эбастином в комбинации с деконгестантом (75,8%), чем у пациентов группы, получавших плацебо (57,6%; p<0,001). Общая эволюция носовых и глазных симптомов простуды у исследуемых пациентов приведена на рис. 2. Никакой статистически достоверной разницы по исходным баллам между двумя группами лечения не обнаружено. Статистически значимая разница была обнаружена в пользу лечения эбастином в комбинации с сосудосуживающим препаратом (p<0,006) при связанном сравнении сумм баллов для носовых и глазных симптомов между двумя группами лечения. Подобная эволюция была обнаружена для всех симптомов, со статистически достоверной разницей (p<0,0016) в пользу активного лечения по сравнению с плацебо (рис. 3). Не наблюдалось никакой разницы между эбастином в комбинации с деконгестантом и плацебо в повышении средних значений максимальной скорости воздушной струи при носовом дыхании до и после 3 дней лечения. Недостаточное различие по максимальной скорости воздушной струи при носовом дыхании можно объяснить уменьшением заложенности носа после 3 дней при естественном течении заболевания. Что касается субъективной эволюции общего состояния пациента в динамике после приема лекарственного препарата, в первый день лечения субъекты отмечали улучшение в 43,3% случаев после лечения эбастином в комбинации с сосудосуживающим по сравнению с 24,2% субъектов, принимавших плацебо (p<0,002). После второго дня, достоверная разница исчезала, вследствие природного течения заболевания. В конце исследования отмечали настроенность пациентов принимать этот лекарственный препарат снова. Ответ был утвердительным у 73,6% субъектов, получавших лечение эбастином в комбинации с деконгестантом по сравнению с 58,2% субъектов, принимавших плацебо (p<0,0029). Безопасность
Переносимость изучаемого активного препарата была хорошей. Никакой достоверной разницы между эбастином в дозировке 10 мг в комбинации с сосудосуживающим и плацебо при оценке общей переносимости не было обнаружено. Двадцать пять пациентов (25,2%) отмечали нежелательные явления в группе получавших лечение эбастином в комбинации с сосудосуживающим против 25 пациентов (24,0%) в группе плацебо (недостоверно). Большинство описываемых нежелательных явлений были слабой или умеренной интенсивности (93,0% в группе эбастин в комбинации с деконгестантом против 89,0% в группе плацебо). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями (>2,0%) были лихорадка (n=7 или 6,7% в группе плацебо против n=1 или 1,0%, в группе эбастин в комбинации с сосудосуживающим); сонливость (n=2 или 1,9% против n=4 или 4,0%); боль в эпигастральной области (n=4 или 3,8% против n=2, или 2,0%); тошнота (n=2, или 1,9% против n=5 или 5,0%); сухость во рту (n=1 или 1,0% против n=4 или 4,0%) и астения (n=0 против n=3 или 3,0%). Никаких серьезных нежелательных реакций не отмечалось в течение исследования.

Обсуждение
Простуда является наиболее частым заболеванием из общей практики, требующим медицинской помощи [21]. Несмотря на длительный поиск лечения, только возможные методы лечения обсуждались в литературе, и облегчение симптомов остается единственным доказанным способом лечения простуды [22]. Антигистаминные препараты первого поколения являются высокоэффективными для уменьшения чихания у субъектов с экспериментальной и природной простудой [23]. По сравнению с антигистаминными средства второго поколения препараты первого поколения являются конкурентными антагонистами ацетилхолина. Тем не менее, эти антигистаминные препараты первого поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и обычно сопровождаются седативным действием, которое может нарушать качество жизни пациентов, больных простудой.
Это первое исследование, которое определяет эффективность и переносимость эбастина антигистаминного препарата второго поколения в комбинации с сосудосуживающим, эффективным против заложенности носа, для симптоматического лечения пациентов с простудой. Результаты показывают, что эбастин в дозировке 10 мг в комбинации с сосудосуживающим 1 раз в сутки был эффективным при симптоматическом лечении простуды. Эбастин в комбинации с деконгестантом имел более высокую общую эффективность, чем плацебо, снижая носовые и глазные симптомы, связанные с простудой, но также и облегчал другие, связанные с простудой симптомы и общее состояние пациентов. Пациенты выражали удовлетворение лечением и изъявляли готовность снова принимать лекарственный препарат. Основные различия в удовлетворении лечением по сравнению с плацебо были обнаружены в течение первого дня лечения, в то время когда выраженность симптомов простуды обычно нарушает нормальные показатели повседневной деятельности [21].
Общая переносимость изучаемой комбинации лекарственных препаратов была хорошей и не наблюдалось достоверной разницы с переносимостью плацебо. Доза, применявшаяся в этом исследовании, составляла: эбастин в дозировке 10 мг в комбинации с деконгестивной терапией 1 раз в сутки. Лекарственная форма эбастина в дозировке 10 мг обеспечивает терапевтическое действие, достаточное для охвата периода 24 ч. Хотя как эбастин, так и сосудосуживающая терапия могут назначаться 2 раза в сутки, использовалась только однократная дневная доза, применяемая с утра, во избежание возможного увеличения числа побочных эффектов вызванных деконгестивной терапией.
Таким образом, комбинация эбастина в дозировке 10 мг с сосудосуживающим 1 раз в сутки показала эффективность по сравнению с плацебо при симптоматическом лечении пациентов с простудой (инфекционным ринитом). Переносимость данной комбинации была хорошей и безопасной как и плацебо.

