T.М. Миленькая
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Диабетическая ретинопатия (ДР) является осложнением сахарного диабета (СД). Повышение гликемии приводит к увеличению транспорта глюкозы в эндотелиальные клетки, что вызывает биохимические и молекулярные нарушения. Гипергликемия играет центральную роль в развитии окислительного стресса при СД. Аутоокисление глюкозы, неферментативное гликозилирование и активация метаболизма сорбита могут быть источниками образования свободных радикалов или активных форм кислорода при этом заболевании.
Длительная гипергликемия приводит к нарушению проницаемости капилляров, потере перицитов, тромбообразованию, гипоксии сетчатки. Профилактика ДР, основной целью которой является достижение максимальной компенсации СД, базируется, прежде всего, на устранении основных факторов риска. Актуальным является также разработка методик комплексной терапии больных СД, использование разнообразных медикаментозных средств, направленных на различные звенья патогенеза ДР. Одной из групп лекарственных средств, применяемых с целью профилактики сосудистых осложнений СД, являются антиоксиданты. Препарат Троксевазин обладает такими свойствами, как нормализация проницаемости стенок капилляров, повышение их тонуса, снижение экссудативного воспаления в сосудистой стенке, ограничивая прилипание к ее поверхности тромбоцитов.
Цель исследования – изучить эффективность применения препарата Троксевазин у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией.
Материалы и методы. Проведены обследования 67 больных СД 1 и 2 типа. Первую группу составляли 28 больных СД 1 типа с начальной стадией пролиферативной диабетической ретинопатии, с выраженными микрососудистыми аномалиями, микротромбированием, извитостью мелких сосудов (рис. 1, 2).
Возраст обследованных больных – от 18 до 40 лет (в среднем 32 ± 4,3), длительность СД – от 10 до 16 лет (средняя – 12 ± 2,7), HbA1с – от 6,6 до 8,4 % (в среднем – 7,5 %). Вторая группа – 39 больных СД 1 и 2 типа с выраженной пролиферативной ДР, частыми преретинальными кровоизлияниями и в стекловидное тело. Возраст обследованных больных – от 21 до 68 лет (в среднем 41 ± 20,1), длительность СД – от 6 до 33 лет (средняя – 19,9 ± 7,1), HbA1с – от 7,6 до 11,2 % в (среднем -10,2 ± 2,2 %).
В ходе исследования у больных СД оценивали уровень компенсации углеводного обмена по содержанию HbA1с. Всем больным проводили общеклинические исследования и коагулограмму крови. До лечения у 25 (37,3 %) больных, включенных в исследование, была выявлена гиперкоагуляция, что проявлялось следующими изменениями показателей тромбоэластограммы (ТЭГ): снижением r до 136 ± 6 с (норма 300-420 с), К – до 50 ± 2 с (норма 180-300 с), S – до 15,0 ± 0,8 мин (норма 18-22 мин), увеличением протромбинового времени и содержания фибрин мономера.
Всем больным до и после лечения проводили визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию и фотографирование глазного дна с помощью сканирующей фундус-камеры. Все данные пациентов и изображение глазного дна заносили в базу данных компьютера.
У больных первой группы была проведена предварительная лазерная коагуляция сетчатки, после чего на глазном дне удалось добиться стабилизации процесса, но при этом сохранялись микрососудистые аномалии. Острота зрения составляла от 0,6 до 1,0. Больным второй группы предварительно проводили лазерную и криокоагуляцию сетчатки. Острота зрения – от 0,01 до 0,3.
Терапию препаратом Троксевазин назначали по следующей схеме: больным первой группы – по одной капсуле три раза вдень в течение месяца, больным второй группы – по одной капсуле три раза вдень в течение полутора месяцев. После проведенного лечения больные находились на диспансерном наблюдении в течение четырех месяцев.

Результаты
У больных лечение СД включало инсулинотерапию и пероральные сахаропонижающие препараты. До начала лечения Троксевазином у всех больных компенсация СД была удовлетворительной. Уровень HbА1с составлял в среднем 8,4 ± 2,3 % (норма 6,4 %).
Лечение препаратом Троксевазин проводили по описанной выше методике. У больных первой группы через две недели после назначения препарата отмечено улучшение зрения на 10 %, у больных второй группы – на 17,8 %. У обследуемых наблюдалось уменьшение количества ретинальных геморрагий. Пациенты второй группы отметили снижение количества плавающих помутнений, улучшение цветоощущения. Со стороны коагулограммы крови изменений не обнаружено. Через месяц после назначения препарата острота зрения улучшилась на 12,4 % у больных первой группы и на 19,3 % – у больных второй группы. Спустя два месяца у больных обеих групп после лечения отмечена стойкая стабилизация остроты зрения, на глазном дне – значительное рассасывание ретинальных геморрагий. Обследуемые второй группы отмечали значительное уменьшение повторных кровоизлияний в стекловидное тело.
Из 25 больных с повышенной гиперкоагуляцией у 16 значительно улучшились показатели тромбоэластограммы.
При сравнении показателей фотоснимков участков глазного дна с помощью сканирующей фундус-камеры отмечено уменьшение сосудистых аномалий, особенно у больных первой группы (рис. 3, 4).
У троих обследуемых второй группы, имеющих до назначения Троксевазина частые кровоизлияния из-за некомпенсации СД, АД, через два месяца после приема препарата наблюдали снижение зрения из-за повторного кровоизлияния в стекловидное тело.

Больная М., 63 года. СД 2 типа (инсулинотерапия), длительность сахарного диабета – 25 лет. Оба глаза – пролиферативная диабетическая ретинопатия, правый глаз – гемофтальм.
До лечения (12.02.2002):
• острота зрения правого глаза – 001 с sph + 1,3, D – 0,03;
• острота зрения левого глаза – 0,2 с sph + 2,0, D – 0,8.
На левом глазу 02.02.2005 произведена лазерная коагуляция сетчатки.
На правом глазу 04.02.2005 произведена трансконъюнктивальная криокоагуляция.
После лечения (10.02.2005):
• острота зрения правого глаза – 0,09 не корр.;
• острота зрения левого глаза – 0,5 с sph + 2,0, D – 0,9.
Назначен препарат Троксевазин по одной капсуле три раза в день в течение месяца.
Повторный контроль (03.03.2005):
• острота зрения правого глаза – 0,2 с sph + 1,5, D – 0,4;
• острота зрения левого глаза – 0,5 с sph + 2,0, D – 0,9.
На правом глазу гемофтальм значительно рассосался, частичное запустевание новообразованных сосудов.
Очередной контроль (24.05.2005):
• острота зрения правого глаза – 0,2 с sph + 1,5, D – 0,4;
• острота зрения левого глаза – 0,5 с sph + 2,0, D – 0,9;
• на глазном дне – стойкая стабилизация процесса.

Таким образом, в результате проведения анализа динамики состояния глазного дна с пролиферативной ДР после применения лазерной коагуляциии в комплексной терапии Троксевазином мы пришли к следующим выводам:
1. Применение препарата Троксевазин позволяет уменьшить микрососудистые нарушения у больных с начальными пролиферативными изменениями на глазном дне.
2. У больных с выраженными пролиферативными изменениями на глазном дне и частыми гемофтальмами препарат Троксевазин оказывает стойкое положительное действие, значительно уменьшает риск повторных кровоизлияний и позволяет улучшить остроту зрения.
Литература:
1. Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Фадеева Н.И. Клиническая фармакология и терапия. 2000.
2. Дедов И.И. и др. Сахарный диабет, ретинопатия, нефропатия. 2002. С. 217.
3. Agus D.B., Gambhir SS.,Pardridge W.M., et al. J Clin Invest. 1997.
№ 100. P. 2842-2848.
4. Arno K. Kumagai. Diabetes Metab Res Rev. 1999. 15. P. 261-273.
5. Bonney M., Hing S.J., Fung A. T., Stephens M. M., Fairchild J. M., Donaghue K. C., Howard N. J., Silink M. Diabet. Med. 1995. Nov.12(11). P. 967-973.
6. Charles A. Garcia, MD; Richard S. Ruiz, MD. Ocular Complications of Diabetes. Clinical Symposia. Vol.44. № 1. 1992.
7. Klein R., Klein BEK, Moss SE, et al. Arch Ophthalmol. 1984; 102; 527-532.
8. Sjolie A.K., Moller F. 2004. Diabetic Medicine. 21. P. 666-672.

Е.А. Ушкалова
Кафедра клинической фармакологии РУДН, Москва

Термин «синдром хронической усталости» (СХУ) был введен в США в середине 80-х гг. ХХ в. [1]. Основанием для его возникновения явились вспышки хронического инвалидизирующего заболевания, сопровождающегося различными вирологическими и иммунологическими нарушениями [2]. Больные жаловались на повышенную утомляемость, ломоту в суставах и мышцах, головные боли, трудности с концентрацией внимания и депрессию. Вскоре этот термин были принят в Англии и Австралии [3, 4]. Однако до сих пор не существует единых критериев диагностики СХУ, что связано как с разнообразием его симптомов, так и с отсутствием специфических лабораторных маркеров. Наиболее часто в мире используют критерии, разработанные в 1994 г. центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) [5], согласно которым для постановки диагноза СХУ необходимо наличие двух условий:
1) персистирующей усталости, значительно снижающей уровень активности, на протяжении не менее шести месяцев;
2) не менее четырех из следующих симптомов: нарушение памяти или концентрации внимания, боль в горле, увеличение лимфатических узлов, боль или скованность в мышцах, боль во множественных суставах, вновь возникшая головная боль, сон, не приносящий восстановления сил, усталость после физической нагрузки.
При этом у больного должны отсутствовать другие патологии, которые могли бы объяснить данное состояние, например анемия или гипотиреоз.
Сначала предполагали, что СХУ развивается преимущественно у амбициозных людей, стремящихся сделать карьеру и занимающихся интенсивным умственным трудом большую часть суток, однако впоследствии это предположение не подтвердилось. Оказалось, что заболевание поражает лиц обоего пола и разного возраста, занятых разными видами деятельности, включая детей и подростков [6-8]. Наиболее часто оно наблюдается у женщин 30-40 лет [6-8].
Точную распространенность СХУ установить сложно, поскольку она колеблется в зависимости от используемого определения, группы населения, в которой проводилось исследование, и методов исследования [9]. Предполагают, что его распространенность среди взрослого населения составляет от 0,007 до 2,8 % [6, 8, 10], однако в ряде исследований были получены и более высокие цифры. Например, в исследовании Maastricht Cohort Study on Fatigue at Work (Нидерланды) распространенность СХУ у взрослых составила 3,6 % [11]. У детей и подростков СХУ встречается реже, чем у взрослых. Согласно результатам популяционного исследования в США, его распространенность у подростков была равна 338 на 100 тыс. [12]. Следует отметить, что многие авторы выражают беспокойство по поводу того, что большинство случаев СХУ остаются невыявленными, особенно когда заболевание начинается постепенно и не сопровождается увеличением лимфатических узлов и болью в горле [11, 13].

Этиология и патогенез
Несмотря на многочисленные исследования, точную причину СХУ установить до сих пор не удалось. Сначала предполагали, что заболевание может иметь вирусную природу, затем его рассматривали как иммунологическое и психическое нарушение. Обсуждается патогенетическая роль повышенного образования молочной кислоты при физической нагрузке, нарушения транспорта кислорода к тканям и снижения числа митохондрий в мышцах [14-16].
Исследования у больных СХУ выявили поражения в различных сферах, включая головной мозг, нейроэндокринную систему, иммунную функцию, архитектонику сна и др. [17]. Однако взаимоотношения между этими нарушениями остаются невыясненными. Накоплено достаточно данных, свидетельствующих о наличии наследственной предрасположенности к СХУ [18-21].
СХУ часто сочетается с другими заболеваниями, например фибромиалгией, синдромом раздраженной кишки, поражением височно-нижнечелюстного сустава и повышенной чувствительностью к множественным химическим веществам [22, 23]. Так, СХУ встречается у 20-70 % пациентов с фибромиалгией [24-26]. И напротив, у 35-70 % с СХУ имеется сопутствующая фибромиалгия [24, 27].
Имеющиеся на сегодняшний день сведения позволяют предположить, что СХУ имеет многофакторную этиологию и является гетерогенным расстройством с психофизиологическими нарушениями, проявляющимися схожими симптомами [28]. В патогенезе синдрома имеет значение комплексное взаимодействие генетических, физиологических и психологических факторов, при этом одни из них предрасполагают к развитию СХУ, другие способствуют возникновению симптомов, а третьи – поддержанию и прогрессированию патологического процесса [17, 29].

Клинические симптомы, течение заболевания и прогноз
Клинические симптомы СХУ весьма разнообразны. Заболевание чаще всего начинается с гриппоподобного состояния: повышения температуры тела, боли в горле, увеличения лимфатических узлов и головной боли. Затем развивается генерализованная мышечная слабость, болезненность отдельных мышц, полиартралгии, истощаемость после физических нагрузок. У многих пациентов симптоматика нарастает быстро – в течение нескольких дней или даже часов, однако возможно и постепенное развитие. У больных часто отмечаются расстройства сна, снижение памяти и интеллекта, депрессия и нарушения сознания. У детей, наряду с вышеперечисленными симптомами, часто наблюдается повышенное потоотделение во время сна, сыпь, головокружение, затрудненное мочеиспускание и светобоязнь.
Около 85 % больных СХУ предъявляют жалобы на снижение концентрации внимания и расстройства памяти. Психологические исследования подтверждают умеренные, но достоверные снижения оперативной памяти и нарушение процессов восприятия информации у этих больных [30]. В 25 % случаев наблюдаются большие депрессивные расстройства, а 50-75 % пациентов имеют их в анамнезе [31-35]. Генерализованные тревожные расстройства также значительно чаще встречаются у больных СХУ, чем в популяции в целом [31, 36]. Нарушения настроения и тревожные расстройства в большинстве случаев предшествуют развернутой картине заболевания [33, 34].
Популяционные исследования показали, что более тяжелые симптомы и более выраженные нарушения адаптации и функциональной активности характерны для женщин и неработающих лиц [37]. СХУ не ассоциируется с повышенной смертностью. В продольных исследованиях различной длительности улучшение состояния наблюдалось у 17-64 % пациентов, полное выздоровление – менее чем у 10 %, ухудшение состояния – у 10-20 % [38-41]. Однако большинство этих исследований проводилось среди госпитализированных пациентов. Исходы у пациентов, наблюдавшихся в первичном звене оказания медицинской помощи, были значительно лучше [41]. Факторами риска худшего прогноза являются старший возраст, большая продолжительность заболевания, высокая степень выраженности усталости и наличие психических нарушений [41], поэтому лечение следует начинать как можно раньше. В целом, прогноз у детей и подростков лучше, чем у взрослых [42].

Лечение
В связи с неясностью этиологии, трудностью диагностики и соответственно гетерогенностью пациентов с СХУ, не существует общепринятых рекомендаций по лечению данного синдрома. На практике терапия носит преимущественно симптоматический характер и направлена на улучшение функциональной активности больных. Применяют фармакологические и нефармакологические методы лечения. Последние включают программы с постепенным увеличением физической нагрузки и когнитивно-поведенческую терапию [43].
В клинических исследованиях у больных СХУ были изучены различные фармакологические группы. Среди иммунологических и противовирусных препаратов эффективность была показана только для иммуноглобулина G (IgG) [44] и рибонуклеиновой кислоты [45]. Также не удалось продемонстрировать эффективность антихолинергических средств, гормонов и никотинамида аденина динуклеотида [28]. В одном плацебо-контролируемом исследовании усталость снижалась под влиянием стероидов [46], однако эти результаты не подтвердились в другом исследовании [47]. Ответ на лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин) был минимальным, возможно, в связи с гиперчувствительностью к серотонину, которая наблюдается у больных СХУ [48, 49]. Умеренный терапевтический эффект, особенно у пациентов с выраженными вегетативными симптомами, отмечен при лечении ингибиторами МАО [50, 51].
Несмотря на низкую эффективность антидепрессантов, их назначение показано значительной части пациентов СХУ с сопутствующей фибромиалгией [52]. Есть сведения, что при применении в низких дозах на ночь антидепрессанты (например, нортриптилин 10-30 мг) улучшали сон и снижали боль у пациентов с СХУ [28]. При мышечно-скелетных болях назначают парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства.
Значительное место в терапии СХУ принадлежит фитотерапии, специальным диетам, витаминам и микроэлементам [28]. Большинство этих средств в клинических исследованиях не изучались. Единственным препаратом в данной группе, положительный эффект которого был продемонстрирован в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, является магния сульфат [53]. К сожалению, его применение внутрь ограничивает побочный эффект – выраженная диарея, поэтому у больных с хроническими заболеваниями предпочтение отдают другим препаратам магния.

Обоснование применения комбинации магния и витамина В6 у больных синдромом
хронической усталости
В настоящее время препараты магния находят все более широкое применение при различных заболеваниях. Это объясняется физиологической ролью магния и многообразием эффектов, которые он оказывает в организме. В целом по содержанию в организме человека магний занимает четвертое место (после натрия, калия и кальция), а по содержанию в клетке – второе (после калия) [54]. Наибольшее количество магния содержится в тканях с самыми интенсивными метаболическими процессами (миокард, скелетные мышцы, нервная ткань). Значительная часть магния (39 %) находится внутри клеток, причем около 80-90 % внутриклеточного магния образуется в комплексе с АТФ.
Магний является кофактором более чем 300 ферментов, регулирующих различные функции организма [55]. Он играет ведущую роль в энергетическом, пластическом и электролитном обмене, выступает в качестве регулятора клеточного роста, необходим на всех этапах синтеза белка [56]. Он обеспечивает гидролиз АТФ, регулирует гликолиз, уменьшая накопление лактата (обеспечивает поступление продуктов гликолиза в цикл Кребса), участвует в окислении жирных кислот и активации аминокислот, принимает участие в биосинтезе белка, передаче генетической информации, синтезе циклического АМФ.
Магний является физиологическим антагонистом кальция и необходим для его метаболизма. Способствуя фиксации калия в клетке и обеспечивая таким образом поляризацию клеточных мембран, магний играет важную роль в функционировании тканей, обладающих проводящей способностью и спонтанной электрической активностью (нервная ткань, проводящая система сердца). Он участвует в метаболизме витамина С и энергетическом превращении углеводов. Восполняя относительный дефицит допамина, магний облегчает симптомы беспокойства и раздражительности [54]. Магний – обязательный участник синтеза всех нейропептидов в головном мозге [57]. Важнейшая роль магния заключается и в том, что он служит естественным антистрессовым фактором, тормозит развитие процессов возбуждения в центральной нервной системе и снижает чувствительность организма к внешним воздействиям [56]. Показана регулирующая роль магния в процессах нейрональной памяти [58].
Дефицит магния приводит к нарушению функций многих органов и тканей, в т. ч. миокарда и нервной системы. При его недостатке возникает нарушение сердечной деятельности, слабость, усталость, сонливость, депрессия, снижение аппетита и боль в мышцах. Недостаток магния ускоряет процесс старения, резко повышая риск инсульта и инфаркта миокарда [54].
Недостаток магния встречается у 16-42 % людей, а его клинические признаки выявляются еще чаще [59]. При этом необходимо помнить, что корреляция между сывороточным и внутритканевым содержанием магния практически отсутствует, так как на плазму приходится лишь 0,3 % от его общего количества в организме [60, 61]. Таким образом, при решении вопроса о назначении препаратов магния в первую очередь следует ориентироваться на клиническую симптоматику. Развитие магниевого дефицита может спровоцировать физическое перенапряжение и гиподинамия, спортивные нагрузки, стресс (особенно хронический), воздействие высоких температур (жаркий климат, горячие цеха и даже регулярное посещение парной бани), гипокалорийные диеты для похудания, злоупотребление алкоголем, беременность, лактация, гормональная контрацепция, многие заболевания (сахарный диабет и другие эндокринные нарушения, синдром нарушенного всасывания, заболевания почек, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и др.), лекарственная терапия (противотуберкулезные и иммуносупрессивные препараты, аминогликозиды, передозировка сердечных гликозидов и др.) и целый ряд других факторов [54]. Особенно часто выраженный дефицит магния встречается при неврологической патологии [57, 62].
Риск гипомагниемии нарастает по мере обеднения почв и повышения степени загрязнения окружающей среды. Таким образом, «издержки» цивилизации способствуют снижению содержания магния в растительных продуктах и увеличению его расходов на «очистку» организма от бытовых и промышленных поллютантов [54]. Кроме того, содержание магния значительно уменьшается после термической обработки пищи, а его усвоение из пищевых продуктов снижается с возрастом. В США недостаточное количество магния с пищей получают до 25-30 % населения [63].
В настоящее время доказана роль недостаточности магния в развитии сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, аритмии, ишемическая болезнь сердца), эндокринных (сахарный диабет) и психоневрологических (депрессии, головокружение, мигрень, расстройства памяти, судорожный синдром) заболеваний.
Дефицит магния играет важную роль и в патогенезе СХУ. Научные данные свидетельствуют, что симптомы СХУ и фибромиалгии, по крайней мере частично, являются следствием нарушения клеточного метаболизма. В частности, показано, что при этих заболеваниях нарушается эффективность функционирования митохондрий. Для выработки АТФ необходимы несколько нутриентов, в т. ч. магний, яблочная кислота и активные формы витамина В. Недостаток этих ингредиентов способствует переключению метаболизма на менее эффективный анаэробный путь [64]. Это, в свою очередь, способствует патологическому нарастанию уровня молочной кислоты даже после небольшого физического напряжения, что клинически проявляется усталостью, слабостью, болью и мышечными спазмами.
В исследовании, проведенном Техасским научным центром здоровья, показано, что совместное применение яблочной кислоты и магния приводит к облегчению боли у больных фибромиалгией [65].
С дефицитом магния, помимо повышенной утомляемости, связывают и другие психоневрологические симптомы, которые характерны для больных СХУ: чрезмерную возбудимость, тревожность, депрессию и нарушения памяти. Восполнение запасов магния приводит к облегчению этих симптомов.
Показано, что у пациентов с СХУ и фибромиалгией также понижен уровень витаминов группы В, включая витамин В6 (пиридоксин). Последний, так же как и магний, играет важную роль в основных процессах метаболизма и оказывает благоприятное влияние на ЦНС. Пиридоксин принимает участие в обмене аминокислот, синтезе нейромедиаторов и ферментов, обладает нейро-, кардио- и гепатотропным, а также гемопоэтическим действием. Установлено, что витамин В6 способствует повышению всасывания магния в кишечнике, улучшает его транспорт в клетки и процессы внутриклеточного накопления, потенцирует фармакологические эффекты магния [56]. В свою очередь, магний способствует активации витамина В6 в печени. Таким образом, целесообразно сочетанное применение магния и витамина В6.
Известно, что успех лечения любого заболевания зависит от приверженности пациентов терапии, которая в свою очередь, особенно при хронической патологии, зависит от удобства применения тех или иных лекарственных форм. Исходя из этого факта предпочтение нужно отдавать фиксированным комбинациям магния и витамина В6, в частности препарату Магне-В6 («Санофи», Франция), в состав которого входит лактат магния (500 мг) и пиридоксина гидрохлорид (125 мг).
Эффективность и хорошая переносимость данной комбинации показана при многих симптомах, наблюдающихся у больных СХУ. Например, в исследовании, проведенном в Ивановской государственной медицинской академии, Магне-В6 эффективно устранял у детей основные симптомы минимальной мозговой дисфункции, в т. ч. дефицит внимания, являющийся обязательным симптомом СХУ [66]. Комбинация восстанавливала запасы внутриклеточного магния у детей с гипервозбудимостью и нормальным уровнем магния в крови, приводя к снижению агрессивности, гипертонуса, спазма и миоклонии и повышению концентрации внимания [67]. Благоприятное влияние Магне-B6 отмечено у пациентов с тревожно-депрессивными состояниями [68] и гиперкинетически-гипотоническими синдромами [69]. У больных с синдромом раздраженной кишки препарат снижал интенсивность висцеральной боли и спазмов в животе, уменьшал расстройства стула (запоры и поносы), тошноту, рвоту, кардиалгии и восстанавливал равновесие процессов возбуждения и торможения, приводя к устранению церебральных расстройств, раздражительности и бессонницы [70].
Таким образом, комбинация магния и витамина В6 позволяет устранить многие симптомы, наблюдающиеся у больных СХУ. Ее влияние на отдаленный прогноз у данной категории пациентов требует дальнейшего изучения.

Литература:
1. Holmes GP, Kaplan JE, Gantz NM, Komaroff AL, Schonberger LB, Straus SE, Jones JF, Dubois RE, Cunningham-Rundles C, Pahwa S: Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann Intern Med 1988; 108:387-389.
2. Briggs NC, Levine PH: A comparative review of systemic and neurological symptomatology in 12 outbreaks collectively described as chronic fatigue syndrome, epidemic neuromyasthenia, and myalgic encephalomyelitis. Clin Infect Dis 1994; 18(suppl 1):S32-S42.
3. Sharpe MC, Archard LC, Banatvala JE, Borysiewicz LK, Clare AW, David A, Edwards RH, Hawton KE, Lambert HP, Lane RJ: A report – chronic fatigue syndrome: guidelines for research. J R Soc Med 1991; 84:118-121.
4. Lloyd AR, Hickie I, Boughton CR, Spencer O, Wakefield D: Prevalence of the chronic fatigue syndrome in an Australian population. Med J Aust 1990; 153:522-52.
5. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komaroff A: The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994; 121:953-959.
6. Jason LA, Richman JA, Rademaker AW, Jordan KM, Plioplys AV, Taylor RR, McCready W, Huang CF, Plioplys S: A community-based study of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med 1999; 159:2129-2137.
7. Buchwald D, Umali P, Umali J, Kith P, Pearlman T, Komaroff AL: Chronic fatigue and the chronic fatigue syndrome in a Pacific Northwest health care system. Ann Intern Med 1995; 123:81-88.
8. Steele L, Dobbins JG, Fukuda K, Reyes M, Randall B, Koppelman M, Reeves WC: The epidemiology of chronic fatigue in San Francisco. Am J Med 1998; 105:83S-90S.
9. Richman JA, Flaherty JA, Rospenda KM: Chronic fatigue syndrome: have flawed assumptions been derived from treatment-based studies? Am J Public Health 1994; 84:282-284.
10. Fukuda K, Dobbins JG, Wilson LJ, Dunn RA, Wilcox K, Smallwood D: An epidemiologic study of fatigue with relevance for the chronic fatigue syndrome. J Psychiatr Res 1997; 31:19-29.
11. Huibers MJ, Kant IJ, Swaen GM, Kasl SV. Prevalence of chronic fatigue syndrome-like caseness in the working population: results from the Maastricht cohort study. Occup Environ Med. 2004 May;61(5):464-6.
12. Jones JF, Nisenbaum R, Solomon L, Reyes M, Reeves WC. Chronic fatigue syndrome and other fatiguing illnesses in adolescents: a population-based study. J Adolesc Health. 2004 Jul;35(1):34-40.
13. Solomon L, Reeves WC. Factors influencing the diagnosis of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med. 2004 Nov 8;164(20):2241-5.
14. Lane RJ, Barret CB, Woodrow D, Moss J, Fletcher R, Archard LC: Muscle fibre characteristics and lactate responses to exercise in chronic fatigue syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:362-367.
15. McCully KK, Natelson BH: Impaired oxygen delivery to muscle in chronic fatigue syndrome. Clin Sci 1999; 97:603-608.
16. Wagenmakers AJM, Coakley JH, Edwards RHT: The metabolic consequences of reduced habitual activities in patients with muscle pain and disease. Ergonomics 1988; 31:1519-1527.
17. Komaroff AL, Buchwald DS: Chronic fatigue syndrome: an update. Annu Rev Med 1998; 49:1-13.
18. Walsh CM, Zainal NZ, Middleton SJ, Paykel ES: A family history study of chronic fatigue syndrome. Psychiatr Genet 2001; 11:123-128.
19. Hickie I, Bennett B, Lloyd A, Heath A, Martin N: Complex genetic and environmental relationships between psychological distress, fatigue and immune functioning: a twin study. Psychol Med 1999; 29:269-277.
20. Farmer A, Scourfield J, Martin N, Cardeno A, McGuffin P: Is disabling fatigue in childhood influenced by genes? Psychol Med 1999; 29:279-282.
21. Buchwald D, Herrell R, Ashton S, Belcourt M, Schmaling K, Goldberg J: A twin study of chronic fatigue. Psychosom Med 2001; 63:936-943.
22. Jason LA, Taylor RR, Kennedy CL: Chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and multiple chemical sensitivities in a community-based sample of persons with chronic fatigue syndrome-like symptoms. Psychosom Med 2000; 62:655-663.
23. Aaron LA, Burke MM, Buchwald D: Overlapping conditions among patients with chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and temporomandibular disorder. Arch Intern Med 2000; 160:221-227.
24. Buchwald D, Garrity D: Comparison of patients with chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and multiple chemical sensitivities. Arch Intern Med 1994; 154:2049-2053.
25. Hudson JI, Goldenberg DL, Pope HG, Keck PE, Schlesinger L: Comorbidity of fibromyalgia with medical and psychiatric disorders. Am J Med 1992; 92:363-367.
26. White KP, Speechley M, Harth M, Ostbye T: Co-existence of chronic fatigue syndrome with fibromyalgia syndrome in the general population – a controlled study. Scand J Rheumatol 2000; 29:44-51.
27. Goldenberg DL, Simms RW, Geiger A, Komaroff AL: High frequency of fibromyalgia in patients with chronic fatigue seen in primary care practice. Arthritis Rheum 1990; 33:381-387.
28. Afari N, Buchwald D. Chronic Fatigue Syndrome: A Review. Am J Psychiatry 160:221-236, February 2003.
29. White PD: The relationship between infection and fatigue. J Psychosom Res 1997; 43:345-350.
30. Окнин В.Ю. Проблема утомления, стресса и хронической усталости // РМЖ.. 2004. Т. 12. № 5.
31. Wessely S, Chalder T, Hirsch S, Wallace P, Wright D: Psychological symptoms, somatic symptoms, and psychiatric disorder in chronic fatigue and chronic fatigue syndrome: a prospective study in the primary care setting. Am J Psychiatry 1996; 153:1050-1059.
32. Katon WJ, Buchwald D, Simon G, Russo JE, Mease PJ: Psychiatric illness in patients with chronic fatigue and those with rheumatoid arthritis. J Gen Intern Med 1991; 6:277-285.
33. Wood GC, Bentall RP, Gopfert M, Edwards RHT: A comparative assessment of patients with chronic fatigue syndrome and muscle disease. Psychol Med 1991; 21:618-628.
34. Wessely S, Powell R: Fatigue syndromes: a comparison of chronic «postviral» fatigue with neuromuscular and affective disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52:940-948.
35. Manu P, Matthews DA, Lane TJ: Depression among patients with a chief complaint of chronic fatigue. J Affect Disord 1989; 17:165-172.
36. Fischler B, Cluydts R, DeGucht V, Kaufman L, DeMeirleir K: Generalized anxiety disorder in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatr Scand 1997; 95:405-413.
37. Jason LA, Taylor RR, Kennedy CL, Jordan K, Song S, Johnson DE, Torres SR: Chronic fatigue syndrome: sociodemographic subtypes in a community-based sample. Eval Health Prof 2000; 23:246-262.
38. Van der Werf S, Prins JB, Vercoulen JHMM, van der Meer JWM, Bleijenberg G: Identifying physical activity patterns in chronic fatigue syndrome using actigraphic assessment. J Psychosom Res 2000; 49:373-379.
39. Ray C, Jeffries S, Weir WR: Coping and other predictors of outcome in chronic fatigue syndrome: a 1-year follow-up. J Psychosom Med 1997; 43:405-415.
40. Bonner D, Ron M, Chalder T, Butler S, Wessely S: Chronic fatigue syndrome: a follow-up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:617-621.
41. Joyce J, Hotopf M, Wessely S: The prognosis of chronic fatigue and chronic fatigue syndrome: a systematic review. Q J Med 1997; 90:223-233.
42. Krilov LR, Fisher M, Friedman SB, Reitman D, Mandel FS: Course and outcome of chronic fatigue in children and adolescents. Pediatrics 1998; 102:360-366.
43. Surawy C, Hackman A, Hawton K, Sharpe M: Chronic fatigue syndrome: a cognitive approach. Behav Res Ther 1995; 33:534-544.
44. Lloyd A, Hickie I, Wakefield D, Boughton C, Dwyer J: A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin therapy in patients with chronic fatigue syndrome. Am J Med 1990; 89:561-568.
45. Strayer DR, Carter WA, Brodsky I, Cheney P, Peterson D, Salvato P, Thompson C, Loveless M, Shapiro DE, Elsasser W, Gillespie DH: A controlled clinical trial with a specifically configured RNA drug, poly(I):poly(C12U), in chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis 1994; 18 (suppl 1):S88-S95.
46. Cleare AJ, Heap E, Malhi GS, Wessely S, O’Keane V, Miell J: Low-dose hydrocortisone in chronic fatigue syndrome: a randomised crossover trial. Lancet 1999; 353:455-458.
47. McKenzie R, O’Fallon A, Dale J, Demitrack M, Sharma G, Deloria M, Garcia Borreguero D, Blackwelder W, Straus SE: Low-dose hydrocortisone for treatment of chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280:1061-1066.
48. Cleare AJ, Bearn J, Allain T, McGregor A, Wessely S, Murray RM, O’Keane V: Contrasting neuroendocrine responses in depression and chronic fatigue syndrome. J Affect Disord 1995; 35:283-289.
49. Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Zitman FG, Vreden SG, Hoofs MP, Fennis JF, Galama JM, van der Meer JW, Bleijenberg G: Randomized, double-blind, placebo-controlled study of fluoxetine in chronic fatigue syndrome. Lancet 1996; 347:858-861.
50. Natelson BH, Cheu J, Hill N, Bergen M, Korn L, Denny T, Dahl K: Single-blind, placebo phase-in trial of two escalating doses of selegiline in the chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 1998; 37:150-154.
51. White PD, Cleary KJ: An open study of the efficacy and adverse effects of moclobemide in patients with the chronic fatigue syndrome. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12:47-52.
52. Arnold LM, Keck PE Jr, Welge JA: Antidepressant treatment of fibromyalgia: a meta-analysis and review. Psychosomatics 2000; 41:104-113.
53. Cox IM, Campbell MJ, Dowson D: Red blood cell magnesium and chronic fatigue syndrome. Lancet 1991; 337:757-760.
54. Забелина В.Д. Магний и магнийсодержащие препараты. С магнием по жизни // Consilium мedicum. 2003. ?. 3. э 5.
55. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesium: a brief review // Magnesium & Trace Elements. 1991. V.10. P. 167-171.
56. Бурчинский С.Г. Проблема дефицита магния в организме: методы фармакологической коррекции // Здоровье Украины, 2 апреля 2005. С. 5-6.
57. Златопольска Э. Патофизиология обмена кальция, магния и фосфора / под ред. С. Клара / пер. с англ. М.: Медицина, 1987. С. 217-278.
58. Wagner D. Effect of protein kinase-C activation on the Mg2+-sensitivity of cloned NMDA receptors. Neuropharmacology, 1996, 35 (1), 29-36.
59. Engstrom A, Tobelmann R. Nutritional consequences of reducing sodium intake. Ann. Int. Med., 1983, 92, 870-872.
60. Taber EB, Tan L, Chao CR et al. Pharmacokinetics of ionized versus total magnesium in subjects with preterm labor and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2002; 186 (5): 1017-1021.
61. Школьникова М.А., Чупрова С.Н., Калинин Л.А. и др. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов: пособие для врачей. М: Медпрактика-М, 2002.
62. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев, 1992. 101 с.
63. Dipalma J.R. Magnesium replacement therapy // Amer. Pharm. Pract. 1990. V.11. P. 173-176.
64. Abraham G, Flechas J. Management of fibromyalgia: Rationale for the use of magnesium and malic acid. J Nutr Med 1992;3:49-59.
65. Russell IJ, Michalek JE, Flechas JD, Abraham GE. Treatment of fibromyalgia syndrome with Super Malic: a randomized, double blind, placebo controlled, crossover pilot study. J Rheumatol. 1995 May;22(5):953-8.
66. Громова О.А., Авдеенко Т.В., Бурцев Е.М. и др. Дефицит магния у детей с минимальной мозговой дисфункцией и его коррекция Магне- B6 // Клиническая фармакология и терапия. 1998 Т. 7. № 3.
67. Mousain-Bosc M, Roche M, Rapin J, Bali JP. Magnesium VitB6 intake reduces central nervous system hyperexcitability in children. J Am Coll Nutr. 2004 Oct;23(5):545S-548S.
68. Калинин В.В., Железнова Е.В., Рогачева Т.А., Соколова Л.В., Полянский Д.А., Земляная А.А., Назметдинова Д.М. Применение препарата Магне-В6 для лечения тревожно-депрессивных состояний у больных эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии. 2004.
Т. 104. №.8. С.51-55.
69. Пантелеева Г.П., Бондарь В.В., Красникова Н.И., Раюшкин В.А. Церебролизин и Магне-В6 в терапии побочных эффектов психотропных средств // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. Т. 99. №. 1.
С. 37-41.
70. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Козачок Н.Н., Лыховский О.И. Синдром раздраженной кишки // Украинский медицинский журнал. 2003. э 4 (36).