Литература
1. Campbell A., Michel F.B., Bremard-Oury C., Crampette L., Bousquet J. Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamine effect. Drugs. 1996; 52 (Suppl. 1): 15–9.
2. Hurst M., Spencer C.M. Ebastine—an update of its use in allergic disorders. Drugs. 2000; 59 (4): 981–1006.
3. Roberts D.J., Gispert J. The non-cardiac systemic side-effects of antihistamines: ebastine. Clin Exp Allergy. 1999; 29: Suppl. 3: 151– 5.
4. Cohen B., Gehanno P. Comparison of the efficacy of ebastine 10 mg and 20 mg once daily with that of cetirizine 10 mg once daily in adults with seasonal allergic rhinitis. A multicentre double-blind study. Drugs. 1996; 52: Suppl. 1: 26–9.
5. De Molina M., Cadahia A., Cano L, Sanz A. Efficacy and tolerability of ebastine at two dose levels in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Drug Investig. 1989; 1: 40–6.
6. Ratner P.H., Lim J.C., Georges G.C. Comparison of once-daily ebastine 20 mg, ebastine 10 mg, loratadine 10 mg, and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 (6): 1101–7.
7. Benavente V., Eseverri J.L., Botey J., Marin A. Ebastine: treatment of perennial rhinitis in the child. Allerg Immunol (Paris). 1996; 28 (8): 277–81.
8. Bousquet J., Gaudano E.M., Palma Carlos A.G., Staudinger H. A 12-week, placebo-controlled study of the efficacy and safety of ebastine, 10 and 20 mg once daily, in the treatment of perennial allergic rhinitis. Multicentre Study Group. Allergy. 1999; 54 (6): 562– 8.
9. Davies R.J. Efficacy and tolerability comparison of ebastine 10 and 20 mg with loratadine 10 mg: a double-blind, randomised study in patients with perennial allergic rhinitis. Clin Drug Investig 1998;16: 413– 20.
10. Kalis B. Double-blind multicentre comparative study of ebastine, terfenadine and placebo in the treatment of chronic idiopathic urticarial in adults. Drugs. 1996; 52: Suppl. 1: 30–4.
11. Reynolds J. Sympathomimetics. In: Reynolds J., ed. Martindale, the extra pharmacopeia. London: Royal Pharmaceutical Society, 1996; 1478–555.
12. Stubner U.P., Toth J., Marks B., Berger U.E., Burtin B., Horak F. Efficacy and safety of an oral formulation of cetirizine and prolonged-release pseudoephedrine versus xylometazoline nasal spray in nasal congestion. Arzneimittelforschung. 2001; 51 (11): 904–10.
13. McFadden E.A., Gungor A., Ng B., Mamikoglu B., Moinuddin R., Corey J. Loratadine/pseudoephedrine for nasal symptoms in seasonal allergic rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Ear Nose Throat J. 2000; 79 (4): 254.
14. Sussman G.L., Mason J., Compton D., Stewart J., Ricard N. The efficacy and safety of fexofenadine HCl and pseudoephedrine, alone and in combination, in seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104 (1): 100–6.
15. Robert M., Orust C., Fabra J.M., Gispert J., Luria X. Ebastine 10 mg + pseudoephedrine 120 g in patients suffering from cholinergic vasomotor rhinitis. EACCI 97 Annual Meeting, Rhodes 1997.
16. Luria X., Robert M., Garcia E. Ensayo clı´nico de ebastina + pseudoefedrina en rinitis ale´rgica estacional. 19j Congreso Nacional de la Sociedad Espan˜ola de Alergologı´a e Inmunologı´a Clı´nica 1994.
17. De Molina M., Pinto E., Robert M., Luria X. Eficacia y tolerabilidad de ebastina 10 mg + pseudoefedrina 120 mg retard administrada una vez al dı´a y dos veces al dı´a comparada con placebo en pacientes con sı´ntomas severos de rinitis ale´rgica estacional. Interasma’95 (South American Congress), Buenos Aires 1995.
18. Robert M., Orust C., Fabra J.M., Gispert J., Luria X. Ebastine 10 mg + pseudoephedrine 120 mg in patients suffering from cholinergic vasomotor rhinitis. EAACI’97 Annual Meeting, Rhodes 1997.
19. Henauer S.A., Gluck U. Efficacy of terfenadine in the treatment of common cold. A double-blind comparison with placebo. Eur J Clin Pharmacol. 1988; 34 (1): 35–40.
20. Gleeson M.J., Youlten L.J., Shelton D.M., Siodlak M.Z., Eiser N.M., Wengraf C.L. Assessment of nasal airway patency: a comparison of four methods. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1986; 11 (2): 99–107.
21. Van Cauwenberge P.B., van Kempen M.J., Bachert C. The common cold at the turn of the millennium. Am J Rhinol. 2000; 14 (5): 339–43.
22. Mossad S.B. Treatment of the common cold. BMJ. 1998; 317 (7150): 33–6.
23. Muether P.S., Gwaltney Jr. J.M. Variant effect of first- and secondgeneration antihistamines as clues to their mechanism of action on the sneeze reflex in the common cold. Clin Infect Dis. 2001; 33 (9): 1483–8.