Е.А. Ушкалова
Кафедра клинической фармакологии РУДН, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием и одним из главных факторов кардиоваскулярной смертности. В мире АГ страдают примерно 690 млн человек [1]. В России распространенность АГ составляет 39,2 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин [2].
В эпидемиологических исследованиях убедительно продемонстрировано, что повышенный уровень АД приводит к увеличению частоты ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений мозгового кровообращения, сердечной и почечной недостаточности и атеросклероза. В многочисленных клинических исследованиях и мета-анализах доказано, что адекватный контроль АД позволяет эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, поэтому лечение артериальной гипертензии (АГ) относится к числу первоочередных задач здравоохранения. Более того, проблема лечения АГ приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в последние годы и формированием большого количества осложнений [3].
Несмотря на значительный объем доказательных данных, полученный в крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях, и разработанных на их основе современных рекомендаций по терапии АГ, результаты лечения этой патологии в широкой медицинской практике остаются неудовлетворительными. Так, в России в 2000 г. частота достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. у больных старше 55 лет, получающих лечение, составляла 1,3 % [4]. Отсутствие терапии и/или неадекватный контроль АД у подавляющего большинства больных АГ обусловливает значительный рост смертности от ИБС и инсульта, которая достигла в России одного из наиболее высоких уровней в Европе: у мужчин 45-74 лет эти заболевания обусловливают 40,8 % смертей, у женщин того же возраста – 45,4 % [5]. По частоте нарушений мозгового кровообращения Россия вышла на второе место в мире [6].
Неадекватный контроль АД может объясняться комплексом разнообразных факторов, среди которых важное место принадлежит неправильному выбору лекарственных препаратов. Так, исследование, проведенное в Нижегородской области, показало, что современные антигипертензивные средства принимали только 0,9 % больных [3]. Согласно результатам этого исследования к числу наиболее широко используемых антигипертензивных препаратов относились производные раувольфии, спазмолитики и короткодействующие b-адреноблокаторы, которые не могут контролировать АД в ночные и особенно в утренние часы.
Основной целью терапии АГ является снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и обусловленных ими заболеваемости и смертности, поэтому тактику ведения пациентов определяет состояние органов-мишеней, которое имеет большое прогностическое значение [7]. В этой связи значительное место в терапии АГ отводится препаратам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), играющую важную роль в патогенезе АГ и ее осложнений (см. таблицу) [7].

Место ингибиторов АПФ в лечении
артериальной гипертензии и профилактике ее осложнений
Среди фармакологических средств, влияющих на РАС, наибольшее распространение получили ингибиторы АПФ. Препараты этой группы обладают целым рядом достоинств, которые позволяют рассматривать их в качестве средств выбора для большинства больных АГ. Блокируя АПФ (он же – киназа II), ингибиторы АПФ одновременно снижают образование АТ-II и способствуют накоплению брадикинина [8].
Снижение АД при применении ингибиторов АПФ происходит преимущественно за счет уменьшения общего периферического сопротивления. При этом сердечный выброс, частота сердечных сокращений и скорость клубочковой фильтрации изменяются незначительно.
Проявляя сопоставимую антигипертензивную активность с другими основными классами препаратов, применяемых для лечения АГ, ингибиторы АПФ превосходят большинство из них по органопротективному действию [7]. За счет подавления активности как плазменных, так и тканевых звеньев РАС, ингибиторы АПФ могут не только предотвращать, но и вызывать обратное развитие изменений в органах-мишенях. В клинических исследованиях показано, что при длительном применении препаратов этой группы у больных АГ снижается степень гипертрофии левого желудочка, причем уменьшение гипертрофии выражено столь существенно, что не может быть объяснено только снижением АД [9]. Это позволяет предположить, что ингибиторы АПФ действуют непосредственно на тканевую РАС, снижая пролиферативный эффект АТ-II, и модулируют активность симпатической нервной системы. По влиянию на обратное развитие гипертрофии миокарда ингибиторы АПФ превосходят практически все другие антигипертензивные препараты. Ингибиторы АПФ также вызывают обратное развитие патологических изменений интимы и мышечной оболочки стенки артерий [10]. Препараты этой группы способны улучшать функцию эндотелия как за счет уменьшения вазоконстрикции, так и продукции супероксидных радикалов в сосудистой стенке [11, 12]. Улучшение клинических исходов у пациентов с АГ при лечении ингибиторами АПФ, в частности цилазаприлом, может быть обусловлено не только снижением АД, но и восстановлением нарушенной структуры и функции резистентных сосудов [13].
Ингибиторы АПФ оказывают у больных АГ положительное влияние на коронарную микроциркуляцию, способствуя увеличению коронарного резерва. Этот эффект продолжается в течение недели после отмены лечения, поэтому не может быть объяснен только влиянием препаратов на гемодинамику [14].
В клинических исследованиях продемонстрировано повышение выживаемости больных АГ при лечении ингибиторами АПФ, а также снижение на 20-30 % относительной частоты развития инсульта, ИБС и других тяжелых сердечно-сосудистых осложнений [15-17].
Следует подчеркнуть, что терапевтический эффект ингибиторов АПФ практически не зависит от возраста, несмотря на то что у пожилых лиц уровень ренина снижается [7]. В клинических исследованиях у больных АГ пожилого возраста ингибиторы АПФ не уступали b-адреноблокаторам и диуретикам по способности контролировать АД, снижать кардиоваскулярную смертность и частоту развития инсульта и инфаркта миокарда [18] и превосходили блокаторы кальциевых каналов в отношении предупреждения фатальных и нефатальных инфарктов миокарда и сердечной недостаточности [19].
В опытах на животных была продемонстрирована способность ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование экспериментального атеросклероза [20, 21]. Данные клинических исследований также подтверждают наличие антиатеросклеротического эффекта у препаратов этой группы [22].
Ингибиторы АПФ также обладают выраженными нефропротективными свойствами. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что, помимо опосредованного через снижение АД эффекта, они оказывают и непосредственное защитное действие в отношении почек. Так, несмотря на одинаковый уровень контроля АД, цилазаприл (2,5-5 мг/сут) в большей степени замедлял снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с АГ, чем b-адреноблокатор атенолол (50-100 мг/сут) [23]. Положительное влияние ингибиторов АПФ на почки особенно выражено у больных АГ с сахарным диабетом. Преимущества ингибиторов АПФ перед другими группами антигипертензивных средств у больных диабетической нефропатией связывают с их уникальной способностью влиять на тонус эфферентных артериол почечных клубочков [7].
Следует отметить, что нефропротективный эффект ингибиторов АПФ проявляется на всех стадиях поражения почек [24]. Так, у больных с диабетической нефропатией препараты этой группы позволяют остановить прогрессирование патологического процесса в почках на стадии микроальбуминурии. На стадии протеинурии ингибиторы АПФ способствуют стабилизации фильтрационной функции почек и способны затормозить развитие хронической почечной недостаточности, а у больных с уже имеющейся хронической почечной недостаточностью их применение приводит к удлинению додиализного периода. Замедление прогрессирования хронической почечной недостаточности, не зависимое от антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, продемонстрировано не только у пациентов с АГ и сахарным диабетом, но и с первичным гломерулонефритом [25-27].
У больных АГ с сахарным диабетом 2 типа ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные препараты и по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения. При применении ингибиторов АПФ они развиваются в среднем на 41 % реже, чем при применении диуретиков и/или b-адреноблокаторов [24]. В двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях FACET и ABCD также показано превосходство ингибиторов АПФ в этом отношении над дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов [28, 29].
Перед рядом антигипертензивных средств ингибиторы АПФ имеют и другие преимущества: отсутствие угнетающего действия на центральную нервную систему, синдрома отмены, негативного влияния на легочное кровообращение, бронхи и половую потенцию, а также благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен и ряд других.
Ингибиторы АПФ повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и превосходят препараты других групп, в частности диуретики и b-адреноблокаторы, по способности предотвращать развитие сахарного диабета 2 типа у больных с факторами риска этого заболевания. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, диабет развивался достоверно (в среднем на 21 %) реже, чем при лечении диуретиками и/или b-адреноблокаторами [24].
Все ингибиторы АПФ, за исключением каптоприла, позволяют поддерживать АД на целевом уровне при однократном приеме в сутки. Приверженность пациентов лечению препаратами этой группы лучше, чем лечению диуретиками [30]. Частота побочных эффектов при применении ингибиторов АПФ (за исключением сухого кашля) не отличается от таковой при применении b-адреноблокаторов и диуретиков [31, 32]. Ингибиторы АПФ практически не влияют на лабораторные показатели. Исключение составляет гиперкалиемия, которая может развиваться у некоторых пожилых пациентов, а также у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом и гипоренинемией-гипоальдестеронизмом [33]. У больных с нормальной функцией почек выраженная (более 5,5 мэкв/л) гиперкалиемия при лечении ингибиторами АПФ встречается редко (0-6 %), у больных с почечной недостаточностью ее частота колеблется от 5 до 50 % [10].
По критериям эффективности, безопасности и переносимости ингибиторы АПФ полностью отвечают требованиям, предъявляемым к препаратам для начальной и поддерживающей терапии АГ [18]. Их эффективность в отношении снижения АД и профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных АГ подтверждена результатами мета-анализа рандомизированных клинических исследований [17]. Кроме того, препараты, влияющие на РАС, позволяют поддерживать хорошее качество жизни пациентов с АГ [32, 34, 35].
По оценкам некоторых исследователей, монотерапия ингибиторами АПФ показана 60-70 % больных с хронической АГ [36]. В современных рекомендациях по лечению АГ ингибиторы АПФ рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ. Особенно они показаны пациентам с «вынужденными» показаниями: сопутствующей сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, хроническим заболеванием почек, высоким риском коронарной болезни, перенесшим инфаркт миокарда, а также для профилактики повторного инсульта [37]. При неэффективности монотерапии ингибиторы АПФ можно применять в составе комбинированной терапии, прежде всего в сочетании с диуретиками и блокаторами кальциевых каналов.
В целом ингибиторы АПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов других антигипертензивных групп.
К числу хорошо изученных ингибиторов АПФ относится цилазаприл (Инхибейс, Hoffmann-La Roche, Швейцария).

Фармакологические свойства Инхибейса
(цилазаприла) и его применение у больных
с артериальной гипертензией
Как и многие другие ингибиторы АПФ, Инхибейс (цилазаприл) представляет собой пролекарство, которое, подвергаясь гидролизу, превращается в цилазаприлат, период полувыведения которого составляет 30-50 часов [38]. Это обусловливает длительность действия препарата и возможность его применения однократно в сутки, что, в свою очередь, способствует повышению аккуратности выполнения назначенного режима лечения пациентами. Эффект цилазаприла развивается быстро. Максимальные концентрации в крови создаются через один-два часа после приема внутрь. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой.
Исследования, направленные на изучение клинической фармакологии цилазаприла, позволили охарактеризовать его как один из самых мощных ингибиторов АПФ обратимого типа действия [38]. Выраженное снижение АД наблюдается уже через две-три недели после начала лечения. Снижение АД обусловлено в основном расширением периферических сосудов и сопровождается уменьшением давления заклинивания в легочных капиллярах [39]. Частота сердечных сокращений под влиянием цилазаприла изменяется минимально, препарат практически не вызывает ортостатическую гипотензию [40, 41]. Скорость гломерулярной фильтрации при применении Инхибейса не изменяется.
Снижение АД при лечении препаратом зависит от степени ингибирования АПФ, которая, в свою очередь, тесно коррелирует с его концентрациями в крови. При однократном приеме цилазаприл блокирует активность АПФ плазмы крови примерно на 70 %. Выраженный гипотензивный эффект развивается уже при приеме дозы 1,25 мг/сут, максимальный – 5 мг/сут.
Цилазаприл ингибирует АПФ на достаточно продолжительный период, который удлиняется у пациентов с тяжелым хроническим нарушением функции почек или недостаточностью печени, поэтому этим пациентам рекомендуют снижать дозу или увеличивать интервал между введениями. Препарат не вступает в клинически значимые взаимодействия с пищей, фуросемидом, дигоксином и кумаринами. Он потенцирует натрий- и хлор-уретический эффекты гидрохлоротиазида, а также проявляет аддитивное действие в отношении АД с пропранололом и нитрендипином. Индометацин может снижать антигипертензивный эффект цилазаприла.
Инхибейс хорошо переносится больными, превосходя по этому показателю гидрохлоротиазид и атенолол [42]. Его побочные эффекты возникают преимущественно в первые 8-16 недель лечения [40]. Профиль переносимости Инхибейса выгодно отличается от многих других ингибиторов АПФ. По данным P. K?gler [42], у 3769 пациентов, принимавших цилазаприл, частота побочных явлений не отличалась от таковой в группе плацебо. Наиболее распространенными нежелательными эффектами препарата при применении в суточных дозах 2,5-5,0 мг являлись головная боль (4,5 %) и головокружение (3,7 %), а частота сухого кашля составила всего 1,6 %! Однако эти побочные явления с равной частотой развивались и у пациентов, получавших плацебо.
Инхибейс не оказывает неблагоприятного эффекта на углеводный и липидный обмен [41], в т. ч. у пациентов с сахарным диабетом [44]. Более того, в клинических исследованиях продемонстрирована способность цилазаприла улучшать толерантность к глюкозе и повышать чувствительность к инсулину гипертензивных пациентов без диабета. У больных АГ с сахарным диабетом 2 типа цилазаприл эффективно снижал АД, что сопровождалось улучшением углеводного обмена, а также функции сердца и почек [39].
Лечение цилазаприлом в течение 24 недель пациентов с АГ разной степени тяжести приводило к благоприятным изменениям уровня триглицеридов [45]. В других исследованиях применение цилазаприла ассоциировалось со снижением пероксидации липопротеинов низкой плотности [46] и повышением уровня липопротеинов высокой плотности [47]. Благоприятное влияние на липидный обмен является не зависимым от антигипертензивного эффекта фармакологическим свойством цилазаприла [46].
Таким образом, лечение больных АГ Инхибейсом (цилазаприлом) позволяет снижать метаболические факторы риска развития коронарной болезни [48].
В адекватных исследованиях препарата, включая двойные слепые рандомизированные контролируемые клинические испытания, участвовали несколько десятков тысяч пациентов с АГ, включая лиц пожилого возраста, больных с нарушениями функции почек и сопутствующими заболеваниями, в т. ч. с застойной сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких [38]. Результаты исследований свидетельствуют, что Инхибейс (цилазаприл) хорошо контролирует АД у больных с легкой и среднетяжелой АГ. С этой целью его назначают однократно в сутки начиная с 1,25 мг/сут с последующим постепенным увеличением дозы, иногда до 5 мг/сут.
В двойных слепых рандомизированных исследованиях цилазаприл при применении в суточной дозе 2,5-5 мг в течение восьми недель проявлял равную эффективность с пропранололом пролонгированного действия, атенололом, каптоприлом, эналаприлом гидрохлоротиазидом и нитрендипином [40, 41]. В исследовании, продолжавшемся 52 недели, цилазаприл зарекомедовал себя эффективным средством для поддерживающего лечения АГ как в качестве монотерапии, так и при сочетанном применении с гидрохлоротиазидом [40].
Терапевтический ответ при монотерапии цилазаприлом наблюдается примерно у 50-60 % больных АГ, в составе комбинации с гидрохлоротиазидом – у 71-73 % [40].
В опытах на животных при длительном применении цилазаприла наблюдалось уменьшение структурных изменений артериол различных сосудистых бассейнов, увеличение резерва коронарного и церебрального кровотока, уменьшение частоты развития мозговых инсультов при экспериментальной гипертонии [49, 50]. Данные экспериментов на животных свидетельствуют о наличии у препарата антиатеросклеротического эффекта [39]. В небольшом клиническом исследовании показано благоприятное влияние цилазаприла на эластические свойства аорты [51].
Кардио-, вазо- и нефропротективные свойства цилазаприла были подтверждены и результатами клинических исследований [52-56]. Они продемонстрировали достоверное снижение под влиянием препарата индекса массы левого желудочка без изменения фракции выброса и улучшение диастолической функции. Шестимесячная терапия цилазаприлом приводила к увеличению времени изоволемического расслабления и улучшению показателей раннего наполнения левого желудочка в диастолу [55]. В другом исследовании значительное улучшение диастолической функции у больных АГ определялось уже через месяц лечения цилазаприлом [57]. Более того, в небольшом исследовании показано, что благоприятное влияние препарата на диастолическую функцию проявляется уже после приема однократной дозы [58].
Результаты некоторых исследований позволяют предположить наличие у препарата антиангинального эффекта, который проявляется у больных АГ с сопутствующей ИБС [59]. Благоприятный терапевтический эффект цилазаприла был продемонстрирован и у пациентов с синдромом Х (стенокардия с изменениями на ЭКГ при ангиографически интактных коронарных артериях) [60]. Предполагают, что механизм действия цилазаприла может быть связан с модуляцией коронарного тонуса на микроциркуляторном уровне. Благоприятное влияние цилазаприла на сердце сопровождается улучшением переносимости физической нагрузки, что позволяет рекомендовать его физически активным больным АГ [61].
В 2003 г. в России Институтом клинической кардиологии был осуществлен многоцентровой проект – программа «Инициатива», целью которого было оценить эффективность включения в антигипертензивную терапию ингибитора АПФ цилазаприла (Инхибейса) в широкую клиническую практику. В проекте участвовали 314 врачей из 17 городов России. В исследование были включены 1418 больных эссенциальной гипертонией 1-2 степени в возрасте 18 лет и старше. Результаты программы подтвердили высокую эффективность и безопасность Инхибейса (цилазаприла) у российских пациентов: целевого АД удалось достичь у 89,1 % больных, при этом почти у половины (44,5 %) для достижения целевого АД оказалось достаточно монотерапии Инхибейсом (у 38 % – в дозе 2,5 мг/сут, у 6,5 % – в дозе 5 мг/сут); среднее время достижения целевого АД составило 4,5 недели, при этом среднее САД опустилось ниже 140 мм рт. ст. через месяц, а среднее ДАД снизилось до уровня менее 90 мм рт. ст. через две недели. По окончании программы «Инициатива» 88,9 % пациентов выразили желание продолжить терапию Инхибейсом [62].
Таким образом, Инхибейс (цилазаприл) является эффективным и безопасным ингибитором АПФ с выраженными органопротективными свойствами и благоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. Он может быть рекомендован в качестве монотерапии или в комбинации с антигипертензивными препаратами других групп для лечения АГ у разных категорий пациентов, включая лиц пожилого возраста, больных c высоким риском коронарной болезни, с нарушенной толерантностью к глюкозе и гиперхолестеринемией, c сахарным диабетом, хронической болезнью почек и другими сопутствующими заболеваниями.

ЛИТЕРАТУРА:
1. Mensah GA. The global burden of hypertension: good news and bad news. Cardiol Clin. 2002;20:181-185.
2. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1). М., 2000.
3. Фомин И.В., Мареев В.Ю., Фадеева И.П., Щербинина Е.В., Шустова Т.С. Истинная распространенность артериальной гипертонии и современное состояние гипотензивной терапии у больных артериальной гипертонией в Нижегородской области (данные Регистра 1998 г.) // Кардиология. 2000. № 8. С. 34-36.
4. Кобалава Ж.Д. АРГУС 2000: середина пути. Актуальные вопросы артериальной гипертензии. Медицинское издание фармацевтической группы «Сервье». 2000. № 3. С. 11.
5. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии (ВНОК, 2001).
6. Арабидзе Г.Г. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии // РМЖ. 1999. Том 7. № 15.
7. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии // РМЖ. 2003. Том 11. № 9.
8. Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int. 1992;42:1020-1029.
9. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens. 1992;5:95-110.
10. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни // Кардиология. 2000. № 2. С. 74-82.
11. Dzau, VJ. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension. 2001;37:1047-1052.
12. Brown NJ, Vaughn D. Angiotensin-converting enzyme. Circulation. 1998;97:1411-1420.
13. Schiffrin EL. Remodeling of resistance arteries in human hypertension: effects of cilazapril, an angiotensin-I-converting enzyme inhibitor. Cardiology. 1995;86 Suppl 1:16-22.
14. Motz W., Stauer B.E. Improvement of coronary flow reserve after long-term therapy with enalapril. Hypertension 1996; 27(5): 1031-1038.
15. Torp-Pedersen C, Kober L, for the TRACE Study Group. Effect of ACE inhibitor trandolpril on life expectancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1999;354:9-12.
16. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, et al. Coronary heart disease/myocardial infarction: effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. Circulation. 1994;90:1731-1738.
17. Neal B, MacMahon S, Chapman N, for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
18. Moore MA. Drugs That Interrupt the Renin-Angiotensin System Should be Among the Preferred Initial Drugs to Treat Hypertension. J Invasive Cardiol 15(2):137-144, 2003.
19. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish trial in old patients with hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6.
20. Chobanian AV, Haudenschild CC, Nickerson C, et al. Antiatherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Hypertension. 1990;15:327-331.
21. Aberg G, Ferrer P. Effects of captopril on atherosclerosis in cynomolgus monkeys. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;15 (suppl 5):S65-S72.
22. Теплова Н.В. Клиническая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертензии // Журнал современной медицины. 2005. № 164.
23. Himmelmann A., Hansson L., Hansson B.G. et al. ACE inhibition preserves renal function better then beta-blockade in the treatment of essential hypertension. Blood Press 1995; 4(2): 85-90.
24. Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Скворцов В.В., Мязин Р.Г. Современные аспекты применения ингибиторов АПФ в клинической практике // Топ Медицина. 1998. № 4.
25. Lewis E, Hunsicker LG, Bain RP, et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329:1456-1462.
26. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med. 1996;34:939-945.
27. Giatras I, Lau J, Levy AS, et al. for the Angiotensin Converting Enzyme Inhibition and Progression Renal Disease Study Group. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Ann Intern Med. 1997;127(5):337-345.
28. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603.
29. Estacio RO, Schrier RW. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol. 1998;82(9B):9R-14R.
30. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after one year therapy. Clin Ther. 1998;20(4):1-10.
31. Grimm RH Jr, Grandis GA, Cutler JA, et al. Relationships of quality of life measures to long term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study. Arch Intern Med. 1997;157:638-648.
32. Paran E, Anson O, Neuman L. The effects of replacing beta-blockers with an angiotensin-converting enzyme inhibitor on the quality of life of hypertensive patients. Am J Hypertens. 1996;9:1206-1213.
33. Phelps KR, Lieberman RL, Oh MS, et al. Pathophysiology of the syndrome of hyporeninemic hypoaldosteronism. Metabolism. 1980;29:186-199.
34. Sebastian JL, McKinney WP, Kaufman J, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough. Prevalence in an outpatient clinic population. Chest. 1991;99:36-39.
35. Moore MA, Edelman JM, Gazdick LP, et al. Choice of initial antihypertensive medication may influence the extent to which patients stay on therapy: a community-based study of losartan-based regimen vs. usual care. High Blood Press. 1998;7:156-167.
36. Johnston CI. Angiotensin converting enzyme inhibitors: differences and advantages for first line therapy in hypertension. Clin Exp Hypertens A. 1989;11(5-6):1097-115.
37. JNC 7 Express. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program. NIH Publication No. 03-5233. May 2003.
38. Kleinbloesem CH, van Brummelen P, Francis RJ, Wiegand UW. Clinical pharmacology of cilazapril. Drugs. 1991;41 Suppl 1:3-10.
39. Rosenthal JH. Therapeutic experience with cilazapril. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;24 Suppl 2:S65-9.
40. Szucs T, Schneeweiss A. Cilazapril: an overview of its efficacy and safety in hypertension. Cardiology. 1992;80(1):34-41.
41. Deget F, Brogden RN. Cilazapril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in cardiovascular disease. Drugs. 1991 May;41(5):799-820.
42. Kogler P. Cilazapril: a new non-thiol-containing angiotensin-converting enzyme inhibitor. Worldwide clinical experience in hypertension. Am J Med. 1989 Dec 26;87(6B):50S-55S.
43. Coulter DM. Short term safety assessment of cilazapril. N Z Med J. 1993 Nov 24;106(968):497-9.
44. Gans RO, Stehouwer CD, Bilo HJ, Goggin T, Kraaij CJ, Donker AJ, van der Veen EA. Effect of cilazapril on glucose tolerance and lipid profile in hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Neth J Med. 1993 Oct;43(3-4):163-73.
45. Талипова И.Ж., Заславская Р.М., Беркинбаев С.Ф. Цилазаприл в лечении больных артериальной гипертонией. Клин.медицина 2002; 80(8): 50-52.
46. Hussein O, Radan A, Reuven V. Effect of cilazapril with or without low dose thiazide on LDL peroxidation in [correction of peroxidationin] hypertensive patients. Am J Hypertens. 2003 Sep;16(9 Pt 1):734-8.
47. Suzuki M, Ikebuchi M, Yokota C, Shinozaki K, Harano Y. Normalization of insulin resistance in non-obese essential hypertension by cilazapril treatment. Clin Exp Hypertens. 1995 Nov;17(8):1257-68.
48. Shieh SM, Sheu WH, Shen DD, Fuh MM, Jeng CY, Jeng JR, Chen YD, Reaven GM. Improvement in metabolic risk factors for coronary heart disease associated with cilazapril treatment. Am J Hypertens. 1992 Aug;5(8):506-10.
49. Clozel J.P., Kuhn H., Hefti F. Vascular protection with cilazapril in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 5: S28-S33.
50. Hajdu M.A., Heistad D.D., Baumbach G.L. Effects of antihypertensive therapy on mechanics of cerebral arterioles in rats. Hypertension 1991; 17(3): 308-316.
51. Breithaupt-Grogler K, Leschinger M, Belz GG, Butzer R, Erb K, de May C, Sinn W. Influence of antihypertensive therapy with cilazapril and hydrochlorothiazide on the stiffness of the aorta. Cardiovasc Drugs Ther. 1996 Mar;10(1):49-57.
52. Szucs T. Cilazapril. A review. Drugs. 1991;41 Suppl 1:18-24.
53. Clozel J.P., Kuhn H., Hefti F. Vascular protection with cilazapril in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 5: S28-S33.
54. Vas T, Kovacs T, Szelestei T, Csiky B, Nagy J. [Comparative study of the reno-protective effect of short- and long-acting antihypertensive agents in IgA nephropathy]. Orv Hetil. 1999 Sep 5;140(36):1991-5.
55. Moisejev V.S., Ivleva A.Y., Gurochkin A.B., Kobalava Z.D. Effects of cilazapril on cardiac structure and function in hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 24 Suppl 3: S70-S72.
56. Gurochkin AB, Ivleva AIa, Kobavlava ZhD, Moiseev VS. [The regression of the structural-functional changes in the hypertrophic left ventricle during the long-term correction of the arterial pressure with Inhibace (cilazapril)]. Ter Arkh. 1994;66(9):46-9.
57. Angomachalelis N, Hourzamanis AI, Sideri S, Serasli E, Vamvalis C. Improvement of left ventricular diastolic dysfunction in hypertensive patients 1 month after ACE inhibition therapy: evaluation by ultrasonic automated boundary detection. Heart Vessels. 1996;11(6):303-9.
58. Marmor A, Green T, Krakuer J, Szucs T, Schneeweiss A. A single dose of cilazapril improves diastolic function in hypertensive patients. Am J Med. 1989 Dec 26;87(6B):61S-63S.
59. Schneeweiss A, Marmor AT, Rettig-Sturmer G. Anti-ischemic effects of cilazapril in patients with both hypertension and angina pectoris. Preliminary report of a pilot study. Cardiology. 1991;79(1):46-8.
60. Nalbantgil I, Onder R, Altintig A, Nalbantgil S, Kiliccioglu B, Boydak B, Yilmaz H. Therapeutic benefits of cilazapril in patients with syndrome X. Cardiology. 1998;89(2):130-3.
61. White WB, McCabe EJ, Hager WD, Schulman P. The effects of the long-acting angiotensin-converting enzyme inhibitor cilazapril on casual, exercise, and ambulatory blood pressure. Clin Pharmacol Ther. 1988 Aug;44(2):173-8.

Н.В. Алешина, В.П. Степанов, С.Ю. Филиппова
Отделение кризисных состояний городского психоневрологического диспансера, Саратов

Астено-невротический и астено-депрессивный синдромы часто являются следствием перенесенных повреждений головного мозга, таких как черепно-мозговая травма. При этом указанные синдромы сами по себе становятся причиной снижения работоспособности и социальной активности пациента. Более того, если не предпринимать мер, то возможно развитие затяжных депрессивных состояний. На фоне имеющегося астено-невротического синдрома легко возникают алкогольная и наркотическая зависимости; при нарастании выраженности депрессии на фоне постоянной тревоги больные нередко склоняются к суициду. Вместе с тем лечение таких пациентов – задача довольно непростая, так как в основе астено-невротического синдрома лежит повышенная истощаемость головного мозга на биохимическом уровне, и неграмотная или излишняя стимуляция высших психических функций может дать обратный эффект и усугубить астенизацию (своеобразный замкнутый круг).
Препарат Фенотропил, разработанный российскими учеными в Институте медико-биологических проблем в качестве средства, повышающего физическую и психическую работоспособность космонавтов на различных этапах космических полетов, относится к фармотерапевтической группе ноотропов. Высокая эффективность препарата в космической отрасли позволила медикам рекомендовать Фенотропил к применению в общепсихиатрической и неврологической практике. Уникальность фармакологического действия Фенотропила заключается в сочетании мощного психоактивизирующего компонента с ноотропным и анксиолитическим действием без последующей истощаемости когнитивных функций, астенизации, а также без синдрома отмены.
Цель исследования – изучить влияние таблетированной формы Фенотропила в виде лекарственной монотерапии на проявления астено-невротической и астено-депрессивной симптоматики в структуре посттравматических состояний.

Материал исследования
Обследовано 26 больных, страдающих отдаленными последствиями черепно-мозговой травмы с астено-депрессивными, невротическими, ипохондрическими, поведенческими расстройствами, а также снижением адаптации, которые поступили в отделение кризисных состояний городского психо-неврологического диспансера (ПНД) для стационарного лечения. Возраст больных составил от 37 до 43 лет, преобладали лица мужского пола.
Обследованные нами пациенты имели достаточно длительное и труднокурабельное астено-депрессивное и астено-невротическое состояние (длительность заболевания – от 7 до 10 лет). По трудоспособности обследованные пациенты распределилась следующим образом: 21 пациент работал, три пациента были инвалидами II группы по неврологическому заболеванию, два пациента были инвалидами III группы.
Все больные методом рандомизации были поделены на две группы – основную и контрольную, – не отличающиеся по возрасту и длительности заболевания. Пациентам основной группы (16 человек) Фенотропил назначался внутрь в дозе 100 мг в один прием в первой половине дня. Препарат использовался в качестве лекарственной монотерапии в сочетании с комплексной немедикаментозной терапией: психотерапией (рациональной и гипносуггестивной, индивидуальной и групповой), лечебной физкультурой (комплекс общеоздоровительных упражнений, массаж), физиотерапевтическими процедурами (электросон), консультацией психолога.
Контрольную группу составили 10 человек, которые помимо стандартной немедикаментозной терапии получали следующее медикаментозное лечение: пирацетам в суточной дозе 0,8 г внутрь, общеукрепляющие средства (витамины группы В, никотиновая кислота внутримышечно курсами № 10), транквилизаторы с седативным и миорелаксирующим действием.
Методы исследования
Нами оценивался уровень интеллекта: у лиц с сохраненными интеллектуально-мнестическими функциями применялись тест Кеттелла и методика Равенна; у лиц с когнитивными нарушениями применялись методики В.М. Когана, Э.А. Коробковой и «сравнение понятий» В.М. Бехтерева.
Память исследовалась методом А.Р. Лурия, в ходе исследования учитывалась функция механического запоминания, утомляемость, активность внимания. Изучалась также зрительная память.
Объем и распределение внимания изучались с помощью таблиц Шульте. Уровень депрессии определялся по шкалам Гамильтона, Монтгомери-Айсберг, опроснику депрессии Бека. Уровень тревоги определялся по шкалам Цунга, Кови, Шихана.
Сенестопатические компоненты в структуре ипохондрического синдрома оценивались по субъективным ощущениям, психопатоподобные проявления и эмоционально-волевые нарушения оценивались по объективным пятибалльным шкалам.
Комплексное обследование пациентов проводилось дважды: перед началом лечения и после 30-дневного курса терапии.

Результаты обследования и их обсуждение
На фоне проведенного комплексного лечения пациенты обеих групп сравнения отметили улучшение памяти, внимания и интеллектуальных возможностей. Вместе с тем динамика улучшения способности к запоминанию была более выражена для пациентов основной группы. Так, если до начала курса лечения пациенты запоминали от двух до четырех слов, произнесенных вслух, и от двух до четырех геометрических фигур, нарисованных на бумаге, то по окончании терапии число запоминаемых слов в группе Фенотропила увеличилось до семи-восьми (в контрольной группе – до пяти-семи слов). Число запоминаемых нарисованных геометрических фигур в группе Фенотропила увеличилось до шести-девяти (в контрольной группе соответственно до пяти-семи фигур).
Кроме того, при тестировании больные основной группы в среднем затрачивали меньше времени на выбор правильных решений, что также нашло отражение в оценке изменений зрительной и механической памяти.
У пациентов обеих групп лечения отмечались нормализация цикла «сон-бодрствование» с повышением двигательной активности, усиление волевых функций, уменьшение метеолабильных проявлений.
При оценке выраженности сенестопатических, психопатоподобных и эмоционально-волевых нарушений по пятибалльной шкале (в которой минимальному баллу соответствует максимальная выраженность нарушений) большая положительная динамика была получена для пациентов основной группы (рис. 1), чем для пациентов контрольной группы (рис. 2). На фоне применения Фенотропила было выявлено значительное снижение аффективных расстройств, также зафиксировано уменьшение выраженности патологических соматовегетативных проявлений в виде головных болей, головокружения, потливости.
При анализе динамики выраженности тревожного компонента (по шкалам Цунга, Кови и Шихана) в структуре астено-невротического и астено-депрессивного синдромов оценивались следующие симптомы: тревожные переживания, астенизация, вегето-сосудистые проявления, фобические расстройства, неуверенность в себе, панические атаки, эмоциональная неустойчивость, психологическая зависимость от других, компульсивные проявления, навязчивые мысли, приступы тревожного ожидания, раздражительность, соматические проявления тревоги (приступы парестезии, жара, поперхивание, тахикардия).
Пациенты основной группы на фоне курса лечения имели более выраженный положительный эффект в виде полной регрессии тревожного компонента.
При оценке динамики депрессивных проявлений на фоне лечения Фенотропилом было отмечено значительное повышение фона настроения с приближением его к ровному, без проявления эйфоризации; сокращение потребности в сне без уменьшения общего количества сна; стабилизация веса, нормализация аппетита. После курса приема Фенотропила у пациентов появлялась критичность к своему состоянию, исчезали суточные колебания настроения и суицидальные тенденции, регрессировали идеи самообвинения, восстанавливались утраченные социальные связи.

Заключение
Таким образом, анализ терапевтической активности Фенотропила в суточной дозе 100 мг в виде 30-дневного курса лекарственной монотерапии у больных с отдаленными последствиями черепно-мозговой травмы с астено-депрессивным и астено-невротическим синдромами показал, что применение Фенотропила в условиях стационара по сравнению со стандартной лекарственной терапией, включающей прием пирацетама в суточной дозе 0,8 г, общеукрепляющие средства и транквилизаторы с седативным и миорелаксирующим действием, помогает добиться более значительного улучшения нарушенных высших психических функций за сравнительно короткий промежуток времени.
На фоне оптимизации когнитивных функций, позитивных изменений в интеллектуально-мнестической, эмоционально-волевой сферах, улучшения ассоциативных процессов мышления наблюдалась редукция астено-депрессивных состояний с улучшением фона настроения без усиления тревоги и ажитации, но и без эйфоризации. Уменьшение утомляемости, адинамии сопровождалось появлением активной жизненной позиции, планов на будущее, стабилизацией межличностных, внутрисемейных отношений, улучшением социальной адаптации и качества жизни пациентов.
Все это позволяет рекомендовать применение Фенотропила в виде лекарственной монотерапии для лечения больных с отдаленными последствиями черепно-мозговых травм. Хорошая переносимость препарата позволяет применять Фенотропил как в условиях стационара, так и в условиях амбулаторной практики.

В.В. Захаров
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Одним из наиболее частых неврологических симптомов является нарушение когнитивных функций. Поскольку когнитивные функции связаны с интегрированной деятельностью головного мозга в целом, когнитивная недостаточность закономерно развивается при самых разнообразных очаговых и диффузных поражениях головного мозга. Особенно часто когнитивные расстройства возникают в пожилом возрасте. По статистике от 3 до 20 % лиц старше 65 лет имеют тяжелые когнитивные нарушения в виде деменции [2]. Встречаемость более лёгких когнитивных расстройств у пожилых ещё более велика и достигает, по некоторым данным, от 40 до 80 % в зависимости от возраста [25]. Современная тенденция к увеличению продолжительности жизни и соответственно к увеличению числа пожилых лиц в популяции делает проблему когнитивных нарушений крайне актуальной для неврологов и врачей других специальностей.

Определение когнитивных функций
Под когнитивными функциями принято понимать наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира [27]. К когнитивным функциям относится память, гнозис, речь, праксис и интеллект.
Память – это способность головного мозга усваивать, сохранять и воспроизводить необходимую для текущей деятельности информацию. Функция памяти связана с деятельностью всего головного мозга в целом, но особенное значение для процесса запоминания текущих событий имеют структуры гиппокампового круга. Выраженные нарушения памяти на события жизни принято обозначать термином «амнезия» [5, 6, 27].
Гнозисом называется функция восприятия информации, её обработки и синтеза элементарных сенсорных ощущений в целостные образы. Первичные нарушения гнозиса (агнозии) развиваются при патологии задних отделов коры головного мозга, а именно височной, теменной и затылочных долей [5, 6, 27].
Речь – это способность обмениваться информацией с помощью высказываний. Нарушения речи (афазии) чаще всего развиваются при патологии лобных или височно-теменных отделов головного мозга. При этом поражение височно-теменных отделов приводит к разного рода расстройствам понимания речи, а при патологии лобных долей первично нарушается способность выражать свои мысли с помощью речевых высказываний [5, 6, 27].
Праксис – это способность приобретать, сохранять и использовать разнообразные двигательные навыки. Нарушения праксиса (апраксии) чаще всего развиваются при патологии лобных или теменных долей головного мозга. При этом патология лобных долей приводит к нарушению способности построения двигательной программы, а патология теменных долей – к неправильному использованию своего тела в процессе двигательного акта при сохранной программе движений [5, 6, 27].
Под интеллектом понимают способность сопоставлять информацию, находить общее и различия, выносить суждения и умозаключения. Интеллектуальные способности обеспечиваются интегрированной деятельностью головного мозга в целом [5, 6, 27].
Для оценки когнитивных функций используются нейропсихологические методы исследования. Они представляют собой различные тесты и пробы на запоминание и воспроизведение слов и рисунков, узнавание образов, решение интеллектуальных задач, исследование движений и т. д. [5, 27]. Полное нейропсихологическое исследование позволяет выявить клинические особенности когнитивных нарушений и поставить топический диагноз. Однако в повседневной клинической практике провести полное нейропсихологическое исследование не всегда возможно. Поэтому в амбулаторной практике во всём мире широко используются так называемые скрининговые нейропсихологические шкалы, которые позволяют подтвердить наличие когнитивных расстройств в целом и оценить их количественно. Примером такой скрининговой шкалы является краткая шкала оценки психического статуса, которая приведена в таблице [17].

Синдромы когнитивных нарушений
Очаговое поражение головного мозга приводит к нарушению одной или нескольких когнитивных функций, в основе которых лежит единый патогенетический механизм. Такого рода когнитивные нарушения характерны для последствий инсульта, ушиба мозга или развиваются при опухоли мозга. Однако при наиболее распространённых неврологических заболеваниях поражение головного мозга не ограничивается одним очагом, но носит многоочаговый или диффузный характер. В таких случаях развивается нарушение нескольких или всех когнитивных функций, и можно проследить несколько патогенетических механизмов формирования нарушений.
Когнитивные нарушения при многоочаговом или диффузном поражении головного мозга принято классифицировать по тяжести нарушений. Наиболее тяжелым видом расстройств подобного рода является деменция. Диагноз деменции правомерен при наличии нарушений памяти и других когнитивных расстройств (по крайней мере, одного из следующих: нарушения праксиса, гнозиса, речи или интеллекта), которые выражены настолько, что непосредственно влияют на повседневную жизнь. Условиями диагностики деменции является также ясное сознание пациента и наличие установленного органического заболевания головного мозга, которое является причиной когнитивных нарушений [7, 13].
Деменция наиболее часто отмечается в пожилом возрасте, при этом самой распространённой причиной деменции является болезнь Альцгеймера (БА). БА представляет собой дегенеративное заболевание головного мозга, связанное с прогрессирующей гибелью ацетилхолинергических нейронов. Обычно это заболевание начинается после 65 лет. Первым и основным симптомом БА является прогрессирующая забывчивость на события жизни. В дальнейшем к мнестическим расстройствам присоединяются нарушения пространственной ориентировки и речи. На развёрнутых стадиях БА утрачивается самостоятельность пациентов, возникает необходимость в посторонней помощи [2, 23, 28].
При БА избирательно страдают те отделы головного мозга, которые находятся в непосредственной связи с когнитивными процессами. Напротив, первичные моторные и сенсорные корковые поля остаются относительно интактными, по крайней мере, на стадиях лёгкой и умеренной деменции, поэтому БА характеризуется избирательным страданием когнитивных функций. Очаговая неврологическая симптоматика, такая как парезы и параличи, расстройства чувствительности, нарушения координации движений, почти всегда отсутствует. Наличие очаговых неврологических симптомов в сочетании с лёгкой или умеренной деменцией свидетельствует против диагноза БА или говорит о сочетании этого заболевания с другой патологией головного мозга, чаще всего сосудистой [2, 23, 28].
Сосудистая мозговая недостаточность является второй после БА причиной деменции в пожилом возрасте. При этом непосредственной причиной поражения головного мозга являются повторные инсульты, хроническая ишемия мозга или, чаще всего, сочетание повторных острых нарушений и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Клиническая картина сосудистой деменции значительно отличается от БА, при этом нарушения памяти на события жизни относительно не выражены, а на первый план клинической картины выходят интеллектуальные расстройства. Пациенты испытывают трудности при обобщениях, выявлении сходств и различий между понятиями, развивается значительная замедленность мышления и снижение концентрации внимания [2, 22].
В отличие от БА, сосудистая деменция практически всегда характеризуется сочетанием когнитивных нарушений и очаговых неврологических симптомов, при этом формируется синдром дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Наиболее типичными проявлениями ДЭ являются псевдобульбарный синдром, гипокинезия, повышение мышечного тонуса по пластическому типу, асимметричное повышение сухожильных рефлексов, нарушение походки, тазовые расстройства [1]. Отсутствие указанных очаговых неврологических нарушений делает диагноз сосудистой деменции весьма сомнительным.
Важное значение в дифференциальной диагностике БА и сосудистой деменции имеет нейровизуализация – компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга. При БА патологические изменения при нейровизуализации могут отсутствовать или представляют собой церебральную атрофию, наиболее выраженную в области гиппокампа. Напротив, сосудистая деменция характеризуется значительными изменениями при нейровизуализации в виде инфарктов мозга и диффузного разрежения плотности белого вещества (так называемый лейкоареоз).
БА и сосудистая деменция имеют общие факторы риска, такие как пожилой возраст, артериальная гипертензия и атеросклероз церебральных сосудов, носительство гена АПОЕ4 и некоторые другие, поэтому очень часто БА и сосудистая мозговая недостаточность сосуществуют. Клинико-морфологические сопоставления свидетельствуют, что почти в половине случаев БА имеются инфаркты мозга и лейкоареоз. С другой стороны, у 77 % пожилых пациентов с прижизненным диагнозом БА выявляются морфологические признаки сопутствующего нейродегенеративного процесса. В таких случаях принято говорить о смешанной (сосудисто-дегенеративной) этиологии деменции. Многие авторы предполагают, что распространённость смешанной деменции превосходит распространённость «чистой» БА или «чистой» сосудистой деменции [14, 18, 21].
Помимо БА, сосудистой и смешанной деменции, причинами тяжёлых когнитивных нарушений могут быть другие дегенеративные заболевания головного мозга, черепно-мозговая травма, опухоли мозга, нарушения всасывания спинномозговой жидкости из желудочков (так называемая арезорбтивная гидроцефалия), нейроинфекция, дисметаболические нарушения и т. д. В литературе упоминается несколько десятков нозологических форм, которые могут приводить к деменции [2]. Однако распространённость данных заболеваний несопоставима с распространённостью БА, сосудистой и смешанной деменции. Три последние указанные нозологические формы отвечают, по данным статистики, за 70-80 % деменций в пожилом возрасте [2, 28].
Деменция представляет собой наиболее тяжёлые когнитивные нарушения. В подавляющем большинстве случаев деменция развивается постепенно, при этом тяжёлым когнитивным нарушениям препятствуют менее выраженные расстройства. В 1997 г. американский невролог R. Petersen предложил использовать термин «умеренные когнитивные нарушения» (англ. mild cognitive impairment, MCI) для обозначения когнитивных нарушений на преддементных стадиях органического поражения головного мозга [31]. Умеренные когнитивные нарушения (УКН) представляют собой недостаточность одной или нескольких когнитивных функций, выходящих за пределы возрастной нормы, но не ограничивающих повседневную активность, т. е. не вызывающих деменции. УКН является клинически очерченным синдромом. При нём когнитивные расстройства вызывают беспокойства самого пациента и обращают на себя внимание окружающих. Диагноз УКН подтверждается данными нейропсихологических методов исследования, которые выявляют более выраженное снижение когнитивных функций, чем допустимое по возрасту. Согласно эпидемиологическим данным, синдром УКН отмечается у 10-15 % пожилых лиц. Риск развития деменции в данной категории пожилого населения значительно превосходит среднестатистический риск (10-15 % в год по сравнению с 1-2 %). Долговременные наблюдения свидетельствуют, что в течение пяти лет у 55-70 % пациентов с УКН развивается деменция. Причины синдрома УКН повторяют причины деменции в пожилом возрасте. Чаще всего причиной УКН является нейродегенеративный процесс, сосудистая мозговая недостаточность или их сочетание [19].
По нашему опыту, наряду с деменцией и синдромом УКН целесообразно выделять также лёгкие когнитивные нарушения (ЛКН), при этом когнитивные расстройства выражены минимально и их объективизация требует применения весьма чувствительных нейропсихологических методик. Чаще всего ЛКН проявляется снижением концентрации внимания и нарушениями кратковременной памяти. Несмотря на незначительную выраженность, данные когнитивные нарушения могут вызывать обеспокоенность пациента и снижение качества жизни. В патогенезе ЛКН у пожилых лиц немаловажную роль играют собственно возрастные изменения. Известно, что, в среднем по статистике, когнитивные способности человека постепенно снижаются начиная с 20-30-летнего возраста [12]. В 1994 г. всемирная психогериатрическая лига предложила использовать специальную диагностическую позицию – связанное со старением когнитивное снижение (англ. aging associated cognitive decline, AACD) – для обозначения лёгких, по преимуществу возрастных нарушений когнитивных функций у пожилых лиц [26]. Однако на практике разграничить естественное возрастное когнитивное снижение и когнитивные расстройства, связанные с самыми ранними проявлениями сосудистых и дегенеративных заболеваний головного мозга, весьма затруднительно. Поэтому, с нашей точки зрения, термин «лёгкие когнитивные нарушения» является более корректным.

Обследование пациентов с когнитивными
нарушениями
Жалобы на снижение памяти или уменьшение умственной работоспособности являются основанием для проведения нейропсихологического обследования. При этом такие жалобы могут исходить как от самого пациента, так и от его родственников или ближайшего окружения. Последнее является более надёжным диагностическим признаком, так как самооценка пациентом состояния своих когнитивных функций не всегда объективна [4, 11].
В рутинной клинической практике нейропсихологическое исследование может быть ограничено простыми скрининговыми шкалами, такими как краткая шкала оценки психического статуса. Усложнение протокола нейропсихологического исследования не всегда целесообразно. Применение сложных тестов, увеличивая чувствительность метода, приводит к уменьшению специфичности полученных результатов, так как их выполнение в большой степени зависит от возраста и уровня образования больного.
Однако примерно у половины пациентов с активными жалобами на снижение памяти применение простых скрининговых шкал не подтверждает наличия когнитивных нарушений. Самой частой причиной субъективных жалоб на снижение памяти при отсутствии объективного подтверждения являются эмоциональные расстройства в виде повышенной тревожности или снижения фона настроения. Поэтому всем пациентам с жалобами на снижение памяти следует тщательно оценивать эмоциональную сферу. Особенно велика вероятность депрессии при жалобах на снижение памяти у лиц молодого или среднего возраста. Другой причиной отсутствия объективного подтверждения когнитивных нарушений при активных жалобах на память является недостаточная чувствительность скрининговых нейропсихологических шкал. Поэтому, помимо оценки и медикаментозной коррекции эмоционального состояния, в таких случаях целесообразно динамическое наблюдение за пациентом и повторные клинико-психологические исследования с интервалом в три-шесть месяцев [4, 11].
При наличии объективного подтверждения когнитивных нарушений следует постараться установить их причину, т. е. нозологический диагноз. При этом нужно иметь в виду, что когнитивные расстройства не всегда являются проявлением первичного заболевания головного мозга. Не так редко деменция или менее тяжёлые нарушения возникают в результате системных дисметаболических расстройств, которые, в свою очередь, являются осложнением различных эндокринных или соматических заболеваний. Чаще всего когнитивные расстройства дисметаболической природы связаны с гипотиреозом, заболеваниями печени или почек, дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. Поэтому выявление деменции или менее тяжёлых когнитивных нарушений требует всесторонней оценки состояния здоровья пациента и лечения сопутствующих соматических и эндокринных заболеваний [4, 11, 15].
Важное значение имеет также оптимизация проводимой медикаментозной терапии. Следует помнить, что многие лекарственные средства, особенно психотропного действия, оказывают отрицательное влияние на память и другие когнитивные способности. Наиболее неблагоприятное действие на когнитивные функции оказывают холинолитики, трициклические антидепрессанты, нейролептики и бензодиазепины. От этих препаратов следует, по возможности, воздерживаться, особенно лицам пожилого возраста. Недопустимо также злоупотребление алкоголем [4, 11].
Важно исследовать не только соматический статус пациента, но и его эмоциональное состояние. Выше уже говорилось, что эмоциональные расстройства тревожно-депрессивного ряда могут обусловливать субъективные когнитивные расстройства. Однако тяжёлая депрессия может вызывать также и объективные нарушения когнитивных функций и даже имитировать деменцию (так называемая псевдодеменция). При подозрении на наличие депрессии у пожилого человека допустимо назначение антидепрессантов ex juvantibus, при этом следует использовать антидепрессанты с минимальным холинолитическим эффектом, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [11, 28].
Наличие когнитивных нарушений, безусловно, требует исследования неврологического статуса и проведение компьютерной рентгеновской или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. В целом, нозологический диагноз базируется на особенностях когнитивных расстройств, характере сопутствующей очаговой неврологической симптоматики и данных нейровизуализации. Так, преобладание в клинической картине нарушений памяти, отсутствие очаговой неврологической симптоматики и атрофия гиппокампа на МРТ характерны для БА. Относительная сохранность памяти на события жизни, выраженная неврологическая симптоматика и инфаркты мозга на МРТ свидетельствуют о сосудистой этиологии когнитивных нарушений. Сочетание указанных выше клинических признаков может указывать на смешанные (сосудисто-дегенеративные) когнитивные расстройства. Более редкие причины когнитивных расстройств имеют специфические нейропсихологические и неврологические особенности, которые в большинстве случаев позволяют правильно поставить диагноз.

Лечение когнитивных нарушений
Выбор терапевтической тактики определяется тяжестью когнитивных нарушений и их этиологией. При деменции лёгкой и умеренной выраженности, связанной с БА, сосудистой мозговой недостаточностью, или при смешанной, сосудисто-дегенеративной этиологии деменции препаратами первого выбора являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепилзин) и/или мемантин. Применение данных препаратов оказывает несомненное положительное влияние на память и другие когнитивные функции, способствует нормализации поведения, повышает адаптацию к повседневной жизни и в целом повышает качество жизни пациентов и их родственников. По некоторым данным, применение данных препаратов способствует также снижению темпа прогрессирования когнитивных нарушений; впрочем, этот вопрос требует дальнейшего изучения [28].
На стадии умеренных и лёгких когнитивных нарушений эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина на сегодняшний день не доказана. Поскольку при УКН и ЛКН когнитивные нарушения не оказывают значительного влияния на повседневную жизнь, главной целью терапии нетяжёлых когнитивных расстройств является не столько улучшение памяти, сколько предотвращение прогрессирования когнитивных расстройств, т. е. профилактика деменции. Поэтому препаратами первого выбора являются лекарственные средства с нейропротективным эффектом. Такой эффект предполагается у так называемых сосудистых и метаболических препаратов [3, 11].
Сосудистые препараты можно разделить на три основные фармакологические группы:
• ингибиторы фосфодиэстеразы: эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин, препараты гинкго билобы и др. Сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов. При этом данные препараты оказывают воздействие в основном на сосуды микроциркуляторного русла и не вызывают эффекта обкрадывания [3, 11];
• блокаторы кальциевых каналов: циннаризин, флюнаризин, нимодипин, оказывающие вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. По некоторым данным, блокаторы кальциевых каналов оказывают наиболее выраженный эффект на сосуды вертебрально-базилярного бассейна [3, 11];
• блокаторы a2-адренорецепторов: ницерголин. Данный препарат устраняет сосудосуживающее действие медиаторов симпатической нервной системы: адреналина и норадреналина [3, 11].
Важно отметить, что ишемия и гипоксия имеют патогенетическое значение не только при сосудистой мозговой недостаточности, но и при нейродегенеративном процессе. Поэтому применение сосудистых препаратов оправданно не только при хронической ишемии мозга, но и на начальных стадиях БА. Многие сосудистые препараты обладают также дополнительными метаболическими и антиоксидантными свойствами (например, стандартизованный экстракт гинкго билобы) [3, 11].
Благоприятное влияние на нейрометаболические процессы оказывают ГАМК-ергические препараты (пирацетам и его производные), пептидергические препараты и аминокислоты (церебролизин, Актовегин, глицин, семакс) и некоторые метаболиты (энцефабол). Нейрометаболические препараты оказывают ноотропный эффект, оптимизируя метаболические процессы и увеличивая пластичность нейронов головного мозга. В экспериментальных условиях неоднократно было показано, что нейрометаболические препараты способствуют увеличению выживаемости нейронов в условиях гипоксии или при моделировании нейродегенеративного процесса [3, 11]. Поэтому применение данных препаратов на стадии ЛКН и УКН является абсолютно оправданным.
Весьма перспективным препаратом нейрометаболического действия является Актовегин, представляющий собой высокоочищенный депротеинизированный гемодиализат, который получают методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит низкомолекулярные соединения массой до 5000 Дальтон, такие как биологически активные аминокислоты, пептиды, нуклеозиды и олигосахариды, а также ряд ценных микроэлементов, при этом биохимический состав Актовегина является строго стандартизованным [9].
На экспериментальных моделях было показано, что биологически активные компоненты Актовегина оказывают положительное влияние на внутриклеточный метаболизм. Под воздействием Актовегина увеличивается трансмембранный транспорт глюкозы и кислорода, что приводит к увеличению выживаемости клеточных культур при различных неблагоприятных воздействиях [16, 20]. Кроме того, очень важным качеством Актовегина является его способность активизировать антиоксидантные ферменты, в первую очередь супероксиддисмутазу и, таким образом, защищать клетки от повреждения активными формами кислорода, образующимися в условиях гипоксии.
Положительный ноотропный эффект препарата был продемонстрирован в серии клинических исследований с применением двойного слепого метода. Так, по данным B. Saletu и соавт., терапия Актовегином способствует статистически и клинически значимому уменьшению выраженности мнестических и интеллектуальных расстройств при лёгких когнитивных нарушениях возрастного характера [32]. Ноотропный эффект Актовегина был подтверждён также электрофизиологическими методами исследования: на фоне терапии данным препаратом была зафиксирована оптимизация когнитивного вызванного потенциала Р300 [33]. О положительном эффекте Актовегина при лёгких и умеренных когнитивных нарушениях сосудистой и дегенеративной природы свидетельствуют также другие исследователи [10, 24, 29, 30].
По данным рандомизированных исследований, Актовегин благоприятно влияет на когнитивные функции не только у больных с легкими и умеренными нарушениями, но и при деменции. Так, в серии работ было показано, что на фоне терапии Актовегином отмечается положительная динамика мнестических и других когнитивных функций у пациентов как при БА, так и при сосудистой деменции [8, 9].
В повседневной клинической практике Актовегин успешно применяется на протяжении 35 лет. Препарат безопасен в применении и обладает хорошей переносимостью. Побочные эффекты возникают редко и не представляют угрозы для жизни и здоровья. Это могут быть чувство жара, головокружение, головная боль, желудочно-кишечные расстройства.
Таким образом, нарушение когнитивных функций является одним из наиболее частых неврологических симптомов, в особенности у пациентов пожилого возраста. Для выявления когнитивных расстройств необходимо применение нейропсихологических методов исследования. В повседневной клинической практике это могут быть простые скрининговые шкалы, применение и интерпретация которых не требует специального психологического образования или опыта. Терапия когнитивных нарушений зависит от их тяжести и этиологии. Наиболее распространёнными причинами когнитивных расстройств в пожилом возрасте являются сосудистая мозговая недостаточность и нейродегенеративный процесс, при этом на стадии деменции наибольший эффект оказывают игибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин. В то же время на стадии легких и умеренных когнитивных нарушений более целесообразны сосудистые и метаболические препараты с нейропротективным эффектом.

Литература:
1. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте // Автореф. дисс… докт. мед. наук. М., 1997.
32 с.
2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002. 85 с.
3. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций // Клиническая фармакология и терапия. 1994. Т. 3. № 4. С. 69-75.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед. 2003. С. 150.
5. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. М.: изд-во МГУ. 1969.
6. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.: изд-во МГУ. 1973.
7. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Женева, ВОЗ. 1995.
8. Херман В.М., Бон-Щлчевский В.Дж., Кунту Г. Инфузионная терапия актовегином у пациентов с первичной дегенеративной деменцией типа Альцгеймера и мульти-инфарктной деменцией (результаты проспективного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования у пациентов, находящихся в условиях стационара) // РМЖ. 2002. Т. 10. № 15. С. 658-663.
9. Шмырёв В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата актовегин в профилактике и лечении деменции // РМЖ. 2003. Т. 11. № 4. C. 216-220.
10. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже актовегин-форте (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) // РМЖ. 2002. Т. 10. № 12-13. С. 543-546.
11. Яхно Н.Н., В.В.Захаров. Нарушение памяти в неврологической практике // Неврологический журнал. 1997. Т. 4. С. 4-9.
12. Яхно Н. Н., Лавров А. Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение (руководство для врачей) / под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М., 2001. С. 242-261.
13. American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th Ed. // Washington: American Psychiatry Association. 1994.
14. Barker W.W., Luis C.A., Kashuba A. et al. Relative frequencies of Alzheimer disease, Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of Florida Brain Bank //Alzheimer Dis Assoc Disord. 2002. V.16. P. 203-212.
15. Blass J.B. Metabolic dementias // Aging of the brain and dementia. Aging. V.13. Ed. By L.Amaducci et al. N.Y.: Raven Press. 1980.
P. 261-170.
16. DeGroot M., Brecht M., Machicao F. Evidence for a factor protective against hypoxic parenchymal cell injury in a protein free blood extract // Res commun Cherm Pathol Pharmacol. 1990. V.68. P. 125-128.
17. Folstein M.F., S.E.Folstein, P.R.McHugh. Mini-Mental State: a practical guidefor grading the mental state of patients for the clinician //
J Psych Res. 1975. V. 12. P. 189-198.
18. Fu C., Chute D.J., Farag E.S., Garakian J. et al. Comorbidity in dementia: an autopsy study // Arch Pathol Lab Med. 2004. Vol. 128.
№ 1. P. 32-38.
19. Golomb J., Kluger A., P.Garrard, Ferris S. Clinician’s manual on mild cognitive impairment // London: Science Press Ltd. 2001. P. 56.
20. Herrsshaft H., Kunze U., Glein F. Die Wirkung von Actovegin anf die Gehinstaffwech sel des menschen // Med Welt. 1977. Bd. 28. S.339-345.
21. Hulette C.M. Brain banking in the United States // J Neuropathol Exp Neurol. 2003. Vol. 62. N. 7. P. 715-722.
22. Hershey L.A., Olszewski W.A. Ischemic vascular dementia // In: Handbook of Demented Illnesses. Ed. by J.C.Morris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc. 1994. P. 335-351.
23. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., Takeda M., Wisniewski(eds) H.M. Alzheimer’s Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics John Willey and Sons Ltd. 1997. 830 p.
24. Kanowsky S., Kinzler E., Lehman E. et al. Confirmed clinical efficacy of actovegin in elderly patients with organic brain syndrome // Pharmacopsychiat. 1995. V. 28. P. 125-133.
25. Larrabee G.J., Crook T. M. Estimated prevalence of age associated memory impairment derived from standardized tests of memory function // Int Psychogeriatr. 1994. V. 6. N.1. P. 95-104.
26. Levy R. Aging-associated cognitive decline // Int Psychogeriatr. 1994. V. 6. P. 63-68.
27. Lezak M.D. Neuropsychology assessment // N.Y. University Press. 1983. P. 768.
28. Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia // London: Martin Dunitz. 2001.
29. Oswald W.D., Steyer W., Oswald B., Kuntz G. Die verbesserung fluider kognitiver leistungen als imdikator fur die klinishe wirksamkeit einer nootropen substanz. Eine placebokontrollierte doppelblind studie mit Actovegin // Z. Gerontopsychol Psychiatric. 1991. Bd4. S. 209-220.
30. Oswald W.D., Steyer W., Oswald B., Kuntz G. Die verbesserung fluider kognitiver leistungen mit Actovegin-infusionen bei alterspatienten mit leichem bis millel schweren organisdom psychosyndrom // Z. Geronto-psychiatrie. 1992. Bd5. S. 251-266.
31. Petersen R.S., Smith G.E., Waring S.C. et al. Aging, memory and mild cognitive impairment // Int. Psychogeriatr. 1997. Vol. 9. P. 37-43.
32. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2 weeks infusions with the hemoderivative Actovegin: double blind placebo controlled trials // Neuropsychobiol. 1990-91. V.24. P. 135-145.
33. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B., Hochmayer I. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in double blind placebo controlled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment // Neuropsychobiol. 1990/91. Vol. 24. P. 49-56.
34. VanCrevel. Clinical approach to dementia // In: Aging of the brain and Alzheimer’s disease. Ed. By D.F.Swab et al. Progress in brain research. Vol. 70. Amsterdam etc: Elsevier. 1986. P. 3-13.

Ж.В. Степанова
д-р мед. наук, профессор, зав. отделением микологии ЦНИКВИ, Москва

Проблема микозов является актуальной в связи с широким распространением их во всех странах мира и неуклонным ростом. Первое место по заболеваемости занимает микоз стоп и онихомикоз, второе – зооантропонозные микозы: микроспория и трихофития, затем – разноцветный (отрубевидный) лишай.
Долгое время для лечения микозов применялся противогрибковый антибиотик гризефульвин, обладающий фунгистатическим действием в отношении возбудителей дерматомикозов – дерматомицетов. Важным этапом в лечении микозов явилось создание синтетических препаратов группы имидазола, включающих сульконазол, миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, клотримазол, кетоконазол и др. Наиболее широкое применение нашли клотримазол, миконазол и кетоконазол, обладающие широким спектром противогрибкового действия. Кетоконазол (низорал) в нашей стране применяется с 1985 г. при лечении онихомикоза, кандидоза и системных микозов. В первые годы при назначении кетоконазола исследователи почти не отмечали побочных эффектов. В дальнейшем появились сообщения о преходящем нарушении функции печени и эндокринных желез (в частности, коры надпочечников и половых), желудочно-кишечных расстройствах, головокружении, головных болях, нефротоксичности и др.
На основании собственного опыта лечения кетоконазолом больных кандидозом и онихомикозом его следует назначать людям, не имеющим серьезных сопуствующих заболеваний, после тщательного обследования функции печени и почек. В настоящее время выпускается отечественный кетоконазол (микозорал).
Наибольшие трудности врачи испытывают при лечении больных онихомикозом. В настоящее время мы имеем на вооружении и применяем три высокоэффективных противогрибковых препарата системного действия: аллиламиновое соединение тербинафин и азоловые соединения флуконазол и итраконазол. Тербинафин в нашей стране применяется более 10 лет, флуконазол – с середины 1980-х гг., но в основном для лечения больных кандидозом и глубокими микозами, в последние пять лет применяется при онихомикозе. Более девяти лет для лечения больных онихомикозом используется итраконазол. В первые годы после внедрения в практику системных антимикотиков их назначали в виде монотерапии, но позже пришли к заключению, что эффективнее проводить комбинированное лечение (удаление инфицированных участков ногтей, антимикотики для наружного применения), так как повышается терапевтический эффект и сокращается продолжительность лечения. Системные антимикотики отличаются по схемам применения. Азоловые соединения назначают по пульсовой или интермиттирующей схеме, аллиламиновые – ежедневно. Современные антимикотики действуют на цитоплазматические мембраны клеточных стенок грибов, подавляют синтез эргостерола, но на разных уровнях формирования клеточной стенки грибов. Азоловые соединения подавляют фермент 14-деметилазу, нарушая превращение ланостерола в 14-деметилланостерол. Аллиламиновые соединения действуют на скваленовую эпоксидазу, нарушая цикл превращения скваленов в ланостерол. В кожу, ногти и волосы противогрибковые препараты поступают в основном путем экскреции сальными и потовыми железами и в меньшей степени путем пассивной диффузии.
Современные антимикотики хорошо переносятся больными, однако возможны и побочные эффекты: нарушения пищеварительного тракта, кожные аллергические реакции, гепатотоксичность, неврологические реакции, нефротоксичность, изменения гормонального профиля и половой функции и др.
В открытом проспективном неконтролируемом постмартинговом исследовании, проводимом в Великобритании, Нидерландах, Германии и Австрии, включающем 25 884 больных, оценивали безопасность применения тербинафина (ламизила) при онихомикозе. Сопутствующую патологию имели 38,6 % пациентов, 42,8 % параллельно принимали другие лекарственные препараты. Средняя продолжительность приема тербинафина составила 13,2 недель. Побочные эффекты зарегистрированы у 10,5 % пациентов, из них серьезные – у 0,04 %. Нарушения гепатобилиарной системы были выявлены у 0,2 % пациентов. Общая частота повышения трансаминаз печени при лечении ламизилом составляет от 3,3 до 7 %. Описаны случаи повышения концентрации триглицеридов и холестерина в крови, в отдельных случаях было зарегистрировано как повышение, так и снижение концентрации глюкозы.
Отечественные исследователи отмечают хорошую переносимость тербинафина, который не оказывает влияния на содержание тестостерона и функцию надпочечников.
Флуконазол относительно стабилен к метаболическим превращениям и элиминируется в неизмененном виде почками (концентрация в моче после перорального приема колеблется от 66 до 75 %); 11 % присутствует в моче в виде метаболитов глюкуронида и оксида азота в соотношении 3 : 1; 2 % утилизируется кишечником. Среди публикаций, посвященных вопросам безопасности флуконазола, имеется незначительное количество работ, в которых обсуждаются побочные эффекты препарата при лечении поверхностных микозов. Приблизительно у 5,1 % пациентов, принимавших флуконазол по поводу поверхностных микозов, обнаруживали результаты хотя бы одного из печеночных тестов, выходящие за границы нормы, что сопоставимо с частотой подобных изменений (3,7 %) при местном лечении этих заболеваний клотримазолом.
При изучении эффективности и безопасности флуконазола при онихомикозе стоп в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 362 больных, получавших флуконазол по 150, 300 и 450 мг однократно в неделю (максимальная продолжительность 12 месяцев), негативные изменения биохимических показателей крови, потребовавшие отмены терапии, наблюдали у 1 % (150 мг), 2 % (300 мг) и 1 % (450 мг) пациентов.
При изучении биохимических показателей функции печени в динамике у больных онихомикозом, получавших флуконазол, было показано, что даже при длительном приеме антимикотика в течение семи-восьми месяцев не происходит заметных изменений липидного спектра крови, функции печени и почек, ионного состава плазмы, кроветворной системы организма, что согласуется с данными зарубежных исследователей о высоком профиле безопасности флуконазола.
Что касается итраконазола (орунгала), то благодаря его высокоспецифичному действию на грибковую 14-деметилазу количество побочных эффектов, обусловленных перекрестным влиянием на данный фермент человека, значительно более низкое, чем у его предшественника кетоконазола. Частота транзиторного повышения активности печеночных ферментов при приеме итраконазола составляет 0,9 %, а риск развития желтухи – менее чем один на 500 тыс. пациентов. В проводившихся исследованиях не было выявлено его влияния на органы эндокринной системы. Отечественные авторы в процессе пульс-терапии итраконазола отмечают низкую частоту побочных явлений (2,7-5,6 %), не требующих прерывания лечения. М.И. Курдина проводила большую работу по переносимости итраконазола у больных онихомикозом и патологией гепатобилиарной системы, под наблюдением было 47 больных в возрасте от 31 до 75 лет. Статистически достоверной динамики биохимического анализа крови, УЗИ печени и желчевыводящих путей не зарегистрировано. Автор также отмечает хорошую переносимость препарата больными онихомикозом и сахарным диабетом.
Таким образом, в настоящее время для лечения больных онихомикозом имеются эффективные и обладающие высоким профилем безопасности антимикотики системного действия. Широкий выбор антимикотиков позволяет дифференцированно подходить к назначению их при онихомикозе. При выборе лекарственного препарата необходимо учитывать возраст и общее состояние больного, этиологию, форму и площадь поражения ногтей, возможность взаимодействия с другими медикаментозными средствами, материальные затраты.
При онихомикозе дерматофитной этиологии, в т. ч. у детей и лиц пожилого возраста, постоянно или регулярно принимающих лекарственные препараты, необходимо рекомендовать тербинафин, назначаемый ежедневно в течение трех-шести месяцев взрослым по 250 мг в сутки, детям из расчета массы тела: до 20 кг – 62,5 мг/сут, от 20 до 40 кг – 125 мг/сут, более 40 кг – 250 мг/сут. Пациентам с неотягощенным анамнезом, тотальным поражением ногтей, онихомикозом, обусловленным дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами, целесообразно провести лечение итраконазолом по методу пульс-терапии (семь дней принимать по 200 мг два раза в день, три-четыре цикла). Флуконазол наиболее эффективен у больных с дистально-латеральным поражением ногтевых пластин до матрикса, при единичном поражении ногтей, кандидозном поражении ногтей и ногтевых валиков, показан лицам с отягощенным анамнезом, детям. Флуконазол назначают по интермиттирующей схеме один раз в неделю, суточная доза для взрослых – 150 мг, для детей – из расчета 5-7 мг на 1 кг массы тела. Продолжительность лечения – до отрастания здоровых ногтей.
В последние годы значительно расширился арсенал противогрибковых средств для наружного применения в виде различных лекарственных форм: кремов, мазей, растворов, лаков, пудр, спреев, что позволяет проводить активное лечение больных, страдающих онихомикозом, но имеющих противопоказания к назначению антимикотиков системного действия. При дистально-латеральном поражении единичных ногтей на 1/3-1/2 пластины можно достигнуть излечения с помощью наружных антимикотических средств.
Наиболее эффективным препаратом для наружного лечения ногтей является мазь микоспор в наборе. Лечение проводится в два этапа. На первом этапе удаляются ногтевые пластины с помощью мази, в состав которой входят бифоназол и мочевина. Мазь накладывают на пораженные ногти с помощью дозатора и оставляют на сутки под водозащитным пластырем. Перед очередным нанесением мази повязку снимают, делают мыльно-содовую ванночку и удаляют пораженные участки ногтя специальной пилкой. Процедуры повторяют до полного удаления пластины. В среднем безболезненное послойное удаление ногтя происходит за две недели (от 4 до 28 дней). Преимуществом данного метода является то, что уже на первом этапе происходит лечение ногтевого ложа. В дальнейшем рекомендуется втирать 1 % крем микоспор один раз в день вечером ежедневно в течение четырех недель и больше – в зависимости от степени поражения ногтя, одновременно крем применяют на кожу стоп (кистей). Продолжительность лечения будет зависеть от клинической формы и площади поражения. Переносимость мази микоспор в наборе для лечения ногтей удовлетворительная, поэтому данная методика может быть применена больными, страдающими онихомикозом и экземой стоп (кистей). Автор провела лечение микоспором в наборе 61 пациенту с онихомикозом стоп со сроком наблюдения более двух лет. Излечение было достигнуто в 75,4 % случаев, рецидив наблюдался у двоих больных.
Для наружного лечения онихомикоза можно использовать 5 % лак лоцерил или 8 % лак батрафен в течение шести-восьми месяцев при поражении ногтей на кистях, 9-12 месяцев – на стопах. Лак лоцерил наносят на ногти один раз в неделю не менее шести месяцев. Лак батрафен применяют первый месяц через день, второй месяц – два раза в неделю, третий месяц и далее до отрастания здоровых ногтей – один раз в неделю.
Одним из распространенных методов наружного лечения онихомикоза является удаление ногтевых пластин с помощью чисток после размягчения кератолитическими средствами (пластыри с мочевиной) и с последующим применением таких антимикотических средств, как: низорал крем – два раза в сутки, микозорал мазь 2 % – два раза в сутки, канизон крем или раствор – два раза в сутки, мифунгар крем – один раз в сутки, тербинафин крем – один-два раза в сутки, экзодерил крем, раствор – два раза в сутки.
При интертригинозной и дисгидротической формах микоза стоп (наличие пузырьков) применяют мази, содержащие азоловое соединение и кортикостероид (микозолон, травокорт), а при осложнении бактериальной флорой – мази, содержащие азоловое соединение, кортикостероид и антибиотик (пимафуцин, тридерм).
При зооантропонозных микозах волосистой части головы и гладкой кожи с вовлечением в процесс пушковых волос до настоящего времени наиболее эффективным препаратом остается антибиотик гризефульвин. Больным микроспорией его назначают из расчета 22 мг/кг (детям) внутрь с чайной ложкой растительного масла или 12,5 мг/кг/сут (но не более 1,0 г/сут) взрослым в три приема ежедневно до первого отрицательного анализа на грибы, затем через день в течение двух недель и два раза в неделю в течение следующих двух недель. Волосы сбривают один раз в 7-10 дней, наружно применяют бифоназол крем один раз в сутки, или кетоконазол крем или мазь один-два раза в сутки, или оксиназол крем один раз в сутки. При трихофитии гризеофульвин назначают из расчета 18 мг/кг/сут детям и 12,5 мг/кг/сут (но не более 1,0 г/сут) взрослым. Схема приема гризеофульвина и наружные препараты те же, что и при микроспории. При инфильтративно-нагноительной форме трихофитии сначала применяют антисептики и противовоспалительные средства в виде примочек (перманганата калия раствор 1 : 6000, или риванол 1 : 1000, или фурацилин 1 : 5000 два-три раза в сутки один-два дня, ихтиол 10 % раствор два-три раза в сутки два-три дня), затем лечение продолжают теми же наружными средствами, что и при микроспории.
При наличии противопоказаний к применению гризеофульвина или резистентности к нему больным микроспорией и трихофитией следует назначать тербинафин один раз в сутки (взрослым и детям с массой тела более 40 кг – 250 мг; детям с массой тела от 20 до 40 кг – 125 мг, до 20 кг – 62,5 мг) после еды в течение 4-12 недель.
Лечение больных разноцветным (отрубевидным) лишаем, как правило, основано на применении наружных антимикотических средств. К ним относятся производные имидазола и триазола, аллиламиновые соединения. Эффективными являются: тербинафин крем и спрей, которые наносят на очищенные и подсушенные очаги поражения два раза в сутки в течение 7-14 дней, при необходимости после двухнедельного перерыва курс лечения можно повторить; мифунгар крем, низорал крем, микозорал мазь, канизон крем и раствор назначают один раз в сутки, продолжительность лечения две-три недели; низорал (микозорал) шампунь в течение трех дней наносят на пораженные участки кожи на пять минут и смывают под душем. При распространенных, часто рецидивирующих формах разноцветного лишая более эффективны антимикотики системного действия (итраконазол, флуконазол). Итраконазол назначают взрослым по 100 мг, детям – из расчета 3-5 мг на 1 кг массы тела один раз в день в течение двух недель, затем делают двухнедельный перерыв. При необходимости курс лечения повторяют. Можно итраконазол применять по 200 мг в день в течение семи дней.
Флуконазол назначают взрослым по 150 мг, детям – из расчета 3-5 мг на 1 кг массы тела один раз в неделю не менее четырех недель.

А.В. Степанченко
Кафедра нервных болезней стоматологического факультета МГМСУ, Москва

Тригеминальная невралгия (ТН) – хроническое рецидивирующее заболевание, возникающее на пятом десятилетии жизни, которое протекает с ремиссиями и экзацербациями различной продолжительности. Синонимами тригеминальной невралгии являются невралгия тройничного нерва, болевой тик, болезнь Фотергилла. Отдельные приступы характеризуются интенсивной, стреляющей болью в зонах иннервации третьей, второй и, крайне редко, первой ветвей тройничного нерва, с преобладанием в правой стороне лица.
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в «поражения тройничного нерва» включаются «невралгия тройничного нерва (синдром пароксизмальной лицевой боли, болевой тик)», «атипичная лицевая боль», а также «другие поражения тройничного нерва» и «поражения тройничного нерва неуточненные». Международное общество головной боли (МОГБ) в разделе «Краниальные невралгии, боли при поражении нервных стволов и деафферентационные боли» рассматривает тригеминальную невралгию как «идиопатическую» и «симптоматическую» («при компрессии тригеминального корешка или ганглия» и при «центральных поражениях»), а также как «лицевые боли, не входящие в эту группу». Несколько иной подход наблюдается в классификации, предложенной Международной ассоциацией по изучению боли (МАИБ), где в разделе «Невралгии головы и лица» выделяются «тригеминальная невралгия (болевой тик)», «вторичная тригеминальная невралгия при поражении центральной нервной системы», «вторичная тригеминальная невралгия при лицевой травме», «острая герпетическая и постгерпетическая тригеминальная нервалгия», «SUNCT-синдром» (англ. аббревиатура: кратковременная, односторонняя, невралгоподобная боль с конъюнктивитом и слезотечением), «синдром Редера», синдром «кластер-тик».
В европейской медицинской литературе первое описание этого заболевания принадлежит венецианскому врачу Масса (1550), однако в самостоятельную нозологическую форму ТН выделил английский врач Джон Фотергилл (1781) в своей монографии «Болезненные поражения лица». В начале XIX в. ТН рассматривалась как «болезнь личины». Известный врач того времени Георг Вильгельм Консбрух (1764-1837) в своем фундаментальном трехтомном руководстве «Начальные основания терапии в пользу практических врачей» (1822) утверждал, что надежного лечения «болезни личины» не существует, а «нарывные средства и перерезка нерва прекращают боль только на короткое время. В прошлом веке для прекращения болевых тригеминальных пароксизмов применялись без особого эффекта аналгетики, транквилизаторы, нейролептики, этаноловые блокады точек выхода тройничного нерва на лицо. И только в середине 60-х гг. ХХ в. было предложено эффективное средство для лечения ТН – антиконвульсант карбамазепин. Хотя и к этому препарату у ряда больных со временем возникает резистентность.
Взгляды на этиологию и патогенез ТН отличались значительным разнообразием. До начала ХХ в. преобладало мнение о решающей роли в происхождении этого заболевания переохлаждения лица, местных хронических инфекций (зубо-челюстной системы, верхнечелюстных пазух), менингитов и арахноидитов основания мозга. Высказывались мнения о недостаточности кровообращения полулунного узла, чрезвычайно чувствительного к ишемии, тригеминальных ядер мозгового ствола, о компрессии периферических ветвей тройничного нерва в узких и длинных каналах лицевого скелета. В качестве причины ТН предполагали нарушения прикуса, необычно высокое стояние верхушки пирамиды височной кости, раздражающее тригеминальный корешок, кальцификацию арахноидальных оболочек, мальформацию Арнольда-Киари. В настоящее время общепринятой является точка зрения о решающей роли в происхождении ТН компрессии корешка пятого нерва в месте его входа в мозговой мост патологически извитым кровеносным сосудом (обычно передней верхней мозжечковой артерией), опухолями мосто-мозжечкового узла (акустической невриномой, арахноэндотелиомой) или бляшками рассеянного склероза. Полагают, что компрессия патологически извитым кровеносным сосудом встречается в 88 %, опухолями мосто-мозжечкового угла – в 6 % и бляшками рассеянного склероза – также в 6 % случаев. Патологический механизм возникновения боли наиболее убедительно объясняется теорией «воротного контроля» Мелзака и Уолла (1965). При компрессии тригеминального корешка в зоне его входа в мозговой мост патологически извитой верхней передней мозжечковой артерией (реже – другим патологическим образованием) происходит демиелинизация волокон глубокой чувствительности (экстралемнисковых волокон) мандибулярного и максиллярного подразделений из-за особенностей типичных анатомических соотношений чувствительных волокон в этом отделе тригеминальной системы. В нормальных физиологических условиях стимуляция быстропроводящих проводников глубокой чувствительности (лемнисковых волокон тройничного нерва) тормозит поток сигналов по волокнам поверхностной (экстралемнисковой) чувствительности, проводящей болевые сигналы. При демиелинизации возникает эфаптический контакт между волокнами лемнисковой и экстралемнисковой систем, поэтому стимулы, в норме вызывающие торможение болевых сигналов (движение нижней челюсти, глотание и др.), напротив, будут способствовать усилению болевого потока в сенсорных тригеминальных ядрах ствола мозга и запускать типичный тригеминальный болевой пароксизм. Разумеется, в оформлении болевого ощущения при приступах невралгии тройничного нерва принимают участие и другие многообразные стволовые, подкорковые и корковые структуры, но вышеописанный механизм возникновения болевого пароксизма, по-видимому, является ведущим.
По данным многолетних наблюдений клиники нервных болезней стоматологического факультета Московского государственного медико-стоматологического университета, тригеминальной невралгией женщины заболевают в три раза чаще мужчин, правосторонняя локализация встречается в 70 %, левосторонняя – в 29 %, а двустороння – в 1 % случаев. Средний возраст больных ТН, поступающих в клинику впервые, составляет 55 лет, тогда как анамнестические данные свидетельствуют о начале заболевания на 8-10 лет раньше. Первый пароксизм боли без всякой видимой причины наступает у 34 % больных, совпадает с лечением зубов – у 27 %, с отрицательными эмоциями – у 17 %, у остальных началу заболевания сопутствуют самые различные факторы (внезапное переохлаждение лица, респираторная инфекция, локальные травмы и др.).
Только у 23 % больных ТН дебютирует развернутыми болевыми пароксизмами, тогда как у остальных – ограниченными, локальными, малоинтенсивными, стреляющими, дергающими или прокалывающими болями в области альвеолярного отростка или в медиальных отделах лица. Такие болевые пароксизмы возникали несколько раз в день, без четкой связи с триггерными факторами или зонами. Разнообразные виды амбулаторной терапии (акупунктура, парантеральная витаминотерапия, физиотерапия) приводили к прекращению болевого прозопалгического синдрома в среднем на 18 месяцев. У некоторых пациентов регресс таких умеренных болевых проявлений происходил и без лечения.
Развернутый типичный тригеминальный пароксизм достаточно характерен и состоит из нескольких ключевых симптомов, таких как:
• кратковременная, никогда не превышающая двух минут (в среднем 10-12 секунд) чрезвычайно интенсивная боль стреляющего характера, сравниваемая больными с ударом электрического тока;
• между отдельными тригеминальными пароксизмами имеется «светлый промежуток» разной продолжительности, в зависимости от характера экзацербации;
• рисунок боли всегда имеет определенную протяженность в границах сегментарной иннервации тройничного нерва и существенно не изменяется при последующих экзацербациях;
• наличие триггерных (курковых) зон Р гиперсенсетивных участков на коже лица (обычно в области носогубного треугольника) и в полости рта, слабое раздражение которых приводит к типичному болевому пароксизму;
• наличие триггерных факторов – действий или условий, при которых возникают типичные тригеминальные пароксизмы. Чаще всего это умывание, жевание, глотание, разговор, иногда даже дуновение ветра;
• типичное болевое поведение. Как правило, во время тригеминального пароксизма больные не плачут, не кричат, а замирают в одной позе, в которой их застает приступ и, стараясь не двигаться, пережидают болевой период. Некоторые больные растирают зону боли, давят на нее или совершают чмокающие движения;
• «избегающий жест»: когда больного просят указать триггерную зону, он не доносит палец на несколько сантиметров до гиперсенситивного участка, опасаясь спровоцировать пароксизм боли, а когда врач пытается коснуться этого участка, непроизвольно отшатывается;
• «симптом лестницы»: при выраженном обострении возникают приступы при ходьбе по лестнице или по неровной почве;
• на высоте алгического пароксизма могут возникнуть подергивания лицевой мускулатуры, однако в последнее время, в связи с применением для лечения ТН антиконвульсантов, этот симптом встречается редко;
• отсутствие сенсорного дефицита в зоне боли. Исключение при этом составляют больные, которым производились хирургические методы лечения ТН.
Традиционно описываемая болезненность точек выхода ветвей тройничного нерва на лицо (супраорбитальная вырезка, подглазничное и подбородочное отверстие) существенного диагностического значения не имеют, а возникающий при этом болевой пароксизм связан со стимуляцией триггерных зон соответствующего участка лица.
Как правило, пациент в дебюте заболевания обращается к стоматологу, так как гиперсенситивные зоны у подавляющего числа больных располагаются обычно в полости рта. До конца ХХ в., когда стоматологи были в меньшей степени знакомы с этиологией ТН, на стороне болевых пароксизмов нередко ошибочно удалялись здоровые зубы. Следует, впрочем, заметить, что удаление зубов, производившееся по настоятельному требованию самих больных, было связано с тем, что после очередной экстирпации зуба болевые пароксизмы на некоторое время прекращались. Такое явление можно объяснить с позиций теории «ворот боли», когда ирритация рецепторов глубокой чувствительности околозубных тканей приводит к выделению тормозных медиаторов в тригеминальном стволовом ядерном комплексе и временному прекращению приступов тригеминальной невралгии.
В период ремиссий сохраняется фобический синдром с формированием охранительного поведения, так как больные опасаются наступления рецидива заболевания, они всегда едят на половине рта, противоположной боли, и укутывают голову даже в теплую погоду.
Стадия развернутых болевых приступов может продолжаться десятки лет с ремиссиями и экзацербациями, но со временем, в старческом возрасте, типичные невралгические пароксизмы приобретают невропатические черты в виде легких гипостезий, уменьшения интенсивности острой боли, возникновения тупой постоянной прозопалгии.
По-видимому, определенная стадийность в течении ТН объясняется особенностями демиелинизации тригеминального корешка под влиянием компрессии патологическими образованиями мосто-мозжечкового угла.
Следует иметь в виду, что при стойком болевом прозопалгическом синдроме, появлении симптомов неврологического дефицита со стороны как тройничного, так и других черепных нервов (особенно лицевого и слухового), следует проводить тщательное обследование структур задней черепной ямки (МРТ, слуховые вызванные потенциалы и др.) для выявления возможного объемного образования и неотложного нейрохирургического вмешательства.
В классификационных критериях МАИБ, МОГБ имеются описательные характеристики прозопалгических синдромов, близких по клиническим проявлениям ТН. Важнейшими среди них являются следующие.
Вторичная тригеминальная невралгия при поражениях центральной нервной системы характеризуется внезапными, интенсивными повторяющимися болями в зоне распределения одной или нескольких ветвей тройничного нерва, которые по своему проявлению существенно не отличаются от приступов типичной невралгии тройничного нерва, кроме большей продолжительности во времени отдельного пароксизма и быстрым присоединением сенсорного дефицита. Обычно обусловлена менингеомой меккелевой ямки, эпидермоидной кистой, артерио-венозной аневризмой или извитостью базиллярной артерии.
Симптоматическая тригеминальная невралгия встречается, по нашим данным, у 7 % больных рассеянным склерозом. Клинические проявления прозопалгического синдрома мало отличимы от такового при типичной невралгии тройничного нерва, кроме наличия синдрома Лермитта краниоцервикальной локализации и триггерных факторов в виде поворотов головы.
Вторичной тригеминальной невралгии при лицевой травме присуща хроническая, пульсирующая, жгучая боль с пароксизмальными усиливающимися экзацербациями в зонах распределения конечных ветвей тройничного нерва. Болевой синдром отличается умеренностью, продолжительностью, со временем присоединяются незначительные трофические нарушения. Хронологически начало заболевания совпадает с травмой лица, реконструктивными ортогнатическими операциями или затрудненным удалением зубов.
Постгерпетическая тригеминальная невралгия представляет собой скорее невропатию, нежели невралгию. Хроническая сенсопатия с преобладанием постоянного зуда над болью обычно локализуется в зоне первого (офтальмического) подразделения тройничного нерва. На этом фоне изредка возникают кратковременные малоинтенсивные стреляющие боли, распространяющиеся от ресниц или век к волосистой части головы. Несмотря на то что боли умеренной интенсивности, их постоянный характер, особенно в сочетании с зудом, трудно переносим. Характерны кожные рубцы белесого цвета на фоне гипер- или депигментации кожи в области лба и передней волосистой части головы.
Глоссофарингеальная невралгия (невралгия языкоглоточного нерва) проявляется внезапными, часто ночными, односторонними, жестокими, со жгучим оттенком, повторяющимися болями в корне языка с иррадиацией в миндалину, глотку, наружный слуховой проход (ушной или оталгический вариант) или в шею (цервикалгический вариант). Триггерными факторами могут служить механические раздражения корня языка и глотки (глотание, прием холодной или кислой пищи). На высоте болевого пароксизма возникают синкопальные состояния или аритмия. В отличие от тригеминальной невралгии при языкоглоточной невралгии приступы могут возникать во время сна.
Своеобразную форму прозопалгии представляет SUNCT-синдром. Проявляется этот вид лицевой боли односторонними, короткими, длящимися десятки секунд, обычно дневными периорбитальными болями, сопровождающимися преходящим конъюнктивитом, слезотечением, незначительной ипсилатеральной ринореей и потением лба. Неврологического дефицита при этом нет.
Трудноотличимой от ТН прозопалгией является синдром «кластер-тик», который характеризуется сочетанием характерных симптомов кластерной головной боли (эпизодическая форма периодической мигренозной невралгии) и типичной тригеминальной невралгии или же чередованием этих форм через определенные промежутки времени. Обе составляющие синдрома «кластер-тик» проявляются на одной и той же стороне. В отличие от типичной формы тригеминальные пароксизмы локализуются в зоне офтальмического подразделения тройничного нерва. Атаки кластерной головной боли и тригеминальной невралгии (болевого тика) могут дебютировать одновременно, или же возникновение болевого тика предшествует кластерным головным болям, тогда как обратные соотношения встречаются редко.
Единственным эффективным средством для консервативного лечения ТН является карбамазепин (Финлепсин), давно и успешно используемый в нашей клинике у пациентов с этой патологией.
Карбамазепин, синтезированный Шиндлером в 1957 г. и введенный в клиническую практику терапии ТН Блумом в 1963 г., представляет по своим химическим свойствам призводное иминостильбена, способность которого уменьшать проницаемость мембран нейронов, участвующих в ноцицептивных реакциях, для натрия и обуславливает его противоболевое действие. Этот антиконвульсант с периодом полураспада 20-40 часов (при повторных приемах и комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами может снижаться до 8-12 часов) достаточно полно, но медленно и неравномерно всасывается из стандартных таблеток в верхнем и нижнем отделах кишечного тракта, с достижением максимального уровня содержания в сыворотке крови через 4-8 часов. Карбамазепин соединяется с белками плазмы (около 75 %), почти полностью метаболизируется в печени и переходит в активный метаболит эпоксид, также обладающий противосудорожными свойствами. Противопоказаниями к этому антиконвульсанту являются заболевания костного мозга, предсердно-желудочковая блокада, гипонатриемия, комбинирование с ингибиторами моноаминооксидазы, препаратами лития, малые эпилептические припадки. Эффективность действия карбамазепина повышают дилтиазем, верапамил, никотинамид, эритромицин, а снижают вальпроаты, галоперидол, фенобарбитал.
На кафедре нервных болезней стоматологического факультета МГМСУ пациентам с диагнозом ТН обычно назначается следующая общепринятая схема лечения: 100 мг препарата Финлепсин три раза в сутки в течение двух дней (суточная доза 300 мг), два дня по 200 мг два раза в сутки (суточная доза 400 мг), два дня по 200 мг три раза в сутки (суточная доза 600 мг), три дня по 200 мг четыре раза в сутки (суточная доза 800 мг). При отсутствии противоболевого эффекта переходят к более высоким дозировкам – 1000 и 1200 мг Финлепсина в сутки с распределением на четыре-шесть приемов. При достижении достаточно выраженного результата следует остановиться на соответствующей суточной дозе в течение месяца и затем так же медленно снизить эффективную дозу. Лечение Финлепсином в минимальной эффективной дозе необходимо продолжать без перерыва не менее полугода, а затем можно переходить на поддерживающие дозы (200-400 мг в сутки в два приема). По нашим наблюдениям, Финлепсин обладает более благоприятным профилем безопасности, чем препараты карбамазепина отечественного производства. На фоне его высокой фармакотерапевтической эффективности у больных ТН, частота и выраженность побочных эффектов, которые могут наблюдаться при применении препаратов карбамазепина, значительно ниже и менее выражена по сравнению с отечественными аналогами.
Менее эффективным препаратом, чем карбамазепин, но все же обладающим достаточно выраженным противоболевым действием, является фенитоин, механизм которого заключается в предупреждении высокочастотной активности генерируемых популяциями нейронов сигналов, в физиологических условиях неактивных (но активных в ноцицептивном очаге) натриевых мембранных каналов. Фенитоин (таблетка 0,117) назначается по две-три таблетки в сутки (максимальная суточная доза – 8 таблеток), противопоказаниями являются нарушения функций печени и почек, кахексия, нарушения сердечного ритма, порфирия. Среди побочных реакций наиболее часто встречаются ажитация, вертиго, гиперплазия десен, контрактура Дюпюитрена и др. Эффективность этого препарата повышают пропанолол, хлордиазепоксид, а снижают стероиды, фолиевая кислота, галоперидол.
У ряда больных ТН противоболевое действие оказывают некоторые другие препараты, ряд убывающей эффективности которых представлен следующим образом: карбамазепин (Финлепсин), фенитоин, клоназепам, вальпроевая кислота, габапентин, баклофен.
При выраженном обострении ТН, когда требуется госпитализация таких больных, применяют внутривенное введение ГАМК-ергических препаратов, никотиновой кислоты, антидепрессантов.
В период экзацербации дополнительно к базовой терапии применяется лазеропунктура на болевые точки, классическая акупунктура, транскраниальная магнитная стимуляция.
При неэффективности консервативной терапии альтернативой являются нейрохирургические методы лечения – ретрогассеральная терморизотомия, микроваскулярная декомпрессия тригеминального корешка и др.

М.А. Гуревич
Кафедра терапии ФУВ, МОНИКИ, Москва

Целями лечения аритмий является устранение нарушений сердечного ритма, улучшение качества жизни и предотвращение внезапной сердечной смерти. При наличии нарушений сердечного ритма нужно тщательно проанализировать аритмию и определить ее клиническое значение. На основании этого анализа, прежде всего, следует решить вопрос о необходимости лечения аритмии. Многие расстройства ритма – синусовая брадикардия, синусовая аритмия, миграция водителя ритма, редкие монотопные поздние экстрасистолы, медленные эктопические ритмы и некоторые другие не требуют специфического лечения.
В ряде случаев, например при нарушении ритма у больных с тиреотоксикозом, миокардитами, острым коронарным синдромом, к купированию аритмии может приводить этиотропная и патогенетическая терапия основного заболевания. Коррекция аритмий при метаболических, электролитных, симпатических и парасимпатических нарушениях осуществляется с помощью лекарственных средств, воздействующих на фактор, вызвавший аритмию, – препаратов калия, магния, холинолитиков, b-адреноблокаторов и др.
К наиболее частым нарушениям сердечного ритма относятся экстрасистолии. Они не всегда требуют назначения активной антиаритмической терапии. Так, экстрасистолии, протекающие без клинической симптоматики, не имеющие выраженных субъективных проявлений, не угрожающие трансформацией в тяжелые формы аритмий, редкие монотопные и поздние желудочковые экстрасистолы не нуждаются в антиаритмической терапии. Следует также учитывать, что большинство современных антиаритмических средств негативно влияют на сократительную функцию миокарда. Об этом, прежде всего, необходимо помнить у больных с выраженной патологией сердца и сердечной недостаточностью высокого ФК.
У большинства пациентов с желудочковыми экстрасистолами органическая патология сердца отсутствует. В подобных случаях аритмия обычно развивается на фоне психо-невротической астенизации или нарушения равновесия между симпатической и парасимпатической иннервацией. Таким пациентам необходимо разъяснять доброкачественный характер аритмии. Им показаны седативные и транквилизирующие средства (валокордин, корвалол, рудотель, фенибут, атропиноподобные препараты и др.). Кроме того, следует выявлять заболевания и состояния, на фоне которых развилась экстрасистолия, и по возможности устранять провоцирующие факторы (гипокалиемия, гипомагниемия, лекарственная интоксикация, экстракардиальные заболевания и др.).
Показаниями к назначению антиаритмической терапии пациентам с экстрасистолией являются:
• частые политопные, групповые или ранние экстрасистолы, угрожающие переходами в более тяжелые аритмии (желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий и желудочков и др.);
• ухудшение гемодинамики, появление симптоматики сердечной недостаточности.
Общие принципы лечения аритмий, наряду с устранением до назначения терапии факторов, способствующих их возникновению, включают:
• установление точного диагноза до начала терапии и получение исходной ЭКГ для контролирования эффективности лечения;
• мониторинг в период лечения не только эффективности антиаритмических препаратов, но и их побочных эффектов;
• мониторинг концентраций антиаритмических препаратов в крови, включая определение не связанных с белками фракций.
Последнее в связи с узким терапевтическим индексом большинства антиаритмических средств необходимо для предупреждения их серьезных осложнений.
Для лечения желудочковой экстрасистолии имеется широкий выбор антиаритмических средств. С теоретической точки зрения могут быть эффективны практически все препараты I, II и III класса (по классификации E.Vaughan-Williams в модификации D.C. Harrison, 1985). Однако детальный анализ лекарственных средств для лечения желудочковой экстрасистолии позволил разделить их на препараты первого, второго и третьего порядка (Дощицын В.Л. и соавт., 1983, 1993; Сметнев А.С. и соавт., 1988). К препаратам первого порядка с эффективностью более 70 % относятся амиодарон, мексилетин, пропафенон, Этацизин и некоторые другие.
Одним из наиболее активных среди них является амиодарон. Он относится к III классу антиаритмических средств и, как и все другие препараты этого класса, способен блокировать калиевые каналы и удлинять потенциал действия, замедляя реполяризацию. Однако у амиодарона есть и дополнительные механизмы действия – блокада быстрых натриевых каналов (механизм препаратов I класса) и медленных кальциевых каналов (механизм препаратов IV класса), симпатолитическое действие, в т. ч. антагонизм с b-адренорецепторами. Таким образом, амиодарон обладает свойствами всех четырех классов антиаритмических средств. По сравнению с большинством других антиаритмических препаратов его отрицательное инотропное действие незначительно. Кроме того, он оказывает антиангинальный эффект.
Проспективные рандомизированные клинические исследования, проведенные в 90-х гг. прошлого столетия, продемонстрировали снижение смертности в постинфарктном периоде у больных, получавших амиодарон. Эффективность препарата при желудочковых экстрасистолиях различного происхождения составляет 70-90 % (Ардашев В.Н., Стеклов В.И., 1998; Мазур Н.А., Абдалла А., 1995; Мешков А.П., 1999), однако его применение ограничивает высокая частота нежелательных эффектов (брадикардии, удлинение интервала Q-T с возможным возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт», симптомы «иодизма» с нарушением функции щитовидной железы, гиперпигментация, интерстициальный пневмонит и др.), особенно при длительном применении. Побочные эффекты развиваются примерно у 75 % пациентов, получающих препарат, причем их частота увеличивается через один год лечения. Повышению токсичности способствует и длительный период полувыведения амиодарона (25-110 дней). Некоторые из побочных эффектов потенциально летальны. Например, токсические эффекты в отношении легких могут носить необратимый характер и у 10 % пораженных лиц приводить к летальным исходам. Угрозу жизни представляют и тяжелые аритмии, развивающиеся на фоне удлинения интервала Q-T, – фибрилляции желудочков или пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». При их возникновении необходимо внутривенное введение лидокаина, мекситила, препаратов магния. В связи с риском развития серьезных, в т. ч. угрожающих жизни, побочных эффектов амиодарон рекомендуют назначать при злокачественных формах аритмии, резистентных к препаратам других классов [27]. Наибольшее значение имеет применение амиодарона для профилактики угрожающих жизни желудочковых аритмий.
Аритмогенное действие является наиболее распространенным серьезным кардиальным побочным эффектом не только препаратов класса III, но и класса I, к которому относятся мексилетин (класс I B), пропафенон и Этацизин (класс I С). Препараты класса I А (хинидин, новокаинамид и др.) так же, как и амиодарон, увеличивают интервал Q-T и могут провоцировать возникновение пируэтной желудочковой тахикардии. Препараты класса I С часто индуцируют мономорфные желудочковые тахикардии.
Кроме того, в исследованиях CAST 1 и 2 показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с хронической недостаточностью кровообращения подавление желудочковых экстрасистол с помощью препаратов I С класса флекаинида, энкаинида и морицизина приводит к значительному повышению риска внезапной и общей смертности (Epstein A.E., et al, 1991). Отрицательное влияние на жизненный прогноз постинфарктных больных было отмечено и при лечении препаратами класса I А и I В (Teo K.K., et al, 1993). Однако необходимо подчеркнуть, что во всех исследованиях, показавших негативное влияние препаратов I класса на жизненный прогноз, они применялись длительно и в больших дозах. В ретроспективном анализе исследований CAST показано, что снижению риска внезапной смерти может способствовать использование низких доз антиаритмических средств (Goldstein S., et al, 1995).
У больных с некоронарогенными заболеваниями и без выраженного снижения сократительной способности миокарда, применение препаратов I класса для лечения желудочковых аритмий не сопряжено с повышенным риском летальности и достаточно безопасно.
В нашей стране среди препаратов I С класса для лечения желудочковых экстрасистолий широкое распространение получили Этацизин и пропафенон. Их эффективность при данном нарушении ритма составляет соответственно 54-90 и 52-70 % (Мазур Н.А., Абдалла А., 1995; Мешков А.П., 1999). Эти препараты сопоставимы и по переносимости. Частота возникновения побочных эффектов, вызвавших необходимость прекращения лечения в клинических исследованиях, была равна 8,0-24,9 % при применении пропафенона [Яковлева Н.В. и соавт., 1996; Hohnioser S.H., 1999] и 4-31,8 % – при применении Этацизина [Сметнев А.С. и соавт., 1990; Корнеева О.А., 1995).
Следует отметить, что Этацизин является оригинальной отечественной разработкой, и в соответствии с критериями рационального использования лекарственных средств в случае равной эффективности/безопасности с альтернативными зарубежными препаратами ему следует отдавать предпочтение.
Этацизин является диэтиламиновым производным этмoзина. Его антиаритмический эффект связан с блокадой натриевых каналов, что приводит к замедлению проведения возбуждения во всех отделах проводящей системы сердца. Этацизин вызывает отрицательный инотропный эффект, который, однако, не способствует появлению клинических признаков сердечной недостаточности. Он также оказывает местноанестезирующее и спазмолитическое действие.
Этацизин обладает широким спектром антиаритмического действия. Его применяют не только при желудочковых, но и при предсердных экстрасистолиях и тахиаритмиях, пароксизмах мерцания предсердий, синдроме ранней реполяризации желудочков. Эффективность препарата показана в клинических исследованиях и при многолетнем применении в широкой медицинской практике.
Антиаритмический эффект при приёме внутрь, как правило, проявляется на первые-вторые сутки. Лечение обычно начинают с трёхкратного приёма одной таблетки (150 мг/сут) под контролем ЭКГ, после достижения устойчивого клинического эффекта (обычно через несколько дней терапии) возможно постепенное уменьшение дозы до минимально эффективной (поддерживающей). Длительность курса лечения Этацизином подбирается индивидуально; препарат не накапливается в органах и тканях организма, что позволяет в случае необходимости рекомендовать длительные непрерывные курсы терапии.
Этацизин достаточно хорошо переносится, в т. ч. во время беременности. В исследовании, включавшем 14 беременных женщин, которым Этацизин назначали во II половине беременности по поводу полиморфной желудочковой экстрасистолии на протяжении 3-12 недель, была показана его безопасность для матери и плода (Крючкова О.Н. и соавт.).
Как и другие антиаритмические средства, Этацизин может вызывать кардиальные побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, ухудшение коронарного кровообращения, аритмогенный эффект, изменения на ЭКГ, включающие удлинение интервала P-Q, расширение зубца Р и комплекса QRS.
В отличие от антиаритмических препаратов других классов, экстракардиальные побочные эффекты Этацизина не приводят к серьёзным нарушениям функции других органов и систем и не носят необратимый характер. Такие явления, как шум в ушах, головокружение, онемение губ и кончика языка, ощущение жара, диплопия и тошнота, лишь вызывают небольшое субъективное беспокойство у особо чувствительных больных в первые дни приема препарата.
Для профилактики серьезных осложнений Этацизин следует применять в минимальной эффективной дозе, а лечение проводить только под контролем врача с тщательным мониторингом эффективности и побочных эффектов. Риск аритмогенного действия Этацизина повышается при одновременном применении с другими препаратами хинидинового ряда и ингибиторами МАО, в связи с чем подобных комбинаций следует избегать. Напротив, Этацизин хорошо сочетается с амиодароном и b-адреноблокаторами, данные комбинации позволяют вдвое снизить эффективную дозу обоих антиаритмических препаратов, что улучшает переносимость и снижает риск побочных эффектов. Совместное назначение Этацизина с этими препаратами позволяет у многих больных снизить дозы компонентов комбинации и, следовательно, риск развития побочных эффектов при сохранении или повышении эффективности антиаритмической терапии.
Таким образом, на современном фармацевтическом рынке имеется достаточно большое количество эффективных антиаритмических средств для лечения желудочковых экстрасистолий, однако подход к терапии должен быть строго индивидуальным. Многие пациенты могут обойтись без специфического лечения. При необходимости назначения антиаритмического препарата следует тщательно взвешивать соотношение его эффективности и безопасности и проводить лечение под строгим медицинским контролем